Ceftolozane

肺部耐药革兰氏阴性菌治疗指南（IDSA 2024） 耐药菌类型 推荐治疗方案 备注 ESBL-E (产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌) -碳青霉烯类（如 美罗培南）- 头孢洛扎/他唑巴坦 基于随机临床试验：在ESBL-E肺炎患者中，头孢洛扎/他唑巴坦与美罗培南的28天死亡率相似（问题1.7）。 CRE (耐碳青霉烯类肠杆菌) - 产KPC酶 -  美罗培南/法硼巴坦- 头孢他啶-阿维巴坦- 亚胺西瑞（亚胺培南、西司他丁钠和瑞来巴坦） 针对产KPC酶的耐碳青霉烯类肠杆菌感染（问题3.4）；方案适用于肺炎等非尿路感染。 CRE - 产NDM酶的耐碳青霉烯类肠杆菌（或其他产金属β-内酰胺酶的肠杆菌） - 头孢他啶-阿维巴坦 + 氨曲南- 头孢地尔（单药） 首选方案（问题3.5）；基于观察性研究，显示优于多黏菌素基础方案。 CRE - 产OXA-48样酶的耐碳青霉烯类肠杆菌 - 头孢他啶-阿维巴坦 - 头孢地尔（替代方案） 首选头孢他啶-阿维巴坦（问题3.6）；头孢地尔作为替代。 CRE - 通用（非特定酶型） - 四环素衍生物（如 替加环素 或 依拉环素） 作为替代方案，用于非血流感染或尿路感染（如呼吸道感染）（问题3.8）；但不宜用于血流感染。 DTR P. aeruginosa (难治性耐药铜绿假单胞菌) - 头孢洛扎/他唑巴坦- 头孢他啶-阿维巴坦-  - 亚胺西瑞（亚胺培南、西司他丁钠和瑞来巴坦）（首选） - 头孢地尔（替代方案） 针对非尿路感染（如肺炎）（问题4.5）；基于体外活性和观察性研究。 难治性耐药铜绿假单胞菌 - 产金属β-内酰胺酶 - 头孢地尔（单药） 针对产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌（问题4.6）；头孢地尔是首选。 难治性耐药铜绿假单胞菌 - 雾化抗生素 不推荐使用雾化抗生素（如多黏菌素、阿米卡星） 针对呼吸道感染（问题4.9）；临床试验未显示获益，且存在呼吸道并发症风险。 CRAB (耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌) - 巴坦钠-度洛巴坦钠 + 碳青霉烯类（如 美罗培南或 亚胺培南）- 高剂量氨苄西林舒巴坦（联合其他药物，如多黏菌素B、米诺环素、替加环素或头孢地尔） 首选巴坦钠-度洛巴坦钠联合碳青霉烯类（问题5.1）；基于临床试验显示优于多黏菌素。高剂量氨苄西林舒巴坦作为替代。 CRAB - 雾化抗生素 不推荐使用雾化抗生素 针对呼吸道感染（问题5.10）；临床试验未显示生存获益。 S. maltophilia (嗜麦芽窄食单胞菌) - 联合治疗：选择以下两种药物组合：头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX、左氧氟沙星- 或 头孢他啶-阿维巴坦 + 氨曲南 首选联合方案（问题6.1）；基于体外和动物模型数据，单药可能不足。 CRE - OXA-48-like producing 产OXA-48样酶的耐碳青霉烯类肠杆菌 KPC-producing CRE 产KPC酶的耐碳青霉烯类肠杆菌 CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌 KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase） CRE - NDM-producing (或其他 MBL-producing) 产NDM酶的耐碳青霉烯类肠杆菌（或其他产金属β-内酰胺酶的肠杆菌） NDM：新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi Metallo-β-lactamase） MBL：金属β-内酰胺酶（Metallo-β-Lactamase） DTR P. aeruginosa - MBL-producing 产金属β-内酰胺酶的难治性耐药铜绿假单胞菌 DTR P. aeruginosa：难治性耐药铜绿假单胞菌 DTR： 难治性耐药 (Difficult-to-Treat Resistance) P. aeruginosa： 铜绿假单胞菌 MBL-producing ： 产金属β-内酰胺酶的 MBL： 金属β-内酰胺酶 (Metallo-β-Lactamase) MDR (Multidrug-Resistant)（多重耐药）：对3类或3类以上抗菌药物耐药 XDR (Extensively Drug-Resistant)（广泛耐药）：对几乎所有抗菌药物类别耐药，通常只对1-2种药物敏感。 PDR (Pandrug-Resistant)（泛耐药）：对所有目前可用的、有临床意义的抗菌药物类别都耐药。 DTR P. aeruginosa，Difficult-to-Treat Resistance Pseudomonas aeruginosa（难治性耐药铜绿假单胞菌）：对以下所有一线、高效的β-内酰胺类药物不敏感（即中介或耐药）的铜绿假单胞菌分离株，即可定义为DTR： 所有碳青霉烯类（如美罗培南、亚胺培南、多尼培南）  所有抗假单胞菌青霉素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦）  所有抗假单胞菌头孢菌素（如头孢他啶、头孢吡肟）  氨曲南（一种单环β-内酰胺类药物） 成人耐药性感染的抗生素建议剂量（假设肾功能和肝功能正常） 抗生素 建议剂量 阿米卡星 单纯性膀胱炎：15 mg/kg 静脉注射，单次剂量；肾盂肾炎或复杂性尿路感染：15 mg/kg 静脉注射一次；后续剂量和给药间隔基于药代动力学评估。 氨苄西林-舒巴坦 每日总剂量为9克舒巴坦，通过以下方案之一给药：9克氨苄西林-舒巴坦（6克氨苄西林，3克舒巴坦）静脉注射，每8小时一次，输注超过4小时；或27克氨苄西林-舒巴坦（18克氨苄西林，9克舒巴坦）静脉连续输注超过24小时。 头孢吡肟 单纯性膀胱炎：1克静脉注射，每8小时一次，输注超过30分钟；所有其他感染：2克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时。 头孢地尔 2克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时；肌酐清除率≥120 mL/min时：2克静脉注射，每6小时一次，输注超过3小时。 头孢他啶-阿维巴坦 2.5克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时。 头孢他啶-阿维巴坦 + 氨曲南 头孢他啶-阿维巴坦：2.5克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时；加（同时通过Y型管给药）氨曲南：2克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时。 头孢洛扎-他唑巴坦 单纯性膀胱炎：1.5克静脉注射，每8小时一次，输注超过1小时；所有其他感染：3克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时。 环丙沙星 单纯性膀胱炎：400毫克静脉注射，每12小时一次，或500毫克口服，每12小时一次；所有其他感染：400毫克静脉注射，每8小时一次，或750毫克口服，每12小时一次。 多粘菌素E（粘菌素） 负荷剂量（单次） 推荐：300 mg CBA（约9百万IU） 维持剂量： -肾功能正常推荐：每日总剂量 300 - 360 mg CBA（约9-10.9百万IU），分2次给药，每12小时一次。 -肾功能不全/肾脏替代治疗时：必需调整剂量。根据肌酐清除率（CrCl）查表确定每日剂量（参见指南中的表2截图）。 多粘菌素E（粘菌素）（CMS）：是前体药物，需在体内转化为活性形式黏菌素，起效慢，药代动力学变异性大，主要经肾脏清除，必须根据肾功能调整剂量。但由于其原型药CMS经肾脏排泄并在尿路转化，被认为是单纯性尿路感染的首选。 单位换算：粘菌素（CMS）： 1 百万 IU ≈ 33 mg CBA（黏菌素碱活性）  依拉环素 1 mg/kg/剂量静脉注射，每12小时一次。 厄他培南 1克静脉注射，每24小时一次，输注超过30分钟。 磷霉素 单纯性膀胱炎：3克口服，单次剂量。 庆大霉素 单纯性膀胱炎：5 mg/kg 静脉注射，单次剂量；肾盂肾炎或复杂性尿路感染：7 mg/kg 静脉注射一次；后续剂量和给药间隔基于药代动力学评估。 亚胺培南-西司他丁 单纯性膀胱炎：500毫克静脉注射，每6小时一次，输注超过30分钟；所有其他感染：500毫克静脉注射，每6小时一次，输注超过3小时（如可行）。 亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦 1.25克静脉注射，每6小时一次，输注超过30分钟。 左氧氟沙星 所有感染：750毫克静脉注射/口服，每24小时一次。 美罗培南 单纯性膀胱炎：1克静脉注射，每8小时一次，输注超过30分钟；所有其他感染：2克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时（如可行）。 美罗培南-法硼巴坦 4克静脉注射，每8小时一次，输注超过3小时。 米诺环素 200毫克静脉注射/口服，每12小时一次。 呋喃妥因 Macrocrystal/monohydrate（Macrobid®）：100毫克口服，每12小时一次；口服混悬液：50毫克口服，每6小时一次。 普拉佐米星 单纯性膀胱炎：15 mg/kg 静脉注射，单次剂量；肾盂肾炎或复杂性尿路感染：15 mg/kg 静脉注射一次；后续剂量和给药间隔基于药代动力学评估。 多粘菌素B 负荷剂量（单次） 推荐：2.0 - 2.5 mg/kg（基于总体重TBW） 维持剂量： 肾功能正常 1.25 - 1.5 mg/kg，每12小时一次 （即每日总剂量 2.5 - 3.0 mg/kg/day） 肾功能不全/肾脏替代治疗时剂量调整:不推荐调整剂量（无论是负荷量还是维持量） 多粘菌素B是活性形式，起效快，药代动力学更可控，且不依赖肾脏清除，因此无需因肾功能不全而调整剂量，被推荐为全身性感染的首选。 单位换算：多粘菌素B：1 mg ≈ 10,000 IU 输注时间：每次输注超过 1小时 舒巴坦-杜洛巴坦 舒巴坦1克/杜洛巴坦1克（总计2克）静脉注射，每6小时一次，输注超过3小时；肌酐清除率≥130 mL/min时：舒巴坦1克/杜洛巴坦1克（总计2克）静脉注射，每4小时一次，输注超过3小时。 替加环素 200毫克静脉注射，单次剂量，然后100毫克静脉注射，每12小时一次。 妥布霉素 单纯性膀胱炎：5 mg/kg（根据病原体药敏试验）静脉注射，单次剂量；肾盂肾炎或复杂性尿路感染：7 mg/kg 静脉注射一次；后续剂量和给药间隔基于药代动力学评估。 甲氧苄啶-磺胺甲噁唑 单纯性膀胱炎：160毫克（甲氧苄啶成分）静脉注射/口服，每12小时一次；其他感染：10-15 mg/kg/天（甲氧苄啶成分）静脉注射/口服，每8至12小时分次给药。 肾功能不全是多粘菌素E剂量参考： 问题 1.7：新型β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和头孢地尔在治疗 ESBL-E 引起的感染中的作用是什么？ 建议方案： 专家小组建议，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢地尔应优先保留用于治疗表现为碳青霉烯类耐药的微生物引起的感染。 理论依据： 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢地尔对 ESBL-E 具有活性 [127–129]。阿维巴坦能够通过结合并抑制 ESBL 酶的功能，成功保护头孢他啶免遭水解 [9, 130]。临床试验数据的亚组分析支持头孢他啶-阿维巴坦对 ESBL-E 感染的有效性 [131–135]。 美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦中的碳青霉烯类成分即使不添加β-内酰胺酶抑制剂，也足以对 ESBL-E 提供充分的活性。 头孢洛扎-他唑巴坦对 ESBL-E 的活性似乎比哌拉西林-他唑巴坦更强，在添加他唑巴坦的情况下，头孢洛扎烷的 MIC 值比哌拉西林的 MIC 值降低数个稀释度 [136–141]。此外，与哌拉西林相比，头孢洛扎对常见 ESBL 酶（如 CTX-M-15）的水解作用具有更高的稳定性，这使得头孢洛扎对他唑巴坦抑制特性的依赖程度低于哌拉西林 [142, 143]。另外，头孢洛扎-他唑巴坦中β-内酰胺与他唑巴坦的比例（2:1）导致他唑巴坦的浓度高于哌拉西林-他唑巴坦（8:1）。 在一项随机临床试验中对 72 名 ESBL-E 腹腔内感染患者进行的亚组分析显示，头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南的临床治愈率相似 [144]。在一项比较头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南治疗肺炎的随机临床试验中，在 ESBL-E 肺炎患者亚组中，接受头孢洛扎-他唑巴坦治疗的 84 名患者（21%）与接受美罗培南治疗的 73 名患者（29%）的 28 天死亡率相似 [145, 146]。头孢洛扎烷-他唑巴坦组和美罗培南组在临床治愈率和微生物清除率方面也相似。 尽管头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢地尔预计对 ESBL-E 感染有效，但专家小组建议，这些药物应优先保留用于治疗碳青霉烯类耐药微生物或包含碳青霉烯类耐药微生物的混合感染（例如，使用头孢洛扎-他唑巴坦治疗 DTR 铜绿假单胞菌和 ESBL-E 的混合感染）。 问题 3.4：如果存在KPC酶，治疗由产KPC肠杆菌（CRE）引起的尿路外感染，首选抗生素是什么？ 建议方案： 美罗培南-法硼巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦是产KPC肠杆菌感染的首选治疗方案。头孢地尔是一种替代选择。 理论依据： 产KPC感染的首选药物包括美罗培南-法硼巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦。在美国，所有这三种药物对产KPC肠杆菌的活性似乎都超过95% [254]。尽管这三种药物都是治疗产KPC感染的首选药物，但基于关于临床结局（即可获得的亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦临床数据最少）和耐药性出现可能性（即头孢他啶-阿维巴坦出现耐药性的可能性最高）的现有数据，专家小组略微倾向于美罗培南-法硼巴坦，其次是头孢他啶-阿维巴坦，然后是亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦 [255]。与先前用于治疗产KPC感染的方案（通常基于多粘菌素或氨基糖苷类）相比，这些药物与改善的临床结局和降低的毒性相关 [237–246, 249–251, 256]。目前尚无比较这些药物（即美罗培南-法硼巴坦 vs 头孢他啶-阿维巴坦）治疗产KPC感染的临床试验。 一项观察性研究比较了接受美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦治疗至少72小时的CRE感染患者的临床结局 [257]。碳青霉烯酶状态大多未报告。接受美罗培南-法硼巴坦的26名患者和接受头孢他啶-阿维巴坦的105名患者之间的临床治愈率和30天死亡率分别为85%和61%（限于分离株对所用药物敏感的患者）以及12%和19%。尽管这些差异无统计学意义，但在数值上倾向于美罗培南-法硼巴坦。在经历CRE再感染的患者中，接受美罗培南-法硼巴坦治疗的患者中有0%（3人中的0人），而接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者中有20%（15人中的3人）出现了对初始治疗耐药的后续CRE分离株。该研究有许多重要的局限性：由于其观察性性质可能存在的选择偏倚、患者数量相对较少、CRE感染部位异质性、超过一半患者存在混合感染，以及超过一半患者接受了额外的抗生素治疗。尽管有这些局限性，该研究表明美罗培南-法硼巴坦和头孢他啶-阿维巴坦都是治疗产KPC感染的合理选择，尽管头孢他啶-阿维巴坦可能更常出现耐药性（问题3.7）。至少有两个研究组发表了使用头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦治疗CRE（其中KPC是主要的碳青霉烯酶）的临床经验，同样发现接受美罗培南-法硼巴坦治疗的患者比接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者有略高的临床治愈和生存可能性，以及更低的耐药性出现风险 [258–261]。 用于治疗产KPC肠杆菌的亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦的临床数据有限。一项临床试验纳入了对亚胺培南不敏感的革兰阴性菌感染患者，将其分配接受亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦或亚胺培南-西司他丁联合多粘菌素治疗 [240]。在肠杆菌感染患者中，使用亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦和亚胺培南-西司他丁联合多粘菌素治疗分别有40%（5名患者中的2名）和100%（2名患者中的2名）获得了良好的临床反应 [240]。鉴于样本量小，很难从这些数据中得出有意义的结论。然而，亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦对产KPC肠杆菌的体外活性 [262–266]、使用亚胺培南-西司他丁的临床经验以及雷利巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂的稳定性 [267] 表明，如果微生物药敏试验敏感，亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦可能对产KPC肠杆菌有效。 头孢地尔被建议作为治疗尿路外CRE感染的替代选择。头孢地尔是一种由头孢菌素部分和铁载体组成的合成结合物，铁载体可结合铁并利用活性铁转运蛋白促进细菌细胞进入 [268]。一旦进入周质空间，头孢菌素部分从铁上解离并主要与PBP3结合以抑制细菌细胞壁合成 [269]。超过95%的产KPC肠杆菌对头孢地尔药敏试验敏感 [270]。目前没有专门评估头孢地尔对产KPC肠杆菌感染作用的强有力的比较有效性数据。由于临床结局数据有限，并为了将其保留用于治疗产MBL肠杆菌或非发酵革兰阴性菌引起的感染，头孢地尔被建议作为治疗产KPC病原体的替代药物。 替加环素或依拉环素是治疗不涉及血流或尿路的产KPC感染的替代选择（问题3.9）。它们的活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关。 问题 3.5：如果存在 NDM 或其他 MBL，治疗由产 NDM 或其他 MBL 肠杆菌（CRE）引起的尿路外感染，首选抗生素是什么？ 建议方案： 头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南，或头孢地尔单药治疗，是产 NDM 和其他 MBL 肠杆菌感染的首选治疗方案。 理论依据： 目前没有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的、对产 MBL 肠杆菌具有活性的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，尽管几种有前景的化合物正处于研发后期或已完成临床试验。产 NDM 肠杆菌（或其他 MBL）的首选抗生素方案包括头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南，或头孢地尔单药治疗。NDM 可水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类药物，但不能水解氨曲南。虽然氨曲南不会被 NDM 水解，但它可能被产 NDM 分离株通常共同产生的其他丝氨酸β-内酰胺酶（例如，ESBLs、AmpCs、KPCs 或 OXA-48 样酶）水解。阿维巴坦通常能有效抑制这些其他β-内酰胺酶的活性。根据目前在美国临床尚不可用的氨曲南-阿维巴坦的数据进行推算，头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南的联合用药对大约 90% 的产 MBL 肠杆菌分离株具有活性 [271–276]。CLSI 已认可使用肉汤稀释法来评估产 MBL 肠杆菌对头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南联合用药的敏感性 [16, 277]。 一项观察性研究比较了 2018-2019 年期间 102 名成人因产 MBL 肠杆菌（82 名为产 NDM）引起的血流感染患者的结局，其中 52 名患者接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗，50 名患者接受其他药物联合治疗（主要基于多粘菌素或替加环素的方案）[278]。头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南组的 30 天死亡率为 19%，而替代方案组为 44%，在倾向评分匹配分析中，前者的死亡风险显著降低。另一项针对 2019-2022 年产 MBL 肠杆菌感染（328 名为产 NDM，58% 为血流感染）的观察性研究包括 215 名接受头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南治疗的患者、33 名接受头孢地尔治疗的患者和 26 名接受含粘菌素方案治疗的患者 [279]。头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南组、头孢地尔组和含粘菌素方案组的未调整 30 天死亡率分别为 22%、33% 和 50% [279]。与基于粘菌素的方案相比，头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南与降低的 30 天死亡率相关。 头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合给药的策略在表 1 和补充材料中进行了综述 [280–282]。应密切监测患者的肝酶升高情况，在一项 1 期研究中约 40% 的患者观察到此类情况 [283]。在极少数无法使用头孢地尔或头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合治疗的情况下（例如过敏或不耐受），可以考虑氨曲南与美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦的联合治疗，前提是不存在 OXA 型碳青霉烯酶 [284, 285]。研究这种方法的临床数据有限 [286]。 治疗产 NDM 和其他 MBL 肠杆菌的第二个首选方案是头孢地尔。一项对 2014 年至 2019 年来自北美和欧洲的 200 株产 MBL 肠杆菌的研究表明，约 92% 的分离株对头孢地尔敏感 [287]。然而，无论先前是否接触过头孢地尔，均已有产 NDM 肠杆菌对其耐药的报道，因此应确认药敏性 [288–291]。一项纳入产 MBL 肠杆菌感染患者的临床试验发现，接受头孢地尔治疗的患者与接受替代疗法（主要是基于多粘菌素的疗法）治疗的患者临床治愈率分别为 80%（10 人中的 8 人）和 0%（4 人中的 0 人）[292]。第 28 天死亡率分别为 10%（10 人中的 1 人）和 75%（4 人中的 3 人）[292]。目前尚无比较头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南与头孢地尔的临床试验数据，这两种药物均被视为产 MBL 肠杆菌感染的首选治疗方案。 替加环素或依拉环素是治疗不涉及血流或尿路的产 NDM 感染的替代选择（问题 3.9）。它们的活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关。 问题 3.6：如果存在 OXA-48 样酶，治疗由产 OXA-48 样酶肠杆菌（CRE）引起的尿路外感染，首选抗生素是什么？ 建议方案： 头孢他啶-阿维巴坦是产 OXA-48 样酶肠杆菌感染的首选治疗方案。头孢地尔是一种替代治疗选择。 理论依据： 如果肠杆菌临床分离株产 OXA-48 样酶，头孢他啶-阿维巴坦是首选方案 [293]，头孢地尔是替代选择 [294]。超过 95% 的产 OXA-48 样酶肠杆菌分离株对头孢他啶-阿维巴坦和头孢地尔均敏感 [270, 295]。美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦对产 OXA-48 样酶分离株的活性有限，因为法硼巴坦和雷利巴坦不太可能抑制 OXA-48 样酶，因此不建议使用，即使体外药敏试验显示敏感 [262, 296–298]。 目前没有比较头孢他啶-阿维巴坦与头孢地尔的临床试验数据。此外，关于使用任一种药物治疗 OXA-48 样酶感染患者临床结局的研究临床数据有限。一项观察性研究纳入 171 名接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的产 OXA-48 样酶肠杆菌感染患者（无对照组），发现 30 天死亡率为 22% [299]。另一项针对 76 名产 OXA-48 样酶肠杆菌血流感染患者的观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组和替代治疗组（例如，多粘菌素类）患者的 30 天死亡率分别为 12% 和 26% [293]。在一项对两项临床试验中接受头孢地尔治疗的 10 名 OXA-48 阳性肠杆菌感染患者的亚组分析中，所有患者在第 28 天均存活，其中 7 名达到临床治愈 [294]。尽管预计头孢他啶-阿维巴坦和头孢地尔对产 OXA-48 样酶的感染均有效，但将头孢地尔建议作为替代药物，既是因其已发表的临床数据较少，也是为了将其保留用于治疗产 MBL 肠杆菌或非发酵革兰阴性菌引起的感染。 替加环素或依拉环素是治疗不涉及血流或尿路的产 OXA-48 样酶感染的替代选择（问题 3.8）。它们的活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关。 问题 3.8：四环素衍生物在治疗 CRE 引起的感染中的作用是什么？ 建议方案： 尽管β-内酰胺类药物仍是CRE感染的首选治疗方案，但当β-内酰胺类药物无效或无法耐受时，替加环素和依拉环素可作为替代选择。不建议使用四环素衍生物治疗CRE尿路感染或血流感染。 理论依据： 四环素衍生物的作用机制与碳青霉烯酶的存在或类型无关。更具体地说，产碳青霉烯酶（例如，KPC、NDM、OXA-48样碳青霉烯酶）和不产碳青霉烯酶的CRE菌株可能对这些药物敏感 [348–350]。四环素衍生物给药后能迅速分布到组织中，导致尿液和血清中的浓度有限 [351]。因此不建议将四环素衍生物用于尿路和血流感染，并且至少有一项观察性研究表明，与替代药物治疗CRE血流感染相比，使用四环素衍生物与死亡率增加相关 [352]。当采用最佳剂量时（表1），替加环素或依拉环素可考虑作为腹腔内感染、皮肤和软组织感染、骨髓炎和呼吸道感染的替代选择。据报道，多达20%–40%接受四环素衍生物治疗的患者会出现恶心和呕吐 [353–355]。值得注意的是，CLSI没有针对替加环素或依拉环素对肠杆菌的折点，但FDA提供了折点 [356]（表2）。一项中空纤维模型研究 [357] 和临床结局数据 [352] 表明，对CRE分离株的替加环素MIC值≥0.5 µg/mL与不良预后相关。 与依拉环素相比，替加环素在治疗CRE感染方面有更多已发表的临床经验 [358–361]。一项对15项临床试验的荟萃分析表明，替加环素单药治疗比用于治疗肺炎（不限于肠杆菌引起的肺炎）的替代方案死亡率更高 [362]。随后的研究表明，当处方高剂量替加环素（200 mg静脉注射作为负荷剂量，随后100 mg静脉注射每12小时一次）时，替加环素与对照药物之间的死亡率差异可能不再明显 [363–365]。因此，如果处方替加环素治疗CRE感染，专家小组建议使用大剂量给药方案 [366]（表1）。 一些研究报道的替加环素和依拉环素在MIC分布上的差异，其临床相关性尚不明确，这是由于这些药物的PK/PD特性不同所致 [367–369]。在调查依拉环素疗效的临床试验中，纳入的CRE感染患者少于5例 [358, 370]，并且描述其治疗CRE感染疗效的上市后临床报告也很有限 [371]。 评估米诺环素对抗CRE感染有效性的临床数据也极少 [372, 373]，但有数据表明，对米诺环素敏感的CRE分离株比例低于替加环素或依拉环素 [350]。专家小组建议谨慎使用米诺环素治疗CRE感染。评估奥马环素（一种具有静脉和口服剂型的四环素衍生物）对抗CRE活性的数据表明，其效力相对于其他四环素衍生物较低，且PK/PD特性不佳（问题1.3）[374–377]。不建议使用奥马环素治疗CRE感染。 问题 4.5：对于由 DTR（难治性耐药）铜绿假单胞菌引起的尿路外感染，首选抗生素是什么？ 建议方案： 头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦是治疗由 DTR 铜绿假单胞菌引起的尿路外感染的首选方案。头孢地尔是治疗由 DTR 铜绿假单胞菌引起的尿路外感染的替代治疗方案。 理论依据： 基于体外活性 [138, 139, 141, 264, 266, 329, 419–457]、观察性研究 [458–463] 和临床试验数据 [131, 135, 145, 240, 464–468]，头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦是治疗 DTR 铜绿假单胞菌尿路外感染的首选方案。在临床试验中，绝大多数接受新型β-内酰胺类药物治疗的患者并未感染 DTR 铜绿假单胞菌。目前缺乏比较新型药物之间（例如，头孢洛扎/他唑巴坦 vs 头孢他啶/阿维巴坦）的临床试验。现有的研究主要集中在比较新型β-内酰胺类药物与老药（例如，头孢洛扎/他唑巴坦 vs 多粘菌素），并且通常关注于 MDR（多重耐药）铜绿假单胞菌而非 DTR 铜绿假单胞菌。对于经确认产 MBL（金属β-内酰胺酶）酶（例如 blaVIM）的 DTR 铜绿假单胞菌分离株引起的尿路外感染的治疗建议方案，在问题 4.6 中进行了综述。 一项包含 200 名 MDR 铜绿假单胞菌感染患者的观察性研究比较了接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的患者与接受基于多粘菌素或氨基糖苷类药物治疗的患者的结果 [458]。接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的患者中有 81% 观察到良好的临床结局，而接受基于多粘菌素或氨基糖苷类药物治疗的患者中这一比例为 61%；该差异具有统计学意义。对五项临床试验的汇总数据进行了分析，探讨了 95 名 MDR 铜绿假单胞菌感染患者接受头孢他啶/阿维巴坦治疗与接受基于碳青霉烯类的对照药物治疗的临床缓解率差异，两个治疗组中分别有 57%（56 名患者中的 32 名）和 54%（39 名患者中的 21 名）患者观察到良好的临床缓解 [469]。由于只有 66% 的分离株对头孢他啶/阿维巴坦敏感，使得结果解读具有挑战性 [469]。一项观察性研究比较了 100 名接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的患者和 100 名接受头孢他啶/阿维巴坦治疗的 MDR 铜绿假单胞菌感染患者，两组的死亡率均约为 40% [470]。然而，该研究存在若干局限性（例如，并非所有纳入的分离株都有药敏试验结果，40% 的患者接受了联合治疗，50% 为混合感染，<50% 为菌血症或肺炎，头孢洛扎烷/他唑巴坦给药剂量不足）。 一项临床试验纳入了 24 名感染亚胺培南不敏感铜绿假单胞菌的患者，发现接受亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦治疗的患者中有 81%（16 名中的 13 名）获得了良好的临床缓解，而接受亚胺培南/西司他丁联合多粘菌素治疗的患者中这一比例为 63%（8 名中的 5 名）[240]。尽管可能由于样本量小而未达到统计学显著性，但数值上的差异表明使用亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦的结局优于基于多粘菌素的方案。 一项临床试验比较了接受头孢地尔治疗与替代疗法（主要是基于多粘菌素的疗法）的碳青霉烯类耐药菌感染患者的结局 [230]。该试验包括了 22 名独特的患者，共有 29 例碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染 [230]。对于铜绿假单胞菌感染患者，头孢地尔组和替代疗法组在治疗结束时的死亡率均为 18%。该试验表明，头孢地尔的疗效与基于多粘菌素的方案相当，但可能不会改善结局，这与一些新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的观察结果一致 [240, 458]。表明头孢地尔可能适用于治疗 DTR 铜绿假单胞菌感染的观察性数据受限于样本量小和缺乏非头孢地尔治疗对照组 [471, 472]。专家小组建议，当新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂因不敏感、不耐受或不可获得而无法使用时，可将头孢地尔作为替代选择。 问题 4.6：对于产金属β-内酰胺酶的难治性耐药铜绿假单胞菌感染，首选抗生素是什么？ 建议方案： 对于感染了产金属β-内酰胺酶的难治性耐药铜绿假单胞菌分离株的患者，首选治疗药物是头孢地尔。 理论依据： 在美国，产金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌仍不常见 [385, 386]。此类分离株在世界其他地区更为常见 [266, 385, 392, 473–475]。对目前所有可用的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂（即头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦）均耐药的难治性耐药铜绿假单胞菌分离株，应引起对可能产金属β-内酰胺酶的怀疑。产金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌分离株通常仍对头孢地尔敏感 [270]。 关于使用头孢地尔治疗产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌感染的临床数据有限。两项头孢地尔临床试验中包含了7名产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌感染患者 [292]。尽管有限的体外数据 [476] 和个别病例报告 [477, 478] 表明，头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌感染可能获得临床成功，但该联合方案似乎不太可能比单用氨曲南为产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌感染带来有意义的增量获益 [273, 387]。尽管阿维巴坦可能有助于降低PDP酶的效果，但难治性耐药铜绿假单胞菌中通常存在的多种其他非酶机制可能会阻碍氨曲南到达其PBP3靶点的能力。根据氨曲南-阿维巴坦的数据进行推断，预计头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南对少于10%的产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌具有活性 [273]。 问题 4.9：雾化抗生素在治疗由难治性耐药铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染中的作用是什么？ 建议方案： 专家小组不建议使用雾化抗生素治疗由难治性耐药铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染。 理论依据： 关于雾化抗生素治疗革兰阴性肺炎的临床有效性，观察性研究的结果存在矛盾 [508–535]。至少有3项临床试验研究了革兰阴性菌呼吸机相关性肺炎患者的结局，这些试验比较了雾化抗生素与安慰剂的效果。所有3项试验都允许使用全身性抗生素。简而言之，一项试验比较了100名肺炎患者（34%由铜绿假单胞菌引起）接受雾化多粘菌素与安慰剂治疗的结局 [536]；第二项试验比较了142名肺炎患者（22%由铜绿假单胞菌引起）接受雾化阿米卡星/磷霉素与安慰剂治疗的结局 [537]；第三项试验比较了508名肺炎患者（32%由铜绿假单胞菌引起）接受雾化阿米卡星与安慰剂治疗的结局 [538]。这3项临床试验均未证明，与安慰剂相比，雾化抗生素在治疗呼吸机相关性肺炎（包括对耐药病原体感染患者的亚组分析中）能改善临床结局或带来生存获益 [536–538]。一项对13项试验的荟萃分析（包括1733名成人呼吸机相关性肺炎患者）表明，与对照组相比，加用雾化抗生素与感染临床症状的至少部分缓解相关；然而，所涉及的病原体存在显著异质性，并且各研究对临床缓解的定义也不一致 [539]。在接受雾化抗生素治疗的患者中，未观察到生存获益、重症监护室住院时间缩短或呼吸机使用天数减少 [539]。 在现有试验中，雾化抗生素缺乏临床获益的原因尚不清楚。在一项PK/PD模型研究中，对危重患者雾化给予多粘菌素前体药可在肺部上皮衬液中达到较高的活性药物浓度 [540]。然而，雾化抗生素可能无法在整个肺组织中实现足够的渗透和/或分布以发挥显著的杀菌活性 [541]，部分原因可能是使用了非专门为吸入设计的肠外制剂，以及使用了非最优的输送设备（如射流雾化器）[542, 543]。专业学会对于雾化抗生素作为静脉抗生素辅助治疗的作用表达了不同的观点 [544–546]。鉴于临床试验中未观察到获益、对感染肺部药物分布不均的担忧，以及使用雾化抗生素可能引起支气管痉挛等呼吸系统并发症的担忧 [547]，专家小组建议不要将雾化抗生素作为难治性耐药铜绿假单胞菌肺炎的辅助治疗。 问题 5.1：治疗由 CRAB 引起的感染的一般方法是什么？ 建议方案： 建议使用包含含舒巴坦药物的抗生素方案治疗 CRAB 感染。首选方案是舒巴坦-杜洛巴坦联合碳青霉烯类（即亚胺培南-西司他丁或美罗培南）。当无法获得舒巴坦-杜洛巴坦时，替代方案是高剂量氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦组分每日总剂量为 9 克）联合至少一种其他药物（即多粘菌素 B、米诺环素 > 替加环素，或头孢地尔）。 理论依据： 治疗 CRAB 感染的一般方法是采用包含至少两种药物的联合疗法，至少直到观察到适当的临床反应为止，因为支持任何单一抗生素有效性的数据有限。通常还建议联合方案中至少有一种药物是基于舒巴坦的。首选的基于舒巴坦的药物是舒巴坦-杜洛巴坦联合亚胺培南-西司他丁或美罗培南（问题 5.2）。 当无法获得舒巴坦-杜洛巴坦时，一种替代方法是使用高剂量氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦组分每日总剂量为 9 克）作为联合疗法的一部分（问题 5.3）。如问题 5.2 和问题 5.3 所述，通过体外研究 [558–560]、动物模型 [561] 和临床结果数据 [562–567] 观察到舒巴坦对鲍曼不动杆菌分离株具有独特的活性。当使用高剂量舒巴坦时，建议采用联合疗法，尽管在 7 项临床试验中只有 1 项发现使用联合抗生素疗法治疗 CRAB 感染可改善临床结局 [562, 568–573]（问题 5.4）。 值得注意的是，证明联合疗法有益处的临床试验是唯一一项在联合治疗组中包含了高剂量氨苄西林-舒巴坦的研究 [562]。可以考虑与高剂量氨苄西林-舒巴坦联合使用的其他药物包括多粘菌素 B（问题 5.5）、米诺环素（问题 5.6）、替加环素（问题 5.6）或头孢地尔（问题 5.7）。不推荐将磷霉素和利福平作为联合疗法的组成部分 [570, 572, 573]（问题 5.3，问题 5.9）。 由于两项大型临床试验未证明使用高剂量延长输注碳青霉烯类疗法联合粘菌素治疗 CRAB 感染有益处 [568, 569]，因此不推荐将美罗培南或亚胺培南-西司他丁作为 CRAB 治疗的常规组成部分，但有一个显著的例外，即当它们与舒巴坦-杜洛巴坦联合使用时（问题 5.8）。不推荐将雾化抗生素作为 CRAB 肺炎的辅助治疗，因为在临床试验中未观察到益处 [536–538]，担心在感染肺部分布不均，以及可能存在如支气管痉挛等呼吸系统并发症 [541–543, 547]（问题 5.10）。 问题 5.10：雾化抗生素在治疗由 CRAB 引起的呼吸道感染中的作用是什么？ 建议方案： 不建议使用雾化抗生素治疗由 CRAB 引起的呼吸道感染。 理论依据： 关于雾化抗生素治疗革兰阴性肺炎的临床有效性，观察性研究的结果存在矛盾 [508–535]。至少有 3 项随机试验评估了革兰阴性菌呼吸机相关性肺炎患者的结局，这些试验比较了雾化抗生素与安慰剂的效果。所有 3 项试验均允许经治临床医生酌情使用全身性抗生素。简而言之，一项试验比较了 100 名肺炎患者（65% 由鲍曼不动杆菌引起）接受雾化多粘菌素与安慰剂治疗的结局 [536]；第二项试验比较了 142 名肺炎患者（20% 由鲍曼不动杆菌引起）接受雾化阿米卡星/磷霉素与安慰剂治疗的结局 [537]；第三项试验比较了 508 名肺炎患者（29% 由鲍曼不动杆菌引起）接受雾化阿米卡星与安慰剂治疗的结局 [538]。这 3 项临床试验均未证明，与安慰剂相比，使用雾化抗生素治疗呼吸机相关性肺炎（包括对耐药病原体的亚组分析中）能改善临床结局或带来生存获益 [536–538]。 一项对 13 项试验的荟萃分析（包括 1733 名成人呼吸机相关性肺炎患者）表明，在接受雾化抗生素治疗的患者中，未观察到生存获益、重症监护室住院时间缩短或呼吸机使用天数减少 [539]。 这些试验中缺乏临床获益的原因尚不清楚。在一项 PK/PD 模型研究中，对危重患者雾化给予多粘菌素前体药可在肺部上皮衬液中达到较高的活性药物浓度 [540]。然而，雾化抗生素可能无法在整个肺组织中实现足够的渗透和/或分布以发挥显著的杀菌活性 [541]，部分原因可能是使用了非专门为吸入设计的肠外制剂，以及使用了非最优的输送设备（例如射流雾化器）[542, 543]。专业学会对于雾化抗生素作为静脉抗生素辅助治疗的作用表达了不同的观点 [544–546]。专家小组建议不要将雾化抗生素用作 CRAB 肺炎的辅助治疗，原因是临床试验中未观察到益处、对感染肺部药物分布不均的担忧，以及对接受雾化抗生素治疗的患者可能出现支气管痉挛等呼吸系统并发症的担忧 [547]。 问题 6.1：治疗由嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染的一般方法是什么？ 建议方案： 对于嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗，以下两种方案中的任意一种均为优选方案：（1）使用以下药物中的两种进行联合治疗：头孢地尔、米诺环素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或左氧氟沙星；或（2）头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合使用。 理论依据： 鉴于在培养中分离出嗜麦芽窄食单胞菌通常代表定植而非感染，审慎的做法是仔细区分嗜麦芽窄食单胞菌的定植与感染，以避免不必要的抗生素使用。在确为嗜麦芽窄食单胞菌感染的情况下，建议采用以下两种方法之一。一种选择是采用至少两种活性药物（即头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX 或左氧氟沙星，按优先顺序列出）进行联合治疗，至少直到观察到临床改善为止，这主要是由于任何一种单一药物的支持数据均有限（问题 6.2, 6.4 至 6.6）。或者，可以采用头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合治疗方案，但需认识到支持该联合方案的临床数据有限（问题 6.3）。 若干研究表明，与单药治疗相比，采用推定为对嗜麦芽窄食单胞菌具有体外活性的药物（包括头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX 和氟喹诺酮类）进行联合治疗，可增强对嗜麦芽窄食单胞菌的杀灭作用 [713–716]。比较单药治疗与联合治疗的临床结局数据存在矛盾且有限，仅限于观察性研究，而这些研究深受选择偏倚、样本量小以及患者、微生物和治疗特征存在显著异质性等问题的困扰 [709, 717–719]。一项针对 307 名嗜麦芽窄食单胞菌肺炎患者的多中心观察性研究发现，与单药治疗（主要是 TMP/SMX 或莫西沙星或左氧氟沙星）相比，联合治疗（主要是 TMP/SMX 联合莫西沙星或左氧氟沙星）并未降低总体 30 天死亡率，但在免疫功能低下患者和重症患者中与死亡率降低相关 [720]。如问题 6.2、6.4 至 6.6 所述，头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX 和左氧氟沙星各自均存在令人担忧的 PK/PD 数据或有限的临床数据。专家小组倾向于采用联合方案治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染，至少直至出现临床改善。 [1] Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections IDSA 2024年关于耐药革兰氏阴性菌治疗的指南 [2] International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Antiinfective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) 多粘菌素优化使用国际共识指南

2019年，世界卫生组织(WHO)将抗微生物药物耐药性列为全球公共卫生十大威胁之一。在畜牧业低剂量预防性用药、公众用药不规范以及新型抗菌药物研发滞后等多重因素影响下，抗微生物药物耐药性问题已逐渐演变为一场严峻的全球健康危机。中国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)2023年度报告显示，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP)的检出率从2018年的8.3%升至2022年的21.7%。耐药菌的迅速传播与流行，给临床抗感染治疗带来了巨大挑战。 目前，临床针对耐药菌感染的治疗手段十分有限，主要策略包括联合用药或老药新用。对于耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)及多重耐药铜绿假单胞菌(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, MDR-PA)引起的重症感染，常首选新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(如头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦)进行治疗；而对于耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)引起的感染，则多依赖于以多黏菌素或替加环素为基础，联合舒巴坦制剂或磷霉素的方案。 尽管这些方案显示出一定的临床疗效，但其安全性问题以及再次诱导耐药的风险仍不容忽视。因此，面对日益严峻的细菌耐药性危机与有限的治疗选择，寻找更安全、有效的新型应对策略已刻不容缓。天然化合物是指直接来源于动物、植物、微生物或矿物，未经人工全合成的化学物质。它们通常具有来源广泛、靶点独特、药理活性多样以及不良反应较小等特点，是新药研发的重要宝库。 近年来研究表明，部分天然化合物不仅自身具备抗菌活性，还可作为抗菌药物的增效剂，通过多种机制恢复耐药菌的药物敏感性，产生协同抗菌效应。这种协同作用有助于降低抗菌药物的单药使用剂量、减少不良反应的发生风险，并延缓细菌耐药发生，使得天然化合物在应对耐药性领域展现出巨大的应用潜力。 本文系统综述了细菌的主要耐药机制，以及天然化合物与抗菌药物协同作用的最新研究进展，以期为天然化合物在消减细菌耐药性及其后续开发应用中提供理论参考。1.   细菌耐药机制 细菌对抗菌药物耐药性的产生是一个自然进化过程，通常可分为固有耐药(天然耐药)、获得性耐药和适应性耐药。在抗菌药物的选择压力下，细菌可通过基因突变或获取外源耐药基因(如质粒、转座子等可移动遗传元件)等途径，产生获得性耐药。这些耐药基因可通过染色体进行垂直传播，也可借助质粒、转座子等可移动遗传元件在不同菌种间进行水平基因转移，极大地加速了耐药性的播散。 目前认为，细菌的主要耐药机制包括：(1)作用靶位修饰。细菌通过药物靶点的基因突变、表达修饰酶或合成替代性靶蛋白等方式，改变抗菌药物的结合位点。(2)药物胞内蓄积减少。其机制包括降低细胞膜通透性、高表达外排泵以及形成生物被膜等，从而减少抗菌药物在菌体内的积累。(3)代谢状态改变。细菌可通过下调基础代谢、减弱呼吸活性等适应性变化，以应对抗菌药物引发的代谢应激。(4)药物酶解或修饰。细菌可产生特异性灭活酶(如β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶等)，通过水解或共价修饰等方式使抗菌药物失活(见图 1)。因此，深入理解细菌的耐药机制是开发新型策略以抑制或逆转耐药性的基础与关键。 2.   天然化合物与抗菌药物联用的抗菌机制 针对不同的细菌耐药机制，需采取相应的干预策略。近年来研究表明，天然化合物在克服细菌耐药性方面展现出独特优势。天然化合物与抗菌药物联用，可通过促进抗菌药物与靶点结合、增加药物在菌体内的蓄积、调节细菌代谢、恢复药物活性以及激活宿主免疫系统等多种机制逆转细菌耐药性。见图 2。 2.1   天然化合物促进抗菌药物与靶点结合 天然化合物可通过多种途径促进抗菌药物与靶点结合，如直接干扰替代靶蛋白的功能，或增强抗菌药物与原靶点的亲和力。原花青素可干扰青霉素结合蛋白2a(PBP2a)的功能，增强β-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白(PBP)的结合，从而克服耐药性，并可能减弱由靶点突变所产生的影响。4-羟基-2, 5-二甲基-3(2H)-呋喃酮可增强氧氟沙星和左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物对细菌的作用，加速其介导的DNA损伤过程，该效应快于细菌DNA旋转酶(由gyrA、gyrB编码)或拓扑异构酶Ⅳ(由parC、parC编码)亚基突变所触发的耐药性形成速度。此外，抑制某些特异性修饰酶(如MCR-1)的活性，可阻止其对抗菌药物作用靶点(如脂质A)的修饰，从而恢复抗菌药物的活性。大叶兰酚可通过与D-葡萄糖结合口袋中的氨基酸残基Tyr287和Pro481结合，下调参与脂多糖(LPS)修饰的相关基因表达，减少MCR-1蛋白的产生，并直接抑制其活性。木豆素则可通过与MCR-1蛋白活性中心的关键氨基酸结合，抑制其酶活性，从而阻碍该酶对脂质A的修饰功能，恢复细菌对黏菌素的敏感性。 2.2   天然化合物增加胞内抗菌药物蓄积 天然化合物可通过增加细菌细胞膜通透性、抑制药物外排泵功能以及破坏生物被膜结构等方式，提高抗菌药物在菌体内的浓度，从而增强其抗菌疗效。革兰阴性菌的外膜结构由二价阳离子与脂多糖(LPS)分子中脂质A部分的磷酸基团通过静电作用形成交联网络(“离子桥”)所稳定。Zhong等研究发现，儿茶酚型黄酮类化合物(如7, 8-二羟基黄酮、杨梅素和木犀草素)可将革兰阴性菌外膜“离子桥”中的Fe3+还原为Fe2+。黏菌素对Fe2+具有高亲和力，此还原作用可恢复黏菌素与细菌外膜的紧密结合，进而导致膜损伤。植物凝集素是一类能特异性结合碳水化合物的蛋白，可嵌入细菌外膜与细胞质膜之间的周质空间并形成孔道结构。研究表明，水溶性辣木凝集素(SmoL)能与细菌外膜上的多糖特异性结合，并在膜上形成孔道，从而引起膜构象改变、破坏膜完整性，最终增加膜通透性。此外，水飞蓟籽乙醇提取物可直接破坏细胞壁与细胞膜结构的完整性，增加膜通透性，从而与氨基糖苷类等抗生素发挥协同抗菌作用。 天然化合物可通过阻断细菌的外排泵功能，减少抗菌药物的外排，有助于恢复其抗菌效果。槲皮素可抑制大肠埃希菌的AcrAB-TolC外排泵，减少环丙沙星的外排。异戊二烯化异黄酮类化合物(如光甘草烯和新巴瓦异黄酮)可抑制金黄色葡萄球菌的NorA外排泵；与抗菌药物联用时，能够逆转由NorA介导的氟喹诺酮类药物耐药。小檗碱可通过竞争性抑制细菌细胞膜上的外排泵(如NorA和RamR)，抑制多重耐药金黄色葡萄球菌及结核分枝杆菌的生长，从而增强抗菌药物的疗效。 靶向群体感应系统(QS)或调节第二信使3’, 5’-环鸟苷酸(c-di-GMP)水平，是抑制或破坏生物被膜的有效策略，可增强抗菌药物的疗效。去甲骆驼蓬碱可有效抑制多重耐药细菌生物被膜的形成，与多黏菌素B联用时，对多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)在体内和体外均显示出协同抗菌作用。土曲霉酮可通过降低二鸟苷酸环化酶的活性，减少细胞内c-di-GMP的水平，从而抑制多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)生物被膜的形成。黄芩素可通过稳定结合QS的关键调控蛋白LuxR及其合成自诱导剂所需的LuxS蛋白，抑制其表达，干扰细菌耐药性，从而与美罗培南协同作用，对抗多重耐药肺炎克雷伯菌。 2.3   天然化合物调控细菌代谢 细菌的代谢状态会影响抗菌药物的疗效。研究表明，通过引入外部代谢物或上调代谢通路，可促进细菌代谢，从而增加抗菌药物在胞内积累，提高耐药菌对药物的敏感性。如在培养基中添加葡萄糖、甘露醇、果糖和丙酮酸等代谢物，可增强庆大霉素对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的抗菌效果。其机制在于，这些碳源通过分解代谢途径，可刺激呼吸链的质子动力势(proton motive force, PMF)，促进还原型辅酶Ⅰ(NADH)生成，进而加速细菌对氨基糖苷类抗生素的摄取，增强其抗菌效果。此外，某些抗菌药物与特定靶点结合后，可激活三羧酸循环(TCA cycle)和电子传递链，增加活性氧(reactive oxygen species, ROS)等自由基的产生，进而破坏细菌的DNA、脂质和蛋白质。因此，通过代谢调节增加ROS的产生，可作为增强抗菌药物疗效的一种策略。例如，聚酮类化合物TMC-154可促进ROS生成，对化脓性链球菌发挥抗菌作用。L-丝氨酸与大环内酯类抗生素联用，可增强ROS生成，对耐大环内酯类猪链球菌产生协同抗菌作用；L-丝氨酸还可抑制细菌细胞内硫化氢的产生，减少铁-硫簇的组装，恢复芬顿反应，导致内源性ROS水平升高，损伤DNA，从而诱导细菌死亡[。褪黑素可加速三羧酸循环和氧化三甲胺呼吸，增强抗菌药物诱导的氧化损伤，并下调脂多糖(LPS)修饰及多药外排泵相关基因的表达；此外，它还能抑制磷酸乙醇胺对LPS的修饰，拮抗多药外排泵功能，同时恢复黏菌素对细菌细胞膜的损伤作用，增加抗生素在菌体内的积累，从而增强黏菌素的疗效。某些酚类、多胺类、羧酸类及香豆素衍生物可作为细菌碳酸酐酶(carbonic anhydrases, CAs)的抑制剂。细菌CAs是一个能催化CO2与H2O反应生成HCO3-和H+的金属酶超家族，其活性影响细菌的增殖、生物合成及在宿主体内的持续存活。因此，靶向抑制CAs活性可削弱细菌的生存能力和适应性，且不易引发与传统抗菌药物类似的耐药性。 2.4   天然化合物可阻断抗菌药物被水解 通过抑制抗菌药物水解酶(如β-内酰胺酶)的活性，可阻止药物被水解，从而保留其杀菌功能。多种天然化合物具有抑制水解酶的作用。例如，胡椒果实精油已被证实可抑制β-内酰胺酶，从而显著增强氨苄西林对金黄色葡萄球菌菌株K4414的活性。多种杜松烷型倍半萜及倍半萜内酯类化合物可增强β-内酰胺类抗生素(如噻孢霉素钠盐和卷曲霉素)的活性，恢复其对耐药菌株(如金黄色葡萄球菌23MR和大肠埃希菌82MR)的疗效。曲霉明A是一种从变色曲霉提取物中发现的天然真菌代谢产物，它可通过螯合金属β-内酰胺酶活性中心的锌离子，抑制新德里金属-β-内酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase-1, NDM-1) 的活性，从而恢复碳青霉烯类抗生素的杀菌作用，有效清除表达NDM-1的大肠埃希菌。2.5   天然化合物通过激活宿主免疫系统协同抗菌 宿主的天然免疫系统是抵御细菌感染的重要防线。天然化合物可通过调节免疫反应，增强宿主免疫功能，促进病原体清除，从而与抗菌药物发挥协同抗菌作用。如柑橘类黄酮芦丁与氟苯尼考在体内外对耐药嗜水气单胞菌均显示出协同作用。其机制是，联合应用可提高罗非鱼的血细胞计数、抗蛋白酶及溶菌酶活性，减轻氧化应激及病理损伤，从而增强对嗜水气单胞菌感染的抵抗力。茶多酚可激活巨噬细胞与树突状细胞，促进促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-12]的分泌，增强宿主先天免疫应答，从而显著提高阿莫西林对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的疗效。L-缬氨酸可通过激活PI3K/Akt1信号通路并抑制精氨酸酶活性，促进一氧化氮(NO)生成，增强巨噬细胞的吞噬功能，从而提高机体对多重耐药肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的清除率。黄芩苷可下调Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)表达并抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)活化，直接作用于中性粒细胞，调节炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10)的产生，从而减轻由MDR-PA感染引起的急性肺炎大鼠的炎症损伤。 天然化合物与抗菌药物的联用及其机制见表 1。 3.   总结与展望 天然化合物可通过多种机制与抗菌药物联用，以恢复现有抗菌药物的活性并增强其疗效，为应对细菌耐药性问题提供了潜在解决方案。然而，目前关于天然化合物与抗菌药物联用的研究大多仍处于临床前阶段，相关临床试验尚未广泛开展或仍在进行中，主要面临以下挑战：可用于联用的天然化合物资源尚未被充分挖掘；对天然化合物与抗菌药物相互作用的多靶点网络缺乏系统性和机制层面的深入研究；天然化合物在人体内的药代动力学特性(如稳定性、有效性及安全性)仍需进一步评估。 为促进天然化合物与抗菌药物联用的临床转化，建议关注以下方向：(1)利用人工智能(AI)技术进行多组学数据分析，高效筛选靶向外排泵、生物被膜等耐药机制的天然化合物；通过深度学习解析天然化合物的构效关系，以设计合理的药物组合，提升联合治疗的稳定性和有效性。(2)开发新型递药系统(如pH响应型介孔二氧化硅纳米颗粒)，以改善药代动力学行为，提高天然化合物-抗菌药物复合物的生物利用度。(3)积极推进作用机制明确的天然化合物进入临床试验阶段；探索建立联合用药策略的快速审评通道，并考虑将来成熟的方案纳入《中国耐药菌感染诊疗指南》，以加速其临床应用。 本文综述旨在推动天然化合物在联合用药策略中的研究与应用，为遏制细菌耐药性提供新的思路与解决方案。 引用：江超, 胡杰, 李玉娟, 等. 天然化合物与抗菌药物联用应对细菌耐药性研究进展 [J]. 中国感染控制杂志, 2025, 24(10): 1497-1503.