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近期，石药集团等多家药企在创新药领域迎来关键进展，涵盖神经精神、小核酸、肿瘤靶向等多个治疗领域，部分药物推进至Ⅲ期临床或获批上市，为患者提供新的治疗选择。 1. 石药集团：多管线创新药推进至关键阶段 石药集团多款1类创新药进入临床关键阶段或获海外临床批件。其选择性5-HT2A受体激动剂**SYH2056片**已获中美两国临床批准，用于治疗抑郁症，具有单次给药快速起效、药效持久且无致幻风险的特点，临床前研究显示可促进中枢神经元树突与树突棘生成，具备同类最优潜力。 另一款双链小干扰RNA药物**SYH2061注射液**也获中美临床批准，为国内首款超长效降低补体蛋白C5水平的siRNA药物，通过偶联GalNAc实现肝脏靶向，皮下给药，适用于IgA肾病及其他补体介导相关性疾病，临床前显示药物活性和药效持续性优于同类型产品。 肿瘤领域，石药旗下津曼特生物的重组人源化抗EGFR单克隆抗体**JMT101**，联合白蛋白结合型注射用多西他赛（HB1801）治疗局部晚期/复发或远处转移的鳞状细胞非小细胞肺癌的Ⅱ/Ⅲ期临床显示良好安全性和疗效，此前JMT101联合奥希替尼在EGFR经典突变一线非小细胞肺癌、联合伊立替康在晚期结直肠癌中均进入注册Ⅲ期。 此外，石药创新以11亿元完成对石药集团巨石生物29%股权的收购，将ADC、mRNA疫苗等核心生物药资产纳入自身版图，强化生物药研发能力。  2. 百利天恒：EGFR×HER3双抗ADCⅢ期临床达双终点 百利天恒自主研发的全球首创（First-in-class）EGFR×HER3双抗ADC**iza-bren**，在既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌Ⅲ期临床试验中，经独立数据监查委员会（iDMC）判断，达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点。 临床数据显示，2.5mg/kg剂量组53例可评估患者的客观缓解率（ORR）达39.6%，中位PFS为5.4个月，中位OS达11.5个月，显著优于现有后线疗法。该适应症已被CDE纳入突破性治疗品种，百利天恒将于近期递交上市前沟通交流申请，预计明年国内商业化。  3. 其他药企：创新药获批与上市动态 诺华两款创新药近期获批上市。 其中，**Itvisma**获FDA批准用于年满两岁及以上、携带SMN1基因突变的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，为头个可用于广泛患者群体的基因替代疗法，通过一次性鞘内注射提供功能性SMN1基因，实现SMN蛋白持续表达；**瑞米布替尼片**获中国NMPA批准用于治疗慢性自发性荨麻疹，为高选择性共价结合口服BTK抑制剂，通过阻断BTK通路抑制瘙痒介质释放。 恒瑞医药11月创新药进展活跃，超10款新药获批临床，包括硫酸艾玛昔替尼片（单药或联合SHR0302碱凝胶治疗白癜风）、HRS-8364片（晚期实体瘤）、注射用SHR-9839(sc)、注射用SHR-A2009等，涵盖肿瘤、自身免疫等领域。

前言 拜恩泰科生物 肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。2003年，第一代EGFR靶向药吉非替尼获美国FDA加速批准，用于特定晚期/转移性NSCLC患者治疗，次年在中国上市。 此后多家药企获生产批件，开启NSCLC精准治疗时代，靶向药使相关患者中位无进展生存期大幅延长，生存质量显著改善。但耐药问题突出，一代/二代药平均10 - 14个月耐药，三代药奥希替尼虽延长至18 - 20个月，仍难避免，C797S突变占比超20%且对三代药完全耐药。 随着耐药机制明晰，第四代EGFR靶向药研发兴起。本文将梳理其研发背景、进展与临床应用现状，展现该领域突破与挑战。 图1. NMPA公布“吉非替尼”的生产批件 图2. EGFR TKIs的发展时间表 01 研发背景：奥希替尼耐药后的临床困境 BAI EN TAI KE SHENG WU 1 EGFR突变与肺癌治疗 EGFR基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为常见，尤其是19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变。目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于治疗EGFR突变的NSCLC，根据研发顺序和作用机制分为三代： 1) 第一代：如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，为可逆抑制剂，但患者常因EGFR靶向突变（如T790M）产生耐药性。 2) 第二代：如阿法替尼和达可替尼，为不可逆抑制剂，通过与ATP结合位点的Cys797残基共价结合克服第一代耐药，但对野生型EGFR选择性较差，毒性较大。 3) 第三代：如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，具有高选择性，能有效抑制EGFR突变并保留野生型EGFR，减少潜在毒性。 图3.第一代EGFR TKIs的代表分子及其结构共性 2 耐药问题的出现 第三代EGFR-TKI在治疗9-14个月后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率超过20%。 此外，EGFR突变与ALK重排共存的情况也逐渐被发现，传统治疗策略难以兼顾两种靶点，进一步加剧了治疗难度。因此，研发能够克服C797S突变及EGFR/ALK共突变的四代EGFR靶向药成为迫切需求。 3 药物研发状况 四代EGFR靶向药的研发策略与技术突破主要围绕三大方向展开： 其一，聚焦精准打击C797S突变，优化分子结构，设计出可特异性结合该耐药位点的新型抑制剂，直接攻克第三代药物的耐药难题； 其二，运用双靶点抑制手段，针对EGFR/ALK等共突变等复杂耐药情形，研发能同时抑制多条信号通路活性的双重抑制剂，全方位覆盖耐药机制； 其三，探索全新变构位点，挖掘EGFR胞内或胞外非ATP竞争性结合位点，干扰其正常二聚化及下游信号传导，以此强化抑制作用，克服传统耐药问题。 图4.EGFR基因和主要细胞内信号通路示意图 02 第四代EGFR靶向药的研发进展及临床试验结果 BAI EN TAI KE SHENG WU 第四代EGFR靶向药研发是解决三代药耐药问题的关键。BLU-945、BPI-361175、CH7233163等在研药各有策略应对耐药：前两者是ATP竞争性抑制剂，BPI-361175“大环骨架设计”对C797S顺反式突变均有效；CH7233163“变构抑制”，规避C797S突变影响，安全性佳。早期临床显示，三款药在C797S突变患者中客观缓解率超30%，带来新希望。 除单药差异化竞争，联合治疗成克服耐药重要趋势，策略有“EGFR通路内协同”和“跨通路联合”。此外，JMT101、FAF-473等新型药物丰富了治疗手段。未来，依患者耐药机制选合适单药或联合方案，是精准治疗、延长生存期的核心。 表1. 在研第四代EGFR靶向药及临床试验结果 03 第四代EGFR靶向药的临床应用 BAI EN TAI KE SHENG WU 目前，四代EGFR靶向药均处于临床研究阶段，尚未在全球任何地区获批上市，但其临床应用场景已逐渐清晰，主要聚焦以下三大方向： 1 三代耐药后的“标准救援治疗” 四代药核心应用场景在于三代奥希替尼耐药且检出C797S突变（特别是顺式突变）的患者，单药或联合治疗或成首选。现有数据显示，BLU - 945和BPI - 361175在C797S突变患者中ORR为30% - 40%，DCR超80%，疗效显著优于毒性更大的化疗。 临床中，要用二代测序明确耐药机制：C797S顺式突变优先推荐四代药临床试验；反式突变可尝试一代+三代（如吉非替尼+奥希替尼）联合用药；MET扩增则需联合MET抑制剂（如奥希替尼+卡马替尼）。 2 与三代药联合的“一线强化治疗” 为延缓耐药发生，研究者提出“三代+四代”一线联合策略：奥希替尼抑制敏感突变和T790M，四代药提前覆盖潜在C797S突变。 临床前研究显示，BLU-945+奥希替尼可显著延缓耐药小鼠模型的肿瘤进展（中位PFS 12.3个月 vs 奥希替尼单药8.1个月）。 目前，BLU-945联合奥希替尼的Ⅲ期临床试验（NCT05873293）已启动，入组初治EGFR敏感突变NSCLC患者，主要终点为PFS。若成功，可能改变一线治疗格局。 3 特殊突变类型的“精准覆盖” 除C797S突变外，四代药对其他罕见EGFR突变（如G724S、L718Q、ex20ins）也显示出活性。 例如，JMT101对ex20ins的ORR达28%，高于现有药物（如波齐替尼ORR 15%-20%，但毒性大）；BPI-361175对L718Q突变患者的ORR 35%。这为传统靶向药无效的“难治性突变”患者提供了新选择。 表2. 第四代EGFR靶向药的临床应用效果 04 临床应用的挑战与应对 BAI EN TAI KE SHENG WU 1 耐药难避，需布局下一代方案 第四代EGFR靶向药虽为解决奥希替尼耐药带来希望，但肿瘤仍会适应性进化，早期研究显示，接受四代药治疗后癌细胞可能通过新机制耐药，如出现EGFR G796S突变等，预示药物有效期有限。 医学界需提前准备，一方面开发第五代药物，另一方面探索四代药与其他疗法联合应用策略。 2 毒性管理是临床重要方向 第四代药物设计追求高选择性以减少副作用，但临床实践中皮疹、腹泻等不良反应仍难完全避免，虽多为轻中度，却影响患者生活质量和治疗依从性。 因此，临床需通过精细剂量调整、及时对症支持治疗和密切监测来优化毒性管理，确保患者长期安全治疗。 3 高昂成本或限制药物可及性 第四代EGFR靶向药研发上市投入大，未来价格可能高昂，许多患者或因经济负担无法获得治疗。 为让医学进步惠及患者，需社会各界努力，通过医保谈判、慈善援助、商业保险等途径提高药物可及性和可负担性。 05 总结 BAI EN TAI KE SHENG WU 四代EGFR靶向药的研发，堪称肺癌精准治疗突破耐药极限的典型范例。中国药企在EGFR领域进步显著，从一代药依赖进口，到二代药自主研制阿法替尼，再到三代药实现国产替代（奥希替尼仿制药、阿美替尼、伏美替尼），完成了“跟跑 - 并跑 - 领跑”的跨越。 当下，在四代药研发赛道上，BPI - 361175、JMT101等中国原研药与国际巨头正面交锋，实力强劲。 展望未来，四代EGFR靶向药若成功上市，不仅是克服耐药的技术飞跃，更是延长患者生存的希望曙光。对三代耐药患者，或能将中位生存期从8个月延长至15个月以上；对初治患者，联合治疗有望使PFS达2年甚至更久。而且，随着耐药机制研究深入，“个体化治疗策略”也将照进现实。 长按识别左边二维码 关注我们了解更多 免责声明：本文部分图片及文字整理自网络，版权归原作者所有。如有侵权，联系删除，谢谢～