Glecirasib

2024年11月30日下午，备受瞩目的第九届医药创新与投资大会在广州盛大启幕，其临床数据全球首发专场（以下简称“首发专场”）成为焦点。在此次专场中，九款处于研发阶段及已上市的新药惊艳登场，一系列关键临床数据首次公之于众，引发了投资界及医药行业专业人士的高度关注与赞誉。 中国医药创新促进会药物研发专业委员会副主任委员、昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹博士主持本场会议。 主持人：张丹 中国药促会药物研发专委会副主任委员、昆翎医药联合创始人兼首席战略官 本届首发专场共有9个创新药带来关键试验数据，主要涉及癌症和代谢性疾病等治疗领域。 01 TQB3616（库莫西利）联合氟维司群治疗HR阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌：一项随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验 TQB3616 （库莫西利） 是正大天晴研制的一款新型口服CDK2/4/6抑制剂。本次汇报的研究成果为全球首个口服CDK2/4/6抑制剂联合内分泌治疗的Ⅲ期阳性结果。 TOB3616-Ⅲ-01是一项随机、双盲、平行对照 Ⅲ 期临床试验，旨在评估TOB3616联合氟维司群在内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中有效性和安全性。研究结果显示，TOB3616联合维司群可显著降低患者疾病进展或死亡风险，并有效改善客观缓解率、临床获益率、总生存期等。与历史研究结果相比，TOB3616联合方案的中位PFS、HR和PFS延长程度等临床获益均高于现有标准治疗数据。 殷咏梅 江苏省人民医院妇幼分院副院长 02 多格列艾汀片改善β细胞葡萄糖敏感性的临床研究 多格列艾汀片（华堂宁®）是华领医药自主研发、全球首个获批上市的葡萄糖激酶激活剂（GKA）。华领医药技术（上海）有限公司首席执行官陈力博士带了“SENSITIZE”（增敏）机制验证临床研究和第二代葡萄糖激酶激活剂单剂量SAD临床研究结果。 Sensitize （增敏）研究结果显示：多格列艾汀片单次给药可提高不同程度糖尿病患者的β细胞葡萄糖敏感性和二相胰岛素分泌。第二代葡萄糖激酶激活剂的单剂量递增（SAD）试验结果显示：2nd G 葡萄糖激酶激活剂HM-002-1005片184.5mg的暴露水平与多格列艾汀片75mg BID相当，达到优化用法用量的目的。 陈力 中国医药创新促进会药物研发专业委员会副主任委员、华领医药技术（上海）有限公司首席执行官 03 重组人血清白蛋白注射液（奥福民®）全球首发III期确证性临床研究 重组人血清白蛋白注射液（奥福民®）是在国家“十二五”和“十三五”新药创制重大专项支持下由禾元生物自主研发的药用人血白蛋白。 Ⅲ期确证性临床研究结果表明，在肝硬化低白蛋白血症患者中，植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）给药剂量20g/天，最长给药14天，其提升血清白蛋白水平的疗效不劣于人血浆来源的白蛋白（pHSA），且能在随访期保持与pHSA相当的稳定疗效。达到了临床试验设计的主要研究终点，并有良好的安全性。研究中没有产生有临床意义的抗药抗体和抗HCP抗体。 杨代常 武汉禾元生物科技股份有限公司董事长 04 引领代谢健康，依苏帕格鲁肽α代谢数据首发 银诺医药自主研发的依苏帕格鲁肽α是我国首个自主知识产权的新一代人源超长效GLP-1受体激动剂，首个将获批适应症用于治疗2型糖尿病（T2D）。 依苏帕格鲁肽α单药/联合二甲双胍 III 期临床研究结果显示：优秀的达标率，基线HbA1c<8.5%的患者，依苏帕格鲁肽α单用及联合MET治疗24周HbA1c达标率分别为68.6%、81.5%；快速起效，强效降糖，4周快速降HbA1c达1.1%，24周降幅达2.2%。减重方面，依苏帕格鲁肽α在非糖尿病人群的研究显示，4周减重4kg，体重降幅达6.2%，71%人群体重降幅＞=5%。 徐文洁银诺医药高级副总裁、首席商务官 05 阿基仑赛治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性：中国人群的真实世界数据 阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）是中国首款获批上市的CAR-T疗法，由美国KITE研发、并技术转移给复星凯瑞（原复星凯特）。本次研究共入组201例受试者，截止至2024年5月31日，201例患者进行了中期评估，中位随访17.6个月，bORR达83.1%，bCR率达67.2%，中位PFS达15.5个月，24个月OS率达75.2%。 安全性方面，针对中国患者人群，未观察到新的不良事件。在受试者中，有85.6%出现了任意级别细胞因子释放综合征（CRS），其中≥3级CRS发生率为10.4%，与ZUNA-1和CIBMTR相当；25.4%受试者出现了任意级别神经事件（NE），其中≥3级NE发生率为3.5%，低于ZUMA-1和CIBMTR。研究结果支持阿基仑赛在中国R/R NHL患者中的疗效卓越与全球数据相当，且安全性更好。 赵婧华 复星凯瑞（上海）生物科技有限公司首席医学官 06 戈来雷塞联合JAB-3312（SHP2抑制剂）治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤I/Ⅱ期临床研究 Glecirasib是加科思自主研发的是一个全新结构的小分子 KRAS G12C 共价抑制剂；JAB-3312是加科思自主研发的，高选择性的SHP2磷酸酶变构二代抑制剂。基础研究显示KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用可以增强抗肿瘤效果，并且可以减缓肿瘤的停药后再生长。 研究进行了充分的剂量探索，截止2024年8月20日共探索了7个剂量组合，入组了194例晚期实体瘤患者。联合用药结果显示，在所有实体瘤患者中安全耐受性良好，常见的药物相关的不良事件与两个单药的数据类似，未观察到药物相互作用及毒性叠加作用。联合用药在KRAS G12C突变的一线NSCLC中具有良好的疗效，在所有剂量组下入组的102例1线NSCLC中观察到了优异的临床疗效，确认的ORR为70.6%，中位PFS为12.2个月；PD-L1分层结果显示：在各个PD-L1分层的人群中均展现出了良好的ORR和PFS。 丁瑜莉 北京加科思新药研发有限公司临床开发高级副总裁 07 复瑞替尼（SAF-189s）对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的开放标签，随机III期研究 复瑞替尼是一种高活性、脑部高渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。复星医药全球研发中心高级副总裁吴诸丽带来了相关的Ⅲ期研究（REMARK研究，NCT06569420）的中期分析（IA）结果。 结果显示：REMARK研究达到了主要疗效终点。中期分析结果显示，对未经ALK-TKI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在统计学和临床上均显著改善无进展生存期。与克唑替尼相比，复瑞替尼整体疗效良好，可明显降低中枢神经系统（CNS）进展风险，安全性与预期一致，无新的安全性信号出现。 吴诸丽 复星医药全球研发中心高级副总裁、首席医学官（肿瘤） 08 西格列他钠治疗代谢相关（非酒精性）脂肪性肝炎：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验 西格列他钠片（双洛平®）是深圳微芯生物研发的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）全激动剂，可改善胰岛素抵抗和纤维化，调节糖、脂、能量代谢，已在中国获批治疗2型糖尿病，是全球首个获批上市的PPAR全激动剂。 在MASH的II期临床试验中，患者随机接受西格列他钠或安慰剂治疗18周。结果显示该药物可显著降低肝脏脂肪含量、减少肝脏炎症和损伤，有改善纤维化的趋势。西格列他钠48 mg、64 mg在MASH患者18周治疗中的安全性和耐受性良好，在MASH治疗中具有极大的潜力。 潘德思 深圳微芯生物科技股份有限公司副总经理、首席科学官 09 斯鲁利单抗对比安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX一线治疗转移性结直肠癌：一项II/Ⅲ期研究 斯鲁利单抗（汉斯状®）是复宏汉霖自主研发的PD-1抑制剂。临床试验2/3期研究的2期阶段共入组114名患者入组并随机分配至斯鲁利单抗组（n = 57）或安慰剂组（n = 57）。截至2023年12月15日，中位随访时间为24.4个月，斯鲁利单抗组的中位PFS和OS均有明显改善（mPFS：16.8 vs. 10.7个月，风险比 [HR]，0.58；mOS：未达到 vs. 21.2个月，HR，0.74）。在MSS和KRAS突变亚组中也观察到了类似的获益。总体来说，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和XELOX在初治的mCRC患者中显示出良好的疗效和安全性。 李靖 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司全球产品开发部总经理 九届临床首发专场已累计向与会者展示了78个创新药的关键临床数据，这些成果极大地丰富了临床用药选择，也为患者和投资者带来了双重利好。期待创新与资本的进一步合作，推动国产创新药发展，造福更多患者。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

关注并星标CPHI制药在线 KRAS G12C 抑制剂的市场竞争已经拉开序幕，国产与进口产品纷纷发力。目前，国内已有多款 KRAS 抑制剂在研或上市，进口产品也在积极推进国内临床研究。 日前，中国生物制药发布公告称，其附属公司正大天晴与益方生物联合开发的 KRAS G12C 抑制剂格索雷塞片（安方宁）获批上市。该药品适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，这是继信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片（达伯特）后，国内第二款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂。 一、KRAS 抑制剂市场现状 （一）国产产品 1.达伯特 信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片（达伯特）是国内首款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂。 2024 年 8 月 21 日，据 NMPA 官网公示，信达生物 / 劲方医药合作开发的 KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞片获批上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这不仅是首个在国内获批的 KRAS 抑制剂，也是全球范围内首个获批上市的国产 KRAS 抑制剂。 氟泽雷塞是一款特异性共价不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，最初由劲方医药开发。它可有效抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从而下调 KRAS 蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对于该突变位点的高选择性抑制效力。2021 年 9 月，劲方医药和信达生物达成战略合作，信达生物将作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞在中国（包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾）的开发和商业化权益，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。 氟泽雷塞本次获批基于一项在中国开展的临床 II 期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效，结果已全文发表于 JTO，氟泽雷塞总体耐受性良好。2023 年 4 月，信达生物在 AACR 大会上公布了氟泽雷塞单药治疗既往接受标准治疗失败或不耐受的 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者的 I 期研究结果。该研究共纳入 74 例患者，其中包括 67 例 NSCLC 患者。结果显示，41 例 NSCLC 患者实现部分缓解（PR），研究者评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率分别为 61.2% 和 92.5%。 2.安方宁 中生制药和益方生物联合开发的格索雷塞片（安方宁）获批上市，成为国内第二款获批的 KRAS G12C 抑制剂。 2024 年 11 月 8 日，我国第二款 KRAS G12C 抑制剂 -- 格索雷塞片，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人既往至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。 格索雷塞（Garsorasib，D-155，安方宁®）是一种强效且选择性的口服 KRAS G12C 抑制剂，由益方生物与正大天晴合作研发。格索雷塞本次在中国获批，主要是基于一项关键 II 期临床研究（NCT05383898），结果同步发表在《柳叶刀》期刊中。本次共入组 123 例 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者，中位年龄为 64 岁（范围：59-68），中位随访时间为 7.9 个月（范围：6.3-10.4）。结果显示：格索雷塞的客观缓解率（ORR）高达 50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高达 89%，中位缓解持续时间（DOR）为 12.8 个月。 （二）进口产品 安进开发的 Sotorasib 和 BMS 开发的 Adagrasib 仍未在国内正式获批，但已在国内开展多项临床研究。 安进开发的 Sotorasib 是首款获批的靶向特定 KRAS 基因突变的抗癌疗法，代表着针对 KRAS 靶点药物开发的重要里程碑。2021 年 5 月，美国 FDA 宣布 sotorasib 上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。目前，安进的 Sotorasib 已在国内进入治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 期临床阶段。 百时美施贵宝开发的 Adagrasib 是一款具有高度特异性的强力口服 KRAS G12C 抑制剂，不可逆且选择性地结合至 KRAS G12C 并将其锁定在非活性状态，具有较长的半衰期，以实现持久和连续的 KRAS 抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。此外，Adagrasib 能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。目前，Adagrasib 也正在国内开展治疗非小细胞肺癌、结直肠癌的 Ⅲ 期临床。 二、艾力斯与加科思的合作 艾力斯与加科思就 KRAS G12C 抑制剂 glecirasib (JAB-21822) 及 SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 在中国大陆、港澳台地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。 （一）合作协议 首付款 2 亿元，达成里程碑时可获得最高达 7 亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的净销售额提成。 根据协议条款，加科思近期将收到约 2 亿元款项，其中包括 1.5 亿元首付款，以及约 5000 万元研发费用补偿和其他付款。此外，在达成若干研发、监管及商业里程碑时，加科思可获得最高达 7 亿元的开发及销售里程碑付款，且有权向艾力斯收取 glecirasib 及 JAB-3312 两位数比例的净销售额提成，其中 JAB-3312 净销售提成最高至 20%。 （二）临床研究数据 两款抑制剂已在多国开展临床试验，在中国的上市申请已被国家药监局纳入优先审评。 Glecirasib (JAB-21822) 是加科思自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。目前，加科思已在中国、美国、欧洲及以色列多国启动多项针对 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的 1/2 期临床试验，包括在中国进行的非小细胞肺癌的单药关键性临床试验、非小细胞肺癌的 glecirasib 加 SHP2 抑制剂 JAB-3312 的 3 期临床试验、治疗胰腺癌的单药关键性临床试验，以及与 JAB-3312 联用治疗非小细胞肺癌及与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌的 1/2 期临床试验。 目前数据如下： 临床前研究：加科思曾在 2022 年 ESMO Asia 大会上展示了 glecirasib (JAB-21822) 与 JAB-3312 联合使用的临床前研究结果，表明二者的组合在多个 KRAS G12C 抑制剂耐药模型中协同抑制了肿瘤生长，这意味着该组合有望克服癌症患者对 KRAS G12C 抑制剂的耐药性。 临床研究：加科思开展了一项 I/IIa 期临床研究 (NCT05288205) 来评估 glecirasib 与 JAB-3312 联合用药的效果 。截至 2023 年 4 月 7 日，该研究共招募了 60 例 KRAS p.G12C 突变的实体瘤患者，其中包括 50 例非小细胞肺癌（NSCLC）、9例结直肠癌和 1 例胰腺癌患者。研究结果显示，在未接受过KRAS G12C 抑制剂治疗的 NSCLC 患者中，客观缓解率（ORR）为 50％（14/28），疾病控制率（DCR）为 100％；在接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 NSCLC 患者中，ORR 为 14.3％（1/7），DCR 为 57.1％。在所有剂量组中，治疗相关的 3 级及以上不良事件发生率为 36.7％。该研究初步证实了 glecirasib 与 JAB-3312 联合用药的安全性和有效性，为后续的注册临床试验奠定了基础。 艾力斯与加科思的这两款药物在中国已经被纳入优先审评，意味着它们在治疗相关疾病方面可能具有显著优势或填补了一定的临床需求空白。对于 KRAS G12C 抑制剂 glecirasib (JAB-21822) ，若能成功上市，将为携带 KRAS G12C 突变的癌症患者，尤其是非小细胞肺癌等常见癌症类型患者提供新的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。而 SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 也可能在联合治疗或针对特定癌症信号通路异常的治疗中发挥重要作用，与 glecirasib 形成互补或协同的治疗策略，进一步拓展癌症精准治疗的手段和效果，值得医药行业及患者群体持续关注其后续审批结果和临床应用情况。 参考文献 1.《KRAS Mutations in Cancer: Past, Present, and Future》，发表于《Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine》 2.信达生物官方网站新闻稿及相关临床研究报告 3.中生制药与益方生物的官方公告 4.艾力斯与加科思发布的合作协议公告 END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~