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IDSA 2026年版耐药革兰阴性菌感染治疗指南 （3） 来源：临床用药评价公众号 美国感染病学会（IDSA）致力于提供关于抗微生物药物耐药性（AMR）感染管理的及时、循证指导。本更新的 IDSA AMR 指导文件为治疗由产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产 AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染提供了治疗建议。本更新版本（2026年版）取代 IDSA AMR 治疗指南的早期版本（2024年版及以前版本）。 相关链接：IDSA 2026年版耐药革兰阴性菌感染治疗指南（1）第一节：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E） ESBLs 是能灭活多数青霉素、头孢菌素和氨曲南的酶。ESBL-E 通常对碳青霉烯类保持敏感。ESBLs 不能灭活非 β-内酰胺类药物（如环丙沙星、TMP-SMX、庆大霉素、多西环素）。然而，携带 ESBL 基因的微生物通常还携带其他基因或基因突变，使其对更广泛的抗生素产生耐药性。 任何革兰阴性菌都有可能携带ESBL 基因；然而，它们在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌中最常见。CTX-M 酶，尤其是 CTX-M-15，是美国最常见的 ESBLs。也存在其他具有独特水解能力的非 CTX-M ESBLs，包括 TEM 和 SHV β-内酰胺酶的氨基酸取代变异体。大多数临床微生物学实验室不进行常规 ESBL 检测，CLSI 也不认为这是强制性的。相反，对头孢曲松耐药（即头孢曲松 MICs ≥4 µg/mL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或产酸克雷伯菌分离株，是通常被认为作为 ESBL 产生替代指标的阈值。 临床用药评价公众号提示：下文针对 ESBL-E 感染的治疗建议假定首选和备选抗生素的体外活性已得到证实。问题1.1：治疗 ESBL-E 引起的非复杂性膀胱炎的首选抗生素是什么？ 建议方案：氨基糖苷类（单次给药）、吉泊达星（gepotidacin）、呋喃妥因、匹美西林（pivmecillinam）、舒洛培南（sulopenem）和TMP-SMX（以上药物按字母顺序列出，无优先顺序）是治疗 ESBL-E 引起的 uUTI 的首选治疗选择。口服磷霉素是治疗 ESBL 产生的大肠埃希菌引起的 uUTI 的备选方案。当耐药性、可及性或耐受性妨碍使用首选或备选药物时，可使用氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）、头孢吡肟-恩美他唑巴坦（cefepime-enmetazobactam）或碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南）。 理由： 由于uUTI 的治疗疗程较短，且药敏试验（特别是针对新药）的可及性仍然有限，uUTI 的治疗通常在已知 ESBL 产生和缺乏药敏数据的情况下开始（并完成）。这强调了回顾个体患者既往尿培养结果以及了解当地 ESBL-E 流行病学以确定是否需要覆盖 ESBL-E 的重要性。美国 UTI 中 ESBL 产生的大肠埃希菌的流行率正在增加，估计约为 17%，且存在显著的区域差异。值得注意的是，对于治疗 ESBL-E uUTI 的几种首选和备选药物，监测数据表明敏感性超过 90%，使其在没有确证药敏数据的情况下用于经验性治疗是合理的。 氨基糖苷类几乎完全通过肾脏途径清除。一项包含13 项研究、13,804 名患者的系统评价表明，单剂量氨基糖苷类治疗的汇总微生物学治愈率约为 95%，73% 的患者在第 30 天无复发。这进一步得到了一项包含 13 名接受单剂量氨基糖苷类治疗患者的观察性研究的支持。尽管缺乏强有力的临床试验数据，但考虑到单次剂量治疗成功可能性相对较高且肾毒性可能性较低，专家组认为单剂量氨基糖苷类治疗是治疗 ESBL-E uUTI 的首选方法之一。 吉泊达星是首个三氮杂苊烯类抗生素，于2025 年 3 月获批用于治疗 uUTI。它是一种口服抗生素，通过 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV 上的独特结合位点抑制细菌 DNA 复制，使得可能导致对环丙沙星或左氧氟沙星等药物耐药的单一靶点特异性突变不会赋予对吉泊达星的耐药性。吉泊达星对超过 90% 的 ESBL-E 分离株表现出活性。在两项比较吉泊达星和呋喃妥因各 5 天疗程的随机临床试验中，在 ESBL 产生的大肠埃希菌 uUTI 女性亚组中，吉泊达星的治疗成功率数值上更优（一项试验中为 70% [35/50] 对 63% [25/40]；第二项试验中为 68% [23/34] 对 40% [10/25]）。总的来说，这些数据表明吉泊达星至少与另一种治疗 ESBL-E uUTI 的首选药物同样有效。吉泊达星最常见的不良事件是轻度至中度腹泻。鉴于吉泊达星对淋病奈瑟菌的活性，临床医生应认识到过度使用可能有助于选择耐药淋病奈瑟菌菌株。 呋喃妥因对ESBL-E 保持高活性，敏感性通常超过 90%。它耐受性良好，最常见的副作用是轻度胃肠道症状。在一项随机试验中，对于大肠埃希菌 uUTI 患者，5 天疗程的呋喃妥因比单剂量口服磷霉素的治疗成功率显著更高（70% [171/244] 对 58% [139/241]）。虽然未明确 ESBL 状态，但这些发现很可能也适用于 ESBL-E uUTI。 匹美西林是一种口服青霉素和美西林的前体药物，已在国际上使用数十年，于2024 年 4 月在美国获批。其独特的结构使其成为大多数 β-内酰胺酶的不良底物。匹美西林对超过 90% 的 ESBL-E 分离株表现出活性。3 天方案在约 75%-95% 的 uUTI 女性中达到治疗成功。虽然观察性研究表明 ESBL-E 相比非 ESBL-E uUTI 的失败风险增加，但在更高剂量（400 mg 每日三次）下未观察到这种差异。匹美西林具有良好的安全性，最常见的是轻度胃肠道不良事件。其窄谱和低耐药出现倾向支持其作为首选药物的作用。匹美西林的建议剂量（与 FDA 批准的标签不同），具体参见表 1：2026年治疗成人耐药革兰阴性菌感染的建议抗生素剂量。 舒洛培南，作为口服前体药物舒洛培南依曲佐酯给药，并与丙磺舒共同配制，是一种新型硫培南抗生素，于2024 年 10 月获得 FDA 批准。它对超过 95% 的 ESBL-E 分离株具有活性。当用于 uUTI 治疗 5 天时，对于 ESBL-E uUTI 患者，舒洛培南的治疗成功率（即总体临床和微生物学反应）与 3 天疗程的环丙沙星相似（56% [41/73] 对 47% [34/72]）。轻度腹泻是与舒洛培南相关的最常见不良事件。值得注意的是，丙磺舒抑制肾小管分泌，可能增加其他药物（如甲氨蝶呤、哌拉西林、磺胺类药物）的血浆浓度。 TMP-SMX，作为 3 天疗程，当感染分离株敏感时，对 ESBL-E uUTI 有效，其临床疗效与 3 天疗程的氟喹诺酮类药物相当。然而，美国 ESBL-E 尿路分离株对 TMP-SMX 的敏感性仅限于约 50%，因此在经验性使用时需要密切的临床监测。短期治疗通常耐受性良好，但可能发生恶心、呕吐和超敏反应。 单剂量口服磷霉素是治疗ESBL 产生的大肠埃希菌引起的 uUTI 的备选方案。尽管临床微生物学实验室不常规评估大肠埃希菌对磷霉素的敏感性，但耐药性在美国仍然不常见。不建议将口服磷霉素用于大肠埃希菌以外的革兰阴性菌，因为 fosA 基因的流行率很高，包括肺炎克雷伯菌，这可能酶促灭活磷霉素并损害临床疗效。诚然，调查 fosA 临床影响的临床结局研究尚不可用。在一项随机试验中，对于大肠埃希菌 uUTI，单剂量口服磷霉素的临床成功率低于 5 天疗程的呋喃妥因（58% [139/241] 对 70% [171/244]）。轻度腹泻是与口服磷霉素相关的最常见不良事件。多剂量口服磷霉素对 uUTI 的临床益处仍不确定，但从 cUTI 数据外推，可能是一个合理的考虑（问题 1.2）。IV 磷霉素在 cUTI 中的作用也在问题 1.2 中讨论。 不建议使用阿莫西林-克拉维酸治疗 ESBL-E uUTI。一项随机临床试验比较了 370 名患有大肠埃希菌 uUTI 的女性接受 3 天疗程的阿莫西林-克拉维酸（500 mg/125 mg，每日两次）与环丙沙星（250 mg，每日两次）。阿莫西林-克拉维酸组和环丙沙星组的临床治愈率分别为 58%（93/160）和 77%（124/162）。阿莫西林-克拉维酸较高的失败率可能与持续性阴道细菌定植有关，阿莫西林-克拉维酸组和环丙沙星组分别有 45%（68/151）和 10%（16/153）的患者发生。试验中感染 ESBL-E 分离株的女性比例未知。值得注意的是，两种药物的给药剂量均低于建议剂量。尽管克拉维酸在体外抑制 ESBL 酶，但这可能无法转化为临床疗效，特别是当从评估阿莫西林-克拉维酸对 uUTI 疗效（独立于耐药表型）的研究外推时。 专家组建议避免使用多西环素治疗ESBL-E uUTI，因为其尿浓度相对较低，仅 35%-60% 以原形通过尿液排泄。支持其用于 UTI 的有限临床数据主要来自涉及铜绿假单胞菌的小型研究，铜绿假单胞菌是一种对口服四环素耐药的微生物，从而限制了其可解释性。 尽管头孢吡肟-恩美他唑巴坦、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星， 如果已证实敏感），以及碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁）通常对 ESBL-E uUTI 有效（问题 1.2），但专家组建议将这些药物保留用于 cUTI 和其他侵袭性 ESBL-E 感染，因为 uUTI 有多个有效的替代方案。传统的 β-内酰胺类（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、头霉素）同样未被指定为 ESBL-E uUTI 的首选方案；当这些药物经验性用于 uUTI 时，关于是否继续使用的考虑分别在问题 1.4、问题 1.5 和问题 1.6 中讨论。问题1.2：治疗 ESBL-E 引起的复杂性 UTI（cUTI）的首选抗生素是什么？ 建议方案：当证实体外敏感性时，TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星是治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 的首选药物。当耐药性、不耐受或毒性妨碍使用 TMP-SMX 或氟喹诺酮类药物时，头孢吡肟-恩美他唑巴坦或碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南或亚胺培南）是首选。IV 磷霉素、氨基糖苷类和哌拉西林-他唑巴坦是 ESBL-E cUTI 的备选方案。 理由： 当证实敏感性时，基于其达到持续尿浓度的能力、支持的临床试验数据和广泛的临床经验，TMP-SMX、环丙沙星和左氧氟沙星是 ESBL-E cUTI 的首选治疗选择。当开始静脉治疗并证实对 TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星敏感时，首选转为这些口服药物之一。 当不能给予口服TMP-SMX 或氟喹诺酮类药物时，头孢吡肟-恩美他唑巴坦或碳青霉烯类是首选（问题 1.3）。监测数据表明，恩美他唑巴坦恢复了头孢吡肟对几乎所有 ESBL-E 分离株的活性。在一项 cUTI 随机试验中，对于 ESBL-E 引起的感染，接受头孢吡肟-恩美他唑巴坦治疗的患者治疗成功率为 74%（56/76），而接受哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者为 52%（34/66）。在缺乏头孢吡肟-恩美他唑巴坦与碳青霉烯类直接比较治疗 ESBL-E cUTI 的情况下，专家组认为两者是同样有效的选择。 IV 磷霉素于 2025 年 10 月获得 FDA 批准，是 ESBL-E cUTI 的备选治疗方案。在一项随机临床试验中，在 111 名 ESBL-E cUTI 患者中，7 天的 IV 磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦的临床治愈率分别为 93%（52/56）和 93%（51/55）。在一项包括 81 名推定 ESBL 产生的大肠埃希菌 cUTI 和菌血症患者的随机开放标签试验中，接受 IV 磷霉素和接受美罗培南的患者的临床和微生物学治愈率分别为 59%（23/39）和 71%（30/42）。尽管此差异无统计学意义，但在总体试验中，磷霉素未达到对对照药物的非劣效性。在将 IV 磷霉素视为首选治疗之前，尚需要更多的临床数据。IV 磷霉素的钠含量超过推荐的每日摄入量，在老年人和有心力衰竭风险的患者中应谨慎使用。专家组建议将 IV 磷霉素作为大肠埃希菌引起的 cUTI 的备选治疗方案。与口服磷霉素不同，FDA 对 IV 磷霉素针对肺炎克雷伯菌有药敏标准（见表 2，2026 年CLSI对选定革兰阴性菌及 2026 年 IDSA AMR 指导文件中建议的抗生素组合的药敏折点）。然而，肺炎克雷伯菌经常携带 fosA，这可能灭活磷霉素。令人放心的是，在一项临床试验的亚组分析中，包括肺炎克雷伯菌 cUTI 患者，随机接受 7 天 IV 磷霉素或哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者的临床治愈率分别为 93%（25/27）和 100%（25/25）。在获得更多支持性临床数据之前，专家组建议在为 ESBL 产生的肺炎克雷伯菌感染处方 IV 磷霉素时要谨慎考虑。 氨基糖苷类是ESBL-E cUTI 的备选方案。尽管预期有效，因为它们能达到高的肾实质浓度，但应仔细考虑与持续时间相关的肾毒性。在一项包括 609 名 cUTI 患者（28% 由 ESBL-E 引起）的随机临床试验中，接受普拉佐米星和美罗培南治疗的患者的临床治愈率分别为 89%（170/191）和 90%（178/197）。接受普拉佐米星治疗的患者中急性肾损伤的发生率为 7%（21/300），而接受美罗培南治疗的患者为 4%（12/297）。在 ESBL-E cUTI 患者中，微生物学根除率分别为 82%（42/51）和 75%（45/60）。如果证实敏感，其他氨基糖苷类药物可能同样有效。一项包括 61 名 cUTI 患者（包括 40 名 ESBL-E cUTI）的随机临床试验显示，接受三剂阿米卡星 1g 每 48 小时一次与美罗培南 7 天的患者的临床治愈率相似。考虑到氨基糖苷类药物在肾皮质中作用持续时间长且每日一次给药方便，将其用于完成治疗疗程（例如，从其他药物转为终末期剂量）是合理的。哌拉西林-他唑巴坦作为 cUTI 备选治疗方案的作用总结在问题 1.4 中。 在一项调查舒洛培南治疗cUTI 的随机试验中，两组均在接受初始 5 天静脉治疗（即舒洛培南或厄他培南）后转为口服治疗。舒洛培南未达到第 21 天联合临床和微生物学反应的主要终点的非劣效性（68% [301/444] 对 74% [325/440]）。然而，临床成功率相似（89% [397/444] 对 88% [389/440]），ESBL 阳性感染患者的总体良好反应率也相似（72% [79/110] 对 68% [85/125]）。鉴于该试验中包含了 5 天初始 IV 舒洛培南，口服舒洛培南仅建议在观察到初始临床改善后作为 ESBL-E cUTI 的备选方案。值得注意的是，IV 舒洛培南目前未被 FDA 批准用于临床。 尽管由于肾实质浓度有限，口服磷霉素不建议作为cUTI 的初始治疗，但在其他口服选择不可用时，可考虑在特定情况下将其用于 ESBL 大肠埃希菌 cUTI 的转换治疗。评估短程静脉治疗后多剂量口服磷霉素的临床试验显示，与氟喹诺酮类药物相比，临床治愈率相似；然而，ESBL-E 的代表性有限，且开始口服磷霉素前的静脉治疗持续时间通常接近 cUTI 通常需要的总持续时间。在口服磷霉素可被视为 cUTI 转换治疗的首选方案之前，需要更多数据。问题1.3：治疗 ESBL-E 引起的尿路外感染的首选抗生素是什么？ 建议方案：厄他培南、亚胺培南和美罗培南是治疗ESBL-E 尿路外感染的首选药物。对于病情危重或低白蛋白血症患者，首选亚胺培南或美罗培南。头孢吡肟-恩美他唑巴坦是 ESBL-E 尿路外感染的备选方案。一旦达到适当的临床反应，如果证实体外敏感性，可考虑转为口服环丙沙星、左氧氟沙星或 TMP-SMX。 理由： 基于一项开放标签临床试验，碳青霉烯类是侵袭性ESBL-E 感染的首选治疗，该试验纳入了 391 名 ESBL-E 血流感染患者（86% 确认携带 ESBL 基因）。患者被随机分配接受哌拉西林-他唑巴坦 4.5g， IV，q6h或美罗培南 1g，IV，q8h，均为 30 分钟输注。哌拉西林-他唑巴坦组和美罗培南组的 30 天生存率分别为 88%（164/187）和 96%（184/191）。随后重新分析了这些试验数据，仅包括那些通过肉汤微量稀释法（AST 的参考标准）测定哌拉西林-他唑巴坦 MICs ≤16 µg/mL 的临床分离株的患者。在 320 名（82%）有可供重新检测分离株的患者中，接受哌拉西林-他唑巴坦和接受美罗培南治疗的患者 30 天生存率分别为 91%（134/147）和 96%（149/155）。尽管重新分析中的绝对风险差异减小且不再具有统计学意义（95% 置信区间，−1% 至 11%），但鉴于总体和各个亚组分析中死亡率差异的一致方向，专家组继续支持碳青霉烯类作为 ESBL 产生的血流感染的首选治疗。哌拉西林-他唑巴坦的额外局限性在问题 1.4 中讨论，这些局限性提示在 ESBL-E 侵袭性感染中使用该药需谨慎。专家组进一步建议将 ESBL-E 血流感染的证据外推至其他常见感染部位，包括腹腔感染、皮肤软组织感染和肺炎。 对于病情危重和/或低白蛋白血症的患者，亚胺培南或美罗培南优于厄他培南。与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南具有高蛋白结合率，导致其血清半衰期较长。在低白蛋白血症患者中，厄他培南的未结合分数增加，导致清除增强和血清半衰期缩短。在一项包括 279 名肠杆菌目感染患者的观察性研究中，低白蛋白血症（定义为血清白蛋白 <2.5 g/dL）与接受厄他培南治疗的患者相比，接受亚胺培南或美罗培南治疗的患者 30 天死亡率更高。 比较厄他培南与其他碳青霉烯类在危重患者中使用的临床数据有限且存在矛盾。然而，考虑到患者间药代动力学变异和不可预测性的担忧，专家组建议在ESBL-E 感染的危重患者初始治疗中使用美罗培南或亚胺培南，而不是厄他培南。尽管更高剂量的厄他培南（例如，1.5 g 每日）或更频繁的给药（例如，每 12 小时一次）可能减轻肥胖或危重患者以及低白蛋白血症患者部分目标达成概率的担忧，但证明这些替代剂量策略改善结局的数据有限。 头孢吡肟-恩美他唑巴坦代表了 ESBL-E 尿路外感染治疗的备选方案。这一建议得到了广泛的临床经验支持，即头孢吡肟用于侵袭性感染；特别是在高剂量延长输注给药时，结合恩美他唑巴坦对 ESBLs 的抑制活性，以及 PK/PD 模型显示两种药物对 MICs ≤8/8 µg/mL 的肠杆菌目分离株具有足够的肺内渗透和高目标达成概率。与他唑巴坦相比，恩美他唑巴坦含有一个甲基取代基，赋予其净中性电荷和两性离子结构，增强细菌细胞渗透并增加周质浓度，从而补充头孢吡肟的两性离子氧亚氨基头孢菌素活性。评估头孢吡肟-恩美他唑巴坦治疗 ESBL-E 尿路外感染的临床数据仍然有限。尽管其药理学特性表明对侵袭性 ESBL-E 感染预期有效，但在其可被建议为首选治疗之前，尚需要更多证据。 鉴于口服TMP-SMX 和氟喹诺酮类药物具有高口服生物利用度和持续的血清暴露，当满足以下所有标准时，应考虑将这些药物用于 ESBL-E 感染患者的转换治疗：（1）确认对所选药物体外敏感；（2）患者血流动力学稳定；以及（3）不存在肠吸收受损的担忧。相比之下，不建议将呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、奥马环素或多西环素作为 ESBL-E 血流感染的口服降阶梯治疗，因为担心无法达到足够的血清浓度和/或支持其对 ESBL-E 菌血症疗效的临床数据有限。 在获得更多PK/PD 分析和临床数据之前，不建议将口服舒洛培南作为 ESBL-E 血流感染的转换治疗。在一项随机临床试验中，对 77 名 cUTI 伴菌血症患者的亚组分析显示，转为口服舒洛培南（从 IV 舒洛培南）和转为口服环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸（从 IV 厄他培南）的治疗成功率分别为 57%（25/44）和 65%（28/43）。在一项针对腹腔感染患者的随机临床试验中，舒洛培南治疗组（即 5 天 IV 舒洛培南后口服舒洛培南）的临床成功率为 82%（204/249），而替代方案组（即 5 天 IV 厄他培南后口服环丙沙星/甲硝唑或阿莫西林-克拉维酸）为 88%（233/265）。问题1.4：哌拉西林-他唑巴坦在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？ 建议方案：如果哌拉西林-他唑巴坦作为经验性治疗用于后来被鉴定为 ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且患者表现出临床改善，则无需更改治疗或延长治疗持续时间。专家组建议将哌拉西林-他唑巴坦作为非危重且无并发菌血症的 ESBL-E 引起的 cUTI 患者的备选治疗方案。相比之下，不建议将哌拉西林-他唑巴坦用于治疗 ESBL-E 尿路外感染，即使已证实对哌拉西林-他唑巴坦体外敏感。 理由： 哌拉西林-他唑巴坦通常对 ESBL-E 表现出体外活性。然而，关于他唑巴坦作为 ESBL-E 有效 β-内酰胺酶抑制剂的能力存在若干担忧。首先，当存在 ESBL 酶或其他 β-内酰胺酶（如 OXA-1）时，哌拉西林-他唑巴坦 MIC 检测可能不准确和/或重复性差，这使得难以确定对该药物敏感的分离株是否真正敏感。其次，临床前数据表明，在可能存在于某些临床感染（如脓肿）中的高细菌接种量下，与美罗培南相比，ESBL-E 分离株在哌拉西林-他唑巴坦存在下再生的可能性更高，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。第三，对于 ESBL 酶表达增加或存在多种 ESBL 或其他 β-内酰胺酶（如 AmpC 酶）的微生物，他唑巴坦的有效性可能会降低。这部分可能是由于他唑巴坦相对于哌拉西林的浓度较低。更具体地说，在 4.5 克剂量的哌拉西林-他唑巴坦中，哌拉西林与他唑巴坦的比例为 8:1（即 4 克哌拉西林和 0.5 克他唑巴坦）。相比之下，在 3 克剂量的头孢洛扎-他唑巴坦中，头孢洛扎与他唑巴坦的比例为 2:1。最后，肠杆菌目细菌的哌拉西林-他唑巴坦折点主要基于哌拉西林给药方案的 PK/PD 考量，而不是基于测试孔中固定浓度的 4 µg/mL 他唑巴坦是否能反映常用他唑巴坦剂量在 ESBL 产生感染中恢复哌拉西林活性的能力。 临床用药评价公众号：如果哌拉西林-他唑巴坦作为经验性治疗用于后来被鉴定为 ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗，因为哌拉西林-他唑巴坦在尿中浓度高。 哌拉西林-他唑巴坦是治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 的备选方案。一项系统评价包括一项随机临床试验和六项观察性研究，共纳入 1,156 名接受哌拉西林-他唑巴坦或碳青霉烯类治疗 ESBL-E UTI 的患者，发现两种方案的治疗成功率相当。纳入的临床试验包括 66 名 ESBL-E cUTI 患者，显示哌拉西林-他唑巴坦和厄他培南的治疗成功率相似，分别为 94%（31/33）和 97%（32/33）。在另一项包括 111 名 ESBL-E cUTI 患者的随机临床试验中，IV 磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦的临床治愈率分别为 93%（52/56）和 93%（51/55）。然而，在一项比较哌拉西林-他唑巴坦与美罗培南的临床试验中，对于来自泌尿系统来源的 ESBL-E 血流感染患者的 231 名亚组，哌拉西林-他唑巴坦组的生存率数值较低（93% [95/102] 对 97% [124/128]）。专家组不建议对危重患者或伴发菌血症的 ESBL-E cUTI 患者使用哌拉西林-他唑巴坦。 基于上述临床试验结果表明哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯治疗相比效果较差，也不建议将哌拉西林-他唑巴坦用于治疗侵袭性 ESBL-E 感染。第二项调查哌拉西林-他唑巴坦治疗 ESBL-E 血流感染作用的试验正在进行中。2023 年的一项荟萃分析包括 2,786 名患者，涵盖上述临床试验和 25 项观察性研究，发现 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（不仅限于哌拉西林-他唑巴坦）与碳青霉烯类之间的生存率无差异。随后两项观察性研究，一项包括 644 名患者，另一项包括 264 名患者，结果相互矛盾，一项表明生存率无差异（92% [283/309] 对 92% [308/335]），另一项表明经验性哌拉西林-他唑巴坦组的生存率较低（86% [172/200] 对 96% [61/64]）。鉴于对哌拉西林-他唑巴坦对抗高负荷感染的临床前数据担忧，以及临床试验结果表明哌拉西林-他唑巴坦治疗 ESBL-E 血流感染的结局欠佳，哌拉西林-他唑巴坦不被建议作为 ESBL-E 侵袭性感染的首选或备选治疗。问题1.5：头孢吡肟在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？ 建议方案：如果头孢吡肟作为经验性治疗用于后来被鉴定为ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 或尿路外感染，即使已证实对头孢吡肟敏感。 理由： 在没有β-内酰胺酶抑制剂（如恩美他唑巴坦）保护的情况下，ESBLs 通常水解头孢吡肟。此外，即使 ESBL 产生的分离株对头孢吡肟敏感，使用商业化 AST 方法进行的头孢吡肟 MIC 检测可能不准确和/或重复性差。尚无比较 ESBL-E 血流感染患者接受头孢吡肟或碳青霉烯类治疗结局的临床试验。 如果头孢吡肟作为经验性治疗用于后来被鉴定为ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗，因为头孢吡肟在尿中浓度高。 尽管一些评估头孢吡肟与碳青霉烯类在ESBL-E cUTI 中作用的观察性研究表明临床结局无差异，但在 ESBL-E cUTI 的临床试验中，头孢吡肟组因出现临床失败信号而提前终止（头孢吡肟 2g，IV，q12h），尽管所有分离株的头孢吡肟 MICs 为 1-2 µg/mL；接受头孢吡肟和厄他培南治疗的患者的临床成功率分别为 33%（2/6）和 97%（32/33）。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗 ESBL-E cUTI。 比较头孢吡肟和碳青霉烯类治疗侵袭性ESBL-E 感染的观察性研究表明，结果无差异或头孢吡肟的结局较差。尚无比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗 ESBL-E 血流感染的临床试验。然而，一项临床试验中 ESBL-E 肺炎患者的亚组分析显示，随机接受头孢吡肟（2g，IV，q8h）和亚胺培南（500mg，IV，q6h）的患者的临床成功率分别为 69%（9/13）和 100%（10/10）。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗侵袭性 ESBL-E 感染。问题1.6：头霉素在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？ 建议方案：在有更多使用头孢西丁或头孢替坦的临床结局数据并确定最佳剂量之前，不建议将头霉素用于治疗ESBL-E 感染。 理由： 头霉素是头孢菌素的一个亚类，通常对ESBL 酶的水解稳定。在美国，头孢西丁和头孢替坦是唯一可用的头霉素；两者均为静脉给药。至少有 10 项观察性研究比较了接受头霉素与碳青霉烯类治疗的 ESBL-E 感染患者（最常见的是 UTI 或来自泌尿系统的血流感染）的临床结局。其中八项研究报告临床结局无差异，而两项研究显示头霉素的结局较差——包括最大的研究，该研究在 ESBL-E 菌血症患者中发现头霉素和碳青霉烯类的 30 天生存率分别为 71%（94/132）和 87%（115/132）。对这些研究的解释受到所有研究的观察性设计、感染源异质性、显著的选择偏倚以及头霉素药物、剂量策略和治疗持续时间差异的限制。 尽管在美国不可用于临床，但支持头霉素对ESBL-E 有效性的最令人鼓舞的数据是关于头孢美唑的，目前正在 ESBL-E 菌血症患者的临床试验中将其与美罗培南进行比较。 已发表研究中评估的许多头霉素在美国不可用，临床研究中接受头孢西丁或头孢替坦的患者相对较少。在推荐这些药物治疗ESBL-E 感染之前，尚需要更多的临床数据，包括优化的剂量和给药策略。尽管有限的数据表明高剂量、持续输注头孢西丁（例如，6 g 每日）的结局有所改善，但这两种药物（特别是头孢西丁）的静脉注射制剂和相对较短的半衰期，在治疗 ESBL-E 感染方面没有明显的可行性或临床优势。基于现有数据，专家组不建议将头霉素用于治疗 ESBL-E 感染。问题1.7：对碳青霉烯耐药微生物具有活性的 β-内酰胺类药物在治疗 ESBL-E 引起的感染中的作用是什么？ 建议方案：尽管对ESBL-E 感染有效，但专家组仍建议将氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗优先保留用于治疗表现出碳青霉烯耐药的微生物引起的感染。 理由： 氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗对ESBL-E 表现出活性。阿维巴坦能够成功保护氨曲南和头孢他啶免受 ESBL 酶的水解。临床试验数据的亚组分析支持头孢他啶-阿维巴坦对 ESBL-E 感染的有效性。美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦中的碳青霉烯组分即使不添加 β-内酰胺酶抑制剂，也对 ESBL-E 具有足够的活性。 头孢洛扎-他唑巴坦对 ESBL-E 的效力比哌拉西林-他唑巴坦更强，加入他唑巴坦后，头孢洛扎的 MICs 比哌拉西林的 MICs 低几个稀释度。此外，与哌拉西林相比，头孢洛扎对常见 ESBL 酶（例如 CTX-M-15）的水解稳定性更高，这使得头孢洛扎对他唑巴坦抑制特性的依赖程度低于哌拉西林。此外，头孢洛扎-他唑巴坦中 β-内酰胺与他唑巴坦的比例（2:1）导致他唑巴坦的浓度高于哌拉西林-他唑巴坦（8:1）。在随机临床试验中对 ESBL-E 腹腔感染和 UTI 患者的亚组分析显示，头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南的临床治愈率相似（97% [76/78] 对 89% [23/26]）。在一项比较头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南治疗 ESBL-E 肺炎的临床试验的亚组分析中，接受头孢洛扎-他唑巴坦和接受美罗培南的患者的 28 天生存率相似（79% [66/84] 对 71% [52/73]）。 尽管氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗预计对ESBL-E 感染有效，但专家组建议将这些药物优先保留用于治疗碳青霉烯耐药的微生物或包含表现出碳青霉烯耐药的微生物的混合感染（例如，头孢洛扎-他唑巴坦用于 DTR P. aeruginosa 和 ESBL-E 的合并感染）。 （未完待续） 参考文献：Tamma PD, Bonomo RA, Heil EL, et al. IDSA 2026 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections [Internet]. Arlington (VA): Infectious Diseases Society of America; 2026. —END—

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，合肥工业大学谢周令/中国药科大学李志裕在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"既往成药治疗靶点的演进策略：典范案例中的药物化学启示"的综述论文，系统梳理了2010—2025年间FDA批准的小分子药物中，那些"老树发新芽"的既往成药靶点如何通过药物化学创新实现持续产出，并提炼出可推广至未来药物设计的三大核心策略。 该综述首先通过大数据分析指出，在2010—2025年FDA批准的460余个小分子药物中，约35.8%的靶点为2010年前即已成药的"legacy靶点"，其中GPCR（34.8%）和激酶（7.2%）占比显著，且CNS疾病（62.1%）和感染性疾病（50.0%）领域尤为依赖这类靶点。文章随后以GABA_A受体、DRD2/5-HT_2A受体、青霉素结合蛋白（PBPs）、细菌DNA旋转酶/拓扑异构酶IV、雄激素受体（AR）及Bcr-Abl六大代表性靶点为范例，深入剖析了"靶点再活化"（target revitalization）的三种药物化学路径：（1）基于成药药物的优化（drug-from-drug optimization），如瑞马唑仑的软药设计、头孢洛扎的膜通透性改造；（2）新机制驱动的药物优化，包括变构调节、信号偏向性调控、共价抑制、双靶/多靶策略及靶向蛋白降解（PROTAC）等；（3）新适应症的拓展，如氟班色林从抗抑郁药 repositioning 为HSDD治疗药物、吡马万色林作为5-HT_2A反向激动剂获批帕金森病精神病适应症。 作者特别强调，这些"常青"靶点的持续成功并非源于简单的PK优化或"me-too"式改良，而是依赖于机制层面的根本性创新——例如神经甾体结合位点的挖掘使GABA_A受体超越了苯二氮䓬的局限性，DFG-out结合模式使Bcr-Abl抑制剂攻克了T315I gatekeeper突变，而DBO类β-内酰胺酶抑制剂则通过"非自杀底物"机制重新激活了PBP靶向抗生素的临床价值。综述最后展望，随着变构调控、偏向性信号、诱导邻近技术（PROTAC/RIPTAC）等策略的成熟，既往成药靶点仍将在差异化、耐药弹性及临床可及性方面展现巨大潜力，为药物化学家提供"低风险、高回报"的理性设计空间。 Introduction 治疗药物靶点是疾病病理生理中可调控以产生治疗获益的核心生物分子，蛋白质靶点（GPCRs、激酶、离子通道、核受体等）是研究最广泛、成药最成功的类别。截至2025年，已识别超3700个靶点，但仅约560个获FDA批准，瓶颈显著。2010—2025年间，460余个小分子药物对应193个靶点，GPCRs（22.3%）和激酶（20.2%）占比最高，治疗领域集中于癌症、CNS和感染性疾病。其中69个为2010年前已成药的"legacy靶点"，GPCRs占34.8%而激酶仅7.2%，且CNS领域legacy靶点占比达62.1%，远高于肿瘤的17.5%，表明肿瘤药物发现侧重新靶点，而CNS和抗感染领域仍高度依赖既往成功靶点。近年来，药物化学研究日益超越增量式改进，转向变构调节、信号偏向性、共价抑制和靶向蛋白降解等新机制，以解决耐药性、安全性、选择性及疗效等长期挑战，并利用这些靶点参与多生理过程的特性拓展适应症。本综述以GABA_A受体、DRD2、PBPs和AR等代表性靶点为例，分析其再活化策略，提炼可推广的药物化学设计洞见，为未来药物发现提供参考。 Results ①GABA_A受体 GABA_A受体是CNS中研究最广泛的抑制性神经递质受体，由19种亚基组成五聚体配体门控离子通道，不同亚型介导不同生理功能——α1关联镇静抗惊厥，α2/3介导抗焦虑，α5参与认知记忆。经典苯二氮䓬类作为完全激动剂存在耐受、依赖及镇静运动障碍等不良反应，且缺乏亚型选择性。部分激动策略通过"天花板效应"降低不良反应风险，代表药物包括2023年中国获批的地咪西泮和2011年FDA获批的氯巴占，后者对α2亚基亲和力更高，镇静副作用更低。α2/3亚型选择性调节剂因苯二氮䓬口袋高度同源而难以实现，基于效能偏向的MRK-409虽在临床前实现抗焦虑无镇静，但人体试验失败，凸显物种间功能"设定点"差异及动物模型预测局限。α5选择性因结构差异相对可行，但basmisanil和S44819均因临床转化困难终止开发。靶向神经甾体结合位点成为成功替代策略：该位点位于跨膜结构域，可调控突触外δ亚基受体，拓宽治疗谱。brexanolone（2019年，产后抑郁，静脉）、ganaxolone（2022年，癫痫，口服）和zuranolone（2023年，重度抑郁/产后抑郁，口服）三代神经甾体类药物通过逐步优化PK性质实现临床成功。双靶策略如stiripentol（GABA_A受体+CYP450，2018年）和cenobamate（GABA_A受体+电压门控钠通道，2019年）以及软药设计（remimazolam，2020年）和丙泊酚衍生优化（ciprofol，2020年）则分别从多靶点协同和成药性改善角度延伸了GABA_A靶点的治疗价值。 ②多巴胺D2受体/5-羟色胺2A受体 DRD2和5-HT2AR是CNS药物发现中经典的互补靶点对，双靶调节可改善阴性症状并减少锥体外系副作用，但代谢综合征等不良反应仍未解决。2010年以来获批的lurasidone、cariprazine和brexpiprazole均保留LCAP骨架——质子化哌嗪与保守Asp的离子键是GPCR正构口袋的结构约束。三者的临床差异化源于耐受性改善而非阳性症状控制：lurasidone兼具5-HT7R拮抗活性但PK受限；cariprazine优先部分激动DRD3，改善阴性症状和认知，正进行MDD III期试验；brexpiprazole降低DRD2内在活性、增强5-HT2AR拮抗，减少静坐不能。三者均保留5-HT1AR部分激动活性，提示重新平衡多靶点信号而非最大化单靶调控是降低不良反应的关键。lumateperone（2019年）以四环喹喔啉新骨架实现突触前DRD2部分激动/突触后DRD2-5-HT2AR拮抗，兼SERT抑制和间接NMDA调控，为目前耐受性最佳的代表。5-HT2AR拮抗并非抗精神病疗效的绝对必要条件：IHCH7041（临床前）作为DRD2/3-5-HT1AR部分激动剂、5-HT2AR无亲和力，挑战了长期范式；pimavanserin（2016年）作为5-HT2AR反向激动剂获批帕金森病精神病，验证了无DRD2活性的选择性调控策略。lumateperone-5-HT2AR晶体结构揭示的延伸口袋和β-arrestin偏向信号，催生了低致幻风险的偏向性激动剂（如化合物21）。信号偏向策略亦推广至其他靶点，如2023年获批的G蛋白偏向μOR激动剂oliceridine。此外，双价配体（化合物23）、变构调节剂（SB-269652）等临床前策略，以及药物重定位（amisulpride用于术后恶心呕吐、flibanserine用于HSDD）和前药优化（aripiprazole lauroxil长效注射剂）进一步拓展了该靶点对的成药空间。 ③青霉素结合蛋白 PBPs是1960年代确立的β-内酰胺类靶点，其转肽酶（TP）结构域催化细胞壁交联，按分子量分为HMM（PBP1-3，含双功能Class A和单功能Class B）和LMM（PBP4-6）两类，后者参与维持细胞形态和抗生素耐受。不同菌种间PBPs数量和功能分类差异显著，增加了靶向复杂性。临床β-内酰胺均通过共价酰化TP结构域发挥作用，但缺乏亚型选择性且不抑制转糖基酶（TG）结构域。细菌耐药三大机制为：低亲和力耐药PBPs（如MRSA的PBP2a）、β-内酰胺酶水解、以及革兰阴性菌外膜通透性降低。增强耐药PBP亲和力是核心再工程策略：ceftaroline fosamil（2010年，首个五代头孢）通过先结合PBP2a变构位点触发构象重排、再协同占据催化位点的独特机制规避MRSA耐药；ceftobiprole medocaril（2024年，第二个五代头孢）则通过乙烯基吡咯烷酮占据PBP2a深疏水隧道直接暴露催化Ser403，无需两步激活。非β-内酰胺类选择性PBP4抑制剂9314848可避免酶水解，拓展了化学型空间。增强外膜通透性和酶稳定性方面，ceftolozane（2014年）的碱性氨基脲侧链减少外排识别并增强AmpC稳定性；cefiderocol（2019年）以氯儿茶酚铁螯合策略利用细菌铁摄取通路跨膜，规避孔蛋白丢失耐药且对丝氨酸/金属β-内酰胺酶均稳定；sulopenem etzadroxil（2024年）为首个口服青霉烯前药。DBO类β-内酰胺酶抑制剂（avibactam、relebactam、durlobactam等）以可逆共价加合、非"自杀底物"机制重新激活配对抗生素；zidebactam和nacubactam更兼具直接PBP2抑制活性，展示DBO作为非β-内酰胺PBP抑制剂新类别的潜力；vaborbactam（2017年）则以硼酸骨架实现高亲和慢解离。 ④细菌DNA旋转酶/拓扑异构酶IV 细菌DNA旋转酶和Topo IV为高度同源但功能分化的II型拓扑异构酶，分别调控DNA复制和染色体分离，均由切割连接亚基（GyrA/ParC）和ATP结合亚基（GyrB/ParE）组成。喹诺酮类靶向GyrA/ParC，但QRDR突变（如GyrA Ser83/Asp87破坏Mg²⁺配位桥）和类相关毒性限制其应用。药物优化策略改善了喹诺酮的PK和耐药谱：finafloxacin（2014年）以C-8氰基降低pKa保持酸性环境膜通透性；delafloxacin（2017年）以3-羟基氮杂环丁烷实现酸性条件下非两性离子态增强穿透；ozenoxacin（2017年）去除C-6氟消除光毒性，三者均降低外排敏感性。非喹诺酮类新机制抑制剂是克服QRDR耐药的核心策略：化合物45保留ParC结合但增强ParE相互作用并绕过QRDR；gepotidacin（2025年，NBTI类）以LHS-RHS三药效团双 engagement GyrA二聚体界面和DNA，与喹诺酮机制根本不同；zoliflodacin（2025年）以螺嘧啶三酮骨架主要结合GyrB而非GyrA，诱导致死双链断裂，为近20年首个单纯性淋病新疗法。此外，针对氨基糖苷乙酰转移酶修饰和Qnr靶点保护等耐药机制的新型抑制剂开发亦日益受到重视。 ⑤雄激素受体  AR为1960年代鉴定的类固醇激素受体，ADT阻断其信号是前列腺癌经典疗法。AR含NTD、DBD、铰链区和LBD四个功能域，迄今所有获批拮抗剂均靶向LBD激素结合口袋。第一代氟他胺（1989年）受肝毒性和突变致激动限制；第二代恩扎卢胺（2012年）和阿帕鲁胺（2018年）以硫代乙内酰脲骨架克服部分早期突变，但F876L及LBD缺失仍导致耐药，且存在CNS毒性。PK优化可降低中枢暴露：SHR3680（2022年）引入二羟基减少BBB穿透。改变结合机制是克服突变耐药的关键：达罗鲁胺（2019年）以柔性吡唑骨架替代刚性硫代乙内酰脲，在F876L突变时仍维持拮抗构象；普克鲁胺以噁唑疏水尾强化H12置换并可能促进AR降解，但III期终止。非LBD策略应对AR-V7等剪接变体：EPI-7386（I/II期）靶向NTD，ASC-J9（临床前）破坏AR-共调节因子相互作用促降解。PROTAC可克服多重耐药：ARV-766（II期）和BMS-986365（III期，2025年）为口服AR降解剂。RIPTACs如HLD-0915（I/II期）通过肿瘤特异性蛋白-泛必需蛋白三元复合物选择性杀伤癌细胞。非肿瘤适应症拓展方面，clascoterone（2020年，痤疮）和pyrilutamide（雄激素性脱发III期）靶向皮肤局部AR；proxalutamide曾进入COVID-19 III期试验；enobosarm（AR激动剂）虽肿瘤适应症终止，但提示肌肉萎缩等非肿瘤潜力。 ⑥Bcr-Abl Bcr-Abl为9号和22号染色体易位产生的酪氨酸激酶，与CML和Ph+ ALL相关。2001年伊马替尼获批标志CML治疗突破，但ATP位点突变导致耐药。博舒替尼（2012年）对F317L等突变广谱有效，但对T315I gatekeeper突变无效。普纳替尼（2012年）以乙炔连接子规避T315I位阻、稳定DFG-out构象，但脱靶VEGFR致心血管毒性；奥雷巴替尼（2021年，中国）以吡唑并吡啶骨架增强铰链氢键，覆盖更复杂突变；PF-114则通过优化铰链结合基团提高选择性、降低心血管风险。变构抑制是根本性耐药解决方案：阿西米尼（2021年）靶向豆蔻酰口袋稳定失活态，规避ATP位点突变交叉耐药，适用于普纳替尼耐药的T315I经治患者；瑞巴替尼以switch-control机制锁定失活构象，但临床开发未成功。非ATP竞争性策略仍面临变构口袋突变和代偿通路耐药。PROTAC如SIAIS178因PK和选择性挑战进展缓慢；共价抑制剂化合物71以赖氨酸靶向策略实现持续抑制。此外，普纳替尼等多靶点活性（FGFR、PDGFR、RET、KIT）提示双靶/多靶策略可拓展Bcr-Abl至其他适应症。 Discussion 尽管"既往成药治疗靶点"一词可能暗示过时，但GABA_A受体、DRD2等靶点因其在疾病驱动生物学中的核心作用，近年来仍是小分子药物发现与开发的中心。针对这类靶点的药物发现利用已确立的药理学知识，相比全新靶点具有更高的成功概率和更低的商业风险，因此持续吸引工业界和学术界关注；尤其在感染性疾病等领域，新靶点的识别和验证仍具挑战，进一步推动了既往成药靶点的研究。2010—2025年间，2010年前即已成药的靶点占所有成功靶点的35.8%，在CNS和感染性疾病治疗中占比尤为突出。本综述系统分析了GABA_A受体、DRD2/5-HT2AR、PBPs、细菌旋转酶/Topo IV、AR和Bcr-Abl等代表性靶点跨越CNS、感染性疾病和肿瘤领域的开发策略，Table 1进一步总结了其他既往成药靶点2010—2025年的开发轨迹，凸显了这些"常青"靶点的持久转化价值。值得注意的是，成功再活化这类靶点更少依赖增量式PK优化，更多依赖作用机制创新。主要药物化学设计策略可归纳为三类：一是基于成药药物的优化，强调成药性改善——不同患者亚群在起效速度、给药途径、组织分布、给药频率和安全性方面需求各异，理性优化PK和理化性质而非仅靶点亲和力可显著提升临床价值，代表策略包括前药设计（aripiprazole lauroxil）、软药设计（remimazolam）、组织选择性重工程（SHR3680）和骨架跃迁（peramivir），在感染领域则通过增强外膜通透性（cefiderocol）或减少外排泵敏感性（finafloxacin）克服耐药。二是新机制驱动的药物优化——部分激动剂/拮抗剂、变构调节剂、信号偏向性配体、共价抑制剂、双靶/多靶抑制剂和靶向蛋白降解剂等机制差异化治疗策略，主要通过减轻脱靶副作用和克服耐药机制来再活化先前被认为饱和或难治的靶点，如变构Bcr-Abl抑制剂阿西米尼规避ATP位点耐药、G蛋白偏向性μOR激动剂oliceridine显著降低传统阿片类药物不良反应、共价抑制剂dacomitinib通过不可逆相互作用增强突变EGFR效价、PROTAC（ARV-766）和双靶/多靶抑制剂（regorafenib）提供抑制适应性耐药通路的新机制途径，以及更精确的多靶策略（lumateperone）最小化不良反应改善整体安全性耐受性；在抗感染领域，利用新结合模式作用于耐药靶点变体（ceftaroline、avibactam、gepotidacin）是恢复或增强抗耐药病原体活性的代表性策略。三是新适应症拓展——为成药靶点扩展临床适应症是再活化的有力策略，除药物重定位（amisulpride）外，开发具有新机制或增强选择性新化学实体尤为有效，如5-HT2AR拮抗剂传统用于精神分裂症，但机制差异化的反向激动剂pimavanserin获批帕金森病精神病、双靶5-HT1A/5-HT2A调节剂flibanserin获批HSDD；高选择性ROCK2抑制剂belumosudil获批慢性移植物抗宿主病（此前非选择性ROCK1/2抑制剂未能有效覆盖）；选择性I类HDAC抑制剂givinostat（2024年）获批杜氏肌营养不良，与早期主要面向肿瘤的vorinostat等HDAC靶向药物形成显著差异。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00858 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 分享让更多人看看