Pentamidine Isethionate

1｜背景 侵袭性真菌病（invasivefungaldiseases，IFDs）是导致发病和死亡的重要原因，全球每年受影响人数超过6.55million，死亡超过3.75million。在重症监护病房（intensivecareunit，ICU）中，念珠菌属（Candidaspp.）、曲霉属（Aspergillusspp.）和耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii）导致了绝大多数严重真菌感染。其诊断尤为困难，原因在于临床表现缺乏特异性、影像学表现相互重叠，以及在非中性粒细胞减少宿主中真菌生物标志物（fungalbiomarkers）的表现并不理想。2.1｜危重患者的侵袭性念珠菌病（Invasivecandidiasis，IC） 侵袭性念珠菌病（IC）仍是ICU的重大挑战，与高发病率和高死亡率相关。大型多中心EUCANDICU研究报告：ICU入院患者的累积发生率约为每1000例ICU入院7.07次发作，其中念珠菌血症（candidemia）约占病例的四分之三，腹腔内念珠菌病（intra-abdominalcandidiasis）接近四分之一。死亡率超过40%，反映了该人群基础疾病的严重程度。 在菌种分布方面，过去10年观察到从白念珠菌（Candidaalbicans）逐步转向非白念珠菌（non-albicans）物种的趋势，后者目前占ICU病例的一半以上。但该模式在不同ICU人群中未必一致，已有荟萃分析与荟萃回归对此进行了记录。这种变异性叠加耐药上升与暴发流行报告，提示需要更个体化的治疗策略。在非白念珠菌物种中，耳念珠菌（Candidaauris）已成为重要的医疗相关病原体，感染率上升，且在ICU的暴发流行屡见报道，尤其是在COVID-19大流行期间及之后。其传播效率高、且可能存在未明确的长期定植，使得控制更具挑战，ICU环境尤甚。从临床角度看，尽管多数研究未显示其30天或90天死亡率较其他念珠菌更高，但C.auris与更高的微生物学复发（microbiologicalrecurrence）风险相关，因此需要密切随访。 同样，唑类耐药的近平滑念珠菌（azole-resistantCandidaparapsilosis）也越来越常见，发生率增加并伴随暴发流行报告，往往涉及ICU，尤其在COVID-19大流行之后。其临床影响的数据并不一致：部分文献报告氟康唑耐药C.parapsilosis感染患者死亡率升高，而另一些并未观察到。但这些研究存在多项方法学局限，包括纳入人群异质性与小样本队列等。然而，迄今最大的一项多中心研究发现：耐药与敏感分离株之间30天死亡率无显著差异，但耐药与1年复发风险升高相关。总体而言，抗真菌耐药未必影响短期结局，但可能使长期疾病控制与治疗决策更为复杂。不断演变的流行病学与耐药念珠菌的出现提示：必须开展警惕的监测与优化的、基于菌种的管理策略；因为危重患者治疗仍异常棘手，原因在于高死亡率、临床表现重，以及在部分情况下治疗选择有限。2.1.1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗路径 临床实践中使用多种治疗策略，各有其理论依据与证据基础（图1）。预防用药（prophylaxis，i）：概念上具有吸引力，但在非中性粒细胞减少且非移植的ICU人群中未显示明确死亡率获益，因此不建议常规使用。其使用可能仅适用于非常特定的高危情境，例如近期腹部手术且并发反复穿孔或吻合口裂开的患者。经验性抗真菌治疗（empiricaltherapy，ii）：即在存在临床感染怀疑（基于危险因素与相符的体征/症状）但缺乏微生物学证据或生物标志物支持时启动抗真菌治疗。与安慰剂相比，随机对照试验同样未显示明确生存获益；不过，在类似研究中最终被证实为念珠菌血症的患者比例通常很小，因此由于统计功效不足，可能“漏检”这一亚组的真实获益。基于这一点，我们认为在某些选择性场景下，经验治疗仍可能是合理选项，尤其是：在明确危险因素背景下（如多部位念珠菌定植或ICU住院时间延长），出现感染性休克（septicshock）或病情快速恶化的患者。诊断驱动策略（diagnostic-drivenapproach，iii）：在具有一致的体征/症状的患者中，常以真菌生物标志物为基础，用于优化治疗的启动与停用决策，正在被越来越多地探索。现有工具中，血清β-D-葡聚糖（β-D-glucan，BDG）研究最充分。但BDG在ICU的临床价值受限于：假阳性频繁（例如腹部手术后或静脉注射免疫球蛋白后），以及对某些菌种（如C.auris和C.parapsilosis）敏感性下降。因此，BDG的阳性预测值较低；即便总体阴性预测值较高，部分念珠菌属（Candidaspp.）的敏感性仍可能受影响。评估生物标志物指导“启动治疗”的效果时，CANDISEP试验显示：BDG指导启动并未较“培养指导策略”改善28天死亡率，反而显著增加了抗真菌暴露。相比之下，BDG指导“停用治疗”的策略可能带来一定优势，但证据结果不一：一项近期RCT显示，采用“连续两次BDG阴性+甘露聚糖（mannan）阴性”以停用抗真菌治疗，并未减少抗真菌用量，且医疗成本反而增加；而另一项RCT显示，使用BDG指导的抗真菌算法可缩短疗程，且不影响结局。BDG在治疗监测中的作用亦不明确，因为其清除动力学差异很大且常延迟，尤其在深部感染中。总体上，基于生物标志物的策略似乎更适用于指导“停止抗真菌治疗”的决策，而非“启动治疗”。 图1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗策略（Therapeuticapproachesforinvasivecandidiasisincriticallyillpatients） 策略 危险因素 临床体征 生物标志物/影像学 培养 靶向治疗（Targeted） -/+ + +/- + 诊断驱动（Diagnostic-driven） + + + - 经验治疗（Empirical） + + - - 预防用药（Prophylaxis） + - - - 2.1.2｜确诊后的靶向抗真菌治疗（Targetedantifungaltherapy） 一旦感染被证实，靶向抗真菌治疗仍是管理的核心（表2）。现行指南推荐棘白菌素类（echinocandins）作为念珠菌血症及其他IC形式的一线治疗，因其覆盖谱广、杀真菌活性强且安全性良好。对于无并发症病例，在满足若干条件后建议降阶梯至唑类（azole），通常为氟康唑（fluconazole）：包括血流动力学稳定、血培养证实清除、菌种对药物敏感，以及（关键）充分的感染源控制（sourcecontrol）。及时拔除感染的血管内导管、脓肿引流与感染灶的外科处理均是治疗的必要组成部分，不应被视为抗真菌治疗的“附属措施”。若源控制不充分，微生物学清除更不易实现，复发风险上升，治疗失败的概率显著增加。然在危重患者中，完成所有标准常具挑战：血流动力学不稳定、多灶性疾病及难以控制的感染源并不少见。 在此背景下，近期引入的瑞扎芬净（rezafungin）——一种长效棘白菌素，具每周一次给药（once-weeklydosing），且对包括C.auris在内的大多数念珠菌具有强体外活性——可能提供更高的治疗灵活性，尤其适用于需要长期治疗或血管通路受限的患者。瑞扎芬净也已在最新全球指南中，与其他棘白菌素并列纳入一线选项。除棘白菌素外，多种新型抗真菌药已进入临床开发后期，未来可能扩展侵袭性念珠菌病的治疗选择，包括：（i）福斯马诺格匹司（fosmanogepix）：为马诺格匹司（manogepix）的前药（prodrug），属同类首创（first-in-class）的Gwt1抑制剂，可破坏真菌细胞壁蛋白的锚定。其具有广谱活性，包括对唑类与棘白菌素耐药的念珠菌分离株（Candidaisolates），但对克柔念珠菌（C.krusei）缺乏体外活性。II期研究显示疗效前景与良好安全性，正在开展试验评估其作为侵袭性真菌感染一线治疗的角色。（ii）伊布雷沙芬净（ibrexafungerp）：口服可用的葡聚糖合酶抑制剂（glucansynthaseinhibitor，三萜类triterpenoid），作用机制与棘白菌素相近但结合位点不同，因此两类药物之间可能存在“部分交叉耐药”（partialcross-resistance）。其对念珠菌属具有强杀真菌活性，包括C.auris，但对C.lusitaniae与C.krusei的活性较其他菌种略低。伊布雷沙芬净目前获批用于外阴阴道念珠菌病（vulvovaginalcandidiasis），侵袭性感染的III期研究仍在进行。 表2｜危重患者念珠菌血症的治疗选择（Therapeuticoptionsforcandidemiaincriticallyillpatients） （基于Cornely等：全球念珠菌病诊断与管理指南；ECMM与ISHAM、ASM协作倡议） 临床情境 推荐一线治疗 替代治疗 备注 初始靶向治疗 棘白菌素类（卡泊芬净caspofungin、米卡芬净micafungin、阿尼芬净anidulafungin或瑞扎芬净rezafungin）a 脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B）或氟康唑（fluconazole；若菌株敏感且耐药风险低） 棘白菌素仍为首选：广谱、杀真菌、且安全性好。瑞扎芬净因每周一次给药与强抗念珠菌活性，现纳入一线选项。 降阶梯治疗（Step-down） 氟康唑（若分离株敏感、患者稳定、血培养阴转、源控制充分） 伏立康唑（voriconazole）或泊沙康唑（posaconazole）（若对氟康唑耐药） 早期（≥5days后）转为口服唑类，可降低导管相关负担与成本。仅在临床改善与微生物学清除后再降阶梯。 中枢神经系统/眼部受累 脂质体两性霉素B±氟胞嘧啶（flucytosine） 大剂量氟康唑或伏立康唑（若敏感） 棘白菌素穿透差，因此不推荐用于CNS/眼部感染。 棘白菌素或唑类耐药菌种 脂质体两性霉素B 福斯马诺格匹司或伊布雷沙芬净（如可获得） 难治病例可考虑联合治疗。落实感染控制与抗真菌管理措施。 疗程 自首次血培养阴性且症状消退后至少14days – 不常规推荐更短疗程；观察性研究提示部分“无并发症念珠菌血症”可安全缩短（需RCT验证）。 感染源控制 – – 管理的关键组成：移除血管内导管、引流脓肿、处理腹腔内感染灶。 缩写：CNS，中枢神经系统；LD，负荷剂量；RCT，随机对照试验。 a棘白菌素：卡泊芬净70mg负荷剂量（LD）→50mg qd；米卡芬净100mg qd；阿尼芬净200mg LD→100mg qd；瑞扎芬净400mg每周一次；氟康唑400–800mg qd；脂质体两性霉素B 3–5mg/kg qd。 ICU抗真菌治疗的复杂性还来自药代/药效（PK/PD）变异性：体液分布改变、低白蛋白血症、器官功能障碍、体外支持治疗（如肾脏替代治疗renalreplacementtherapy或体外膜肺氧合extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）以及多重药物相互作用，均会影响药物暴露与疗效。此外，许多ICU患者会出现急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI），可能与既往疾病相关，也可能由脓毒症本身引起。因此，剂量优化与治疗药物监测（TDM）（尤其针对三唑类triazoles）是合理策略，以保证疗效并避免毒性。 对于仍是一线的棘白菌素，某些特定情境（如连续性肾脏替代治疗continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）下的剂量优化仍存在争议。棘白菌素在透析膜上的吸附程度是否显著，目前尚无定论：临床前研究提示某些CRRT系统可显著降低卡泊芬净浓度，但初步回顾性临床数据在体内并未证实该效应。因此仍需前瞻性研究明确其临床意义，并指导该人群的给药建议。另一个仍具争议的重要问题，是棘白菌素TDM的角色：其在特定病例中可能有用——主要不是用于发现毒性（通常较低），而是评估是否需要在存在“药物暴露不足风险”的患者中进行剂量上调。2.1.4｜危重患者念珠菌血症的疗程 侵袭性念珠菌病的疗程因感染部位而异：深部或腹腔内感染通常需要更长疗程，而疗程长度很大程度取决于源控制的及时性与充分性。对于念珠菌血症，长期以来“在首次血培养阴性后继续治疗至少14days”的建议（最新国际指南仍支持）源自1994年发表的一项比较试验：该试验两组治疗均采用固定14天疗程。此后这一做法被纳入常规实践，并长期作为“治疗教条”延续下来，尽管缺乏进一步验证。 然而，随着感染病领域抗菌药物管理（stewardship）与缩短疗程的整体趋势，当前也日益关注在念珠菌血症中应用更短疗程。实现这一目标的第一步，是识别哪些患者可以在不牺牲疗效的前提下获益于缩短疗程。近期提出的“无并发症念珠菌血症（uncomplicatedcandidemia）”操作性定义，纳入了宿主因素、临床标准与微生物学参数：包括无严重免疫抑制情况、及时且有效的源控制、早期临床反应、念珠菌血症快速清除，以及良好的药物敏感性谱等。但该定义尚未在前瞻性临床研究中验证，其在日常临床决策中的适用性仍不确定，尤其是对危重患者。既往少量观察性研究提示，在选择性“无并发症念珠菌血症”病例中，更短疗程可能既安全又有效，与标准疗程相比在死亡率或复发方面无显著差异。尽管这些结果令人鼓舞，但多为回顾性证据，仍需前瞻性随机试验确认缩短疗程策略的安全性与有效性；因此目前，“在证实微生物学清除后至少治疗14days”的经典建议仍然适用。2.2｜危重患者侵袭性肺曲霉病（Invasivepulmonaryaspergillosis，IPA） IPA传统上与中性粒细胞减少及重度免疫抑制相关，但近年来在ICU中的非中性粒细胞减少危重患者中也越来越多被识别。其全球负担估计为每年200,000–1000,000例，占内科ICU入院的1%–5%，且在流感与COVID-19暴发期间发病率进一步升高。1,36,38,39死亡率仍然很高：每年近400,000例死亡，其中约一半直接归因于IPA。1多种宿主因素使危重患者易发生侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosis，IA），包括严重病毒性肺炎、长期糖皮质激素暴露、肝功能衰竭、慢性呼吸系统疾病（如COPD）、未控制HIV感染、实体肿瘤及创伤（包括严重烧伤）等。 诊断尤其困难：临床表现缺乏特异性，而经典影像学征象在ICU患者中并不常见。38EORTC/MSGERC标准虽在免疫抑制人群中常用，但在该场景下过于严格。为提高诊断准确性，开发了替代定义，如Asp-ICU算法、其生物标志物强化版本（Asp-ICU-BM）以及最新FUNDICU标准。在一项纳入202例危重患者的多中心观察性研究中，FUNDICU标准准确性最高，但与临床IPA诊断的一致性仅53%，限制了其作为日常临床常规诊断工具的直接适用性（需注意：FUNDICU原本为科研用途而设，强调特异性以提高研究标准化与可比性，并非以临床诊断工具为目标去严格最大化敏感性）。然而，如上述研究作者所建议，若纳入额外宿主因素——例如中至重度ARDS的存在及心脏手术后状态——可显著提升诊断表现：更新后的FUNDICU-clinical算法敏感性达97%，特异性为63%。2.2.1｜IPA的一线与替代治疗 危重患者IPA的当前一线治疗依赖“抗霉菌活性（mould-active）”的三唑类，主要为伏立康唑（voriconazole）与艾沙康唑（isavuconazole）。伏立康唑仍是证据最充分的药物：在Herbrecht等的比较性随机试验中，伏立康唑较曾作为标准治疗的两性霉素B显著改善生存。其口服生物利用度高，可较早从静脉（intravenous，IV）过渡到口服制剂，从而可能缩短住院时间并减少静脉导管相关并发症。尽管疗效明确，伏立康唑因非线性PK、显著个体间变异以及不良反应风险（尤其肝毒性与神经毒性）而需要TDM。 艾沙康唑作为较新的广谱唑类，是有效替代方案。SECURE试验显示其疗效不劣于伏立康唑（non-inferiority），且安全性更佳：肝毒性、皮肤及视觉不良反应更少，且药物–药物相互作用更少。近期多中心ISA-SITA研究提供了真实世界证据：在177例ICU危重患者中使用艾沙康唑，总体生存估计较既往ICUIPA文献“普遍更为有利”，且耐受性良好，但血药浓度可能存在一定变异。需要强调的是：艾沙康唑常规不要求TDM；但在危重患者中已观察到明显PK变异，且存在亚治疗浓度报告，因此在该场景下可考虑开展TDM。 泊沙康唑也被研究用于治疗，显示对伏立康唑不劣；但其在IPA中的临床使用仍主要限于高危人群的预防及挽救治疗（salvagetherapy）。脂质体两性霉素B（L-AmB）仍是重要替代方案，尤其适用于唑类耐药、禁忌或不耐受的情况。棘白菌素（如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净）通常用于挽救治疗或作为难治病例的联合用药。目前用于ICUIPA治疗的抗真菌药汇总见表3。需注意：确立伏立康唑、艾沙康唑与泊沙康唑作为一线或替代治疗的关键试验，多数在血液系统恶性肿瘤（haematologicalmalignancies，HM）或造血干细胞移植（haematopoieticstemcelltransplant，HCT）受者中完成，非中性粒细胞减少ICU患者纳入很有限。 表3｜ICU患者侵袭性曲霉病的抗真菌药物（AntifungalagentsforIAinICUpatients） 药物 适应证 标准剂量方案 优点 局限 TDM 伏立康唑（Voriconazole） 一线 6mg/kg IV q12h×2次，随后4mg/kg IV/口服q12h 疗效证据最强；可IV/口服转换 非线性PK；个体间差异大；肝毒性、神经毒性 是 艾沙康唑（Isavuconazole） 一线替代 372mg（isavuconazonium sulfate；相当于200mg isavuconazole）q8h×6次，随后372mg q24h IV/口服 不劣于伏立康唑；不良反应与相互作用更少；常规无需TDM ICU中PK变异；肥胖/重症可出现亚治疗浓度 可考虑 泊沙康唑（Posaconazole） 挽救/替代 第1天300mgIV/口服q12h，其后300mgq24h 一项试验中不劣于伏立康唑；对高危人群预防有效 IA治疗应用有限（多用于预防/挽救） 是 脂质体两性霉素B（L-AmB） 替代（唑类耐药/不耐受） 3–5mg/kgIVqd 对耐药株有效；使用经验成熟 肾毒性；电解质紊乱 否 棘白菌素类（卡泊芬净/米卡芬净/阿尼芬净） 挽救/联合 卡泊芬净：70mg IV LD，随后50mg qd；米卡芬净：100mg IV qd；阿尼芬净：200mg IV LD，随后100mg qd 安全性好；难治病例可用；可作辅助用药 单药疗效不佳；ICU数据有限 否 2.2.2｜IPA的治疗策略 IPA的“抢先治疗/预警治疗（pre-emptivetreatment）”主要在无明显临床体征/症状时，依据半乳甘露聚糖（galactomannan）阳性或胸部CT显示肺浸润来启动抗真菌治疗。尽管IPA在包括ICU在内的非中性粒细胞减少患者中发生率上升，该策略主要在HM与HCT人群中评估。在危重ICU患者中，由于缺乏支持常规使用的证据，不推荐预警治疗。 ICU患者的预防策略证据仍有限；除实体器官移植受者外，不推荐常规使用抗霉菌活性预防。最新数据来自前瞻性多中心病例–对照研究（POSACOVID）：评估在接受糖皮质激素的机械通气COVID-19患者中使用泊沙康唑预防。该队列包括83例预防组与166例匹配对照，COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）发生率在中心间差异明显：中心1与中心2分别为每1000ICU日1.69与.84事件；中心3为每1000ICU日7.18事件。中心1（系统性使用预防）较中心3的较低发生率可能提示CAPA风险下降，但该效应并未在所有中心一致体现：因为中心2（未给予预防）同样观察到较低发生率。重要的是，既往Hatzl等研究未显示死亡率获益，而POSACOVID研究亦未评估生存结局，因此无法据此对泊沙康唑预防对死亡率的影响作出结论。“发生率可能下降但缺乏生存结局证据”的现象提示对这些发现的解读仍存在不确定性。总体而言，这些数据支持谨慎的、按中心特点制定的策略，并强调在ICU场景下要在推荐常规预防前，仍需更高质量研究。 因此，早期识别依赖严密临床监测：若患者在使用广谱抗菌药治疗后仍持续发热，和/或出现无法用其他原因解释的新的或加重的呼吸或全身性恶化，即应产生临床怀疑。鉴于IPA的高死亡率，一旦出现此类怀疑，应尽快启动经验性抗真菌治疗。当前经验治疗主要依赖抗霉菌活性的三唑类，尤其伏立康唑与艾沙康唑。2.2.3｜联合治疗与挽救治疗（Combinationandsalvage） 联合抗真菌治疗既被研究用于一线，也更常被研究用于挽救治疗，原因在于随机试验匮乏。对于一线治疗，2025年美国胸科协会（AmericanThoracicSociety，ATS）指南对“唑类+棘白菌素”的使用给出条件性推荐。但该推荐基于低质量证据，且主要来自HM/HCT人群，其对无恶性肿瘤基础疾病的ICU患者是否适用仍不确定。国际指南亦提出可将联合治疗作为可能的救援/挽救选项。观察性研究与一项探索不同联合方案的先导RCT结果相互矛盾：部分提示结局改善，另一些则显示与标准一线单药相比无显著差异甚至单药反应更好。 多数研究纳入HM患者，对危重患者等“非经典”场景相关性有限；因为ICU人群的PK/PD与非ICU人群差异显著，限制了证据外推。有两项研究专门评估ICU患者的联合治疗：Yang等比较卡泊芬净、伏立康唑及其联合，报告各治疗组反应率无显著差异。ZhuoLi等发现伏立康唑+卡泊芬净未改善全因死亡率，且与全血细胞减少（pancytopenia）相关，提示潜在安全性问题。总体而言，非中性粒细胞减少ICU患者联合治疗证据稀少且多为观察性研究。现有数据不支持其较单药具有明确优势，但在选择性高危或挽救场景下可能存在潜在获益。仍需专为危重、非血液肿瘤人群设计的前瞻性研究以明确其角色。2.2.4｜IPA的PK/PD与TDM 如前所述，部分抗真菌药因PK特性需要TDM，尤其伏立康唑与泊沙康唑。然而在危重患者中，其PK/PD与注册试验人群显著不同，个体间变异突出。因此，在危重患者中应考虑对所有抗真菌药实施TDM。SAFE-ICU研究强调：与抗生素类似，抗真菌药血浆浓度经常达不到推荐目标，且这一现象与更差结局相关。伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净及两性霉素B是目标达成率最低（≤35%）的药物之一。 部分研究也评估了ICU患者艾沙康唑暴露，结果一致提示PK变异大且亚治疗浓度常见。一项单中心回顾性分析中，Höhl等报告：超过30%ICU患者未达目标谷浓度，且亚治疗水平更常见于BMI≥25kg/m²或SOFA评分更高者。Mikulska等随后证实：ICU患者艾沙康唑水平显著低于非ICU患者（均值2.0mg/Lvs.4.1mg/L），并识别ICU入院、BMI>25kg/m²、胆红素升高及“无血液系统恶性肿瘤”为低暴露预测因子。更近期的多中心ISA-SITA研究发现：在177例危重患者中，谷浓度<2mg/L占44.9%，<1mg/L占10.2%，>5mg/L占22.4%；在标准给药下剂量调整却很少。鉴于ICU患者PK变异高且临床风险高，仍需进一步研究评估抗真菌TDM的临床价值，包括剂量调整策略对IPA结局的影响。此类策略应考虑BMI、病情严重度（如SOFA）、CRRT及其他体外支持装置等患者特异因素，这些因素均可能显著影响药物暴露。同时，TDM也可能有助于降低药物相关毒性。在获得更确凿证据前，我们认为：个体化、TDM指导的给药仍是ICU场景下抗真菌药物管理的重要组成部分。2.2.5｜新型抗真菌药与未来方向 抗真菌耐药与难治性感染的出现推动了新药研发，多种药物正处于II或III期临床试验。奥洛罗芬（olorofim）为同类首创的“邻酰胺类（orotomide）”，处于III期开发，体外对曲霉属具有强活性，包括隐匿种（cryptic）及唑类或两性霉素B耐药株。其有口服与静脉剂型，组织分布良好，包括中枢神经系统（CNS）穿透。其经CYP450肝代谢，且为弱CYP3A4抑制剂，可能带来药物–药物相互作用问题。鉴于ICU患者常见口服不耐受，仍需更多静脉用药数据。 福斯马诺格匹司（fosmanogepix；马诺格匹司前药）为同类首创的Gwt1抑制剂，处于III期试验，对酵母菌与霉菌均具广谱活性，包括唑类耐药的烟曲霉。这种“双覆盖”可能使其适用于同时存在念珠菌血症与霉菌感染的危重患者；且其口服与静脉制剂的可用性也提高了在ICU的适用性。吸入型抗真菌药（如吸入三唑opelconazole，NCT05238116；薄膜冻干（thin-filmfreezing，TFF）伏立康唑；以及伊曲康唑itraconazole（PUR1900））正在被研究作为重症或难治IPA的辅助治疗，可能优化局部递送并减少全身毒性。其他药物如伊布雷沙芬净与瑞扎芬净也在推进临床开发，进一步扩展侵袭性真菌感染的治疗选择。表4总结了侵袭性曲霉病研发中的新药。免疫治疗策略（如真菌特异性T细胞的过继转移）仍属实验性，但反映了“宿主导向治疗”与抗真菌药物互补的兴趣在增加。 表4｜侵袭性曲霉病治疗研发中的新型抗真菌药 药物 作用机制 研究剂量（探索性） 开发阶段 潜在优势 当前局限 奥洛罗芬（Olorofim） 二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂 口服90mgq12h（II/III期研究）；IV剂型评估中 III期 对唑类与AmB耐药曲霉活性强；组织分布良好；CNS穿透 IV数据有限；CYP3A4相关相互作用 福斯马诺格匹司（Fosmanogepix；马诺格匹司前药） Gwt1抑制剂（糖基磷脂酰肌醇锚合成） 口服/IV：1000mgLD，随后600mgqd（试验方案） III期 广谱（霉菌+酵母菌），含唑类耐药A.fumigatus 临床经验仍有限 奥普康唑（Opelconazole；PC945，吸入三唑） 抑制麦角固醇生物合成（局部递送） 吸入；剂量探索中（试验进行中） II期（NCT05238116） 肺部浓度高；全身毒性降低 仍属实验；无全身覆盖 伊布雷沙芬净（Ibrexafungerp） 葡聚糖合酶抑制剂（三萜类） 口服：研究中为750–1500mgqd II/III期 对唑类耐药曲霉有活性；口服可用 曲霉病数据有限（主要为念珠菌病） 2.3｜危重患者耶氏肺孢子菌肺炎（PjP） 耶氏肺孢子菌肺炎（PjP）历史上被认为是主要发生于HIV感染者的严重机会性感染。但近几十年来，免疫抑制治疗（包括生物制剂与糖皮质激素）在自身免疫病、HM与实体肿瘤等疾病中的广泛使用，扩大了高风险人群谱。87在一项纳入240例患者的回顾性机构队列中，年均发病13±5例，2005–2010年间达到峰值。其中41.7%需要ICU收治，36.6%接受机械通气，16.3%接受肾脏替代治疗，4.5%使用ECMO支持。院内死亡率总体为25.4%，在ICU治疗患者中升至58%，而非ICU患者仅1.6%死亡。HIV感染者死亡率最低（12.8%），实体器官移植受者（38.4%）、风湿性疾病（30.0%）及血液肿瘤相关人群（44.7%）显著更高。与之相呼应，一项国际多中心ICU队列（107例）的事后分析报告30天死亡率52.7%，不良结局的独立预测因素包括转移性实体肿瘤与慢性肝病。综合这些数据提示：在危重、非HIV的免疫功能受损患者中，PjP仍具有持续的高死亡率，并强调需要改进管理策略。2.3.1｜PjP的治疗选择（Treatmentoptions） PjP的首选治疗为甲氧苄啶–磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole，TMP/SMX），适用于HIV感染者与非HIV免疫抑制患者。90–92若患者对TMP/SMX不耐受或有禁忌，可选择二线方案：静脉喷他脒（pentamidine）可作为替代，但因毒性风险（包括胰腺炎、低/高血糖、骨髓抑制、肾衰竭、电解质紊乱）应避免用于胰腺移植受者（可能引起胰岛细胞坏死）。克林霉素（clindamycin）联合伯氨喹（primaquine）是另一选择，通常用于无法耐受TMP/SMX的患者；常见胃肠道不良反应，建议进行血液学监测。阿托伐醌（atovaquone）通常耐受良好，适用于轻到中度感染，但生物利用度可能波动。最后，达普松（dapsone）联合甲氧苄啶提供口服替代，适用于无重症者；但在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏（G6PD deficiency）患者中需谨慎，因存在溶血风险。2.3.2｜PjP的联合治疗（Combinationtherapy） 迄今尚无RCT评估PjP抗微生物联合策略的疗效与安全性，在ICU场景证据更有限。但该感染（尤其非HIV背景）具有高死亡率，引出了一个重要临床问题：对于重症病例，是否应采用救援策略（如联合治疗）。非HIV患者PjP治疗往往更具挑战，病情可能快速恶化，常需无创甚至有创通气及ICU支持。尽管数据稀少，一些病例系列与观察性研究探索了联合方案，尤其包含棘白菌素的方案。其理论依据来自动物模型研究，提示TMP/SMX与棘白菌素在促进感染清除方面可能存在协同作用。棘白菌素具有抗肺孢子菌活性，但单药无法根除，因此不适用于单药治疗；但可能作为联合方案的一部分发挥作用。 一项纳入4项研究（n=536有结局数据）的荟萃分析提示：TMP/SMX+棘白菌素联合较TMP/SMX单药死亡率显著更低（20.9%vs.35.2%）。但该死亡获益主要见于HIV人群，而非非HIV人群。尽管如此，在非HIV重症患者中也报告了联合治疗的总体正向效应：生存结局显著改善（OR=5.07,95%CI=1.40–18.37）。在临床反应方面，两项研究显示联合治疗较单药具有更高的阳性治疗反应率（OR=2.13,95%CI=1.41–3.23,I²=0%）。 针对“危重患者亚组”的证据方面：Qi等在例非HIVICU患者的回顾性研究中发现，初始采用卡泊芬净+TMP/SMX的联合治疗，其临床反应率显著高于单药或“后续加用卡泊芬净”的挽救治疗（76.7%vs.58.1%,p=.001）。然而，尽管初始联合组90天死亡率更低，但与单药相比差异未达统计学显著（39.5%vs.48.6%,p=.322）；而与挽救治疗组相比则显著更低（65.5%,p=.024）。另一项三甲医院回顾性研究评估38例非HIV重症PjP：一组接受TMP/SMX+卡泊芬净（ST）并联合糖皮质激素，另一组接受TMP/SMX单药（MT）。联合组临床反应率更高（100.00%vs.66.70%,p=.005），但两组全因死亡率无统计学差异（ST25.00%vs.MT16.67%,p=.277），住院日亦无显著差异（ST中位数30daysvs.MT中位数15days,p=.059）。 综上，为支持联合策略（尤其在危重患者中）的使用，仍需更坚实证据；需要开展RCT来指导循证且有效的临床策略。2.3.3｜PjP的辅助糖皮质激素治疗 对于HIV感染的成人及青少年中到重度PjP患者，推荐使用辅助糖皮质激素：中到重度定义为吸空气时动脉氧分压（PaO₂）<70mmHg，或肺泡–动脉氧分压差（A–agradient）>35mmHg。糖皮质激素应尽早开始，理想情况下在启动抗微生物治疗后72h内，因为可降低死亡率并减少机械通气需求；推荐方案为泼尼松（prednisone）口服40mg bid×5 days→40mg qd×5 days→20 mg qd×剩余11days，总疗程21days。一项大型荟萃分析纳入6项RCT（干预组242例，对照组247例），显示在合并低氧血症的HIV-PjP患者中，添加辅助糖皮质激素可显著降低总体死亡风险（合并风险比pooledriskratio.56;95%CI.32to.98）。 近期一项多中心、双盲RCT评估了免疫功能受损、HIV阴性的重症PjP合并急性低氧性呼吸衰竭患者中辅助糖皮质激素的作用：共226例患者随机接受静脉甲泼尼龙（methylprednisolone：30mgbid×5days，随后30mgqd×5days，再20mgqd至第21天）或安慰剂，在启动抗肺孢子虫治疗后7days内开始。辅助糖皮质激素与安慰剂相比，未在统计学意义上降低28天死亡率（糖皮质激素组21.5%vs.安慰剂组32.4%；meandifference10.9%,95%CI–.9to22.5;p=.069）。但同时也不能排除登记的>10%平均差异具有临床意义，并且若在样本量略大、功效更高的研究中得到证实，可能支持激素的保护作用。然而，90天死亡率在糖皮质激素组为28.0%，安慰剂组为43.2%（hazardratio.59;95%confidenceinterval.37–.93;p=.022）；两组不良事件（包括继发感染发生率）无显著差异。另一方面，非HIV人群的回顾性研究也提示糖皮质激素在PjP中缺乏明确获益。因此基于现有证据，尚无法对“非HIV危重PjP患者常规使用辅助糖皮质激素”作出明确推荐。但鉴于随机研究中观察到的“长期死亡率改善信号”，在等待进一步证据期间，其使用可在选择性病例中予以考虑。当前PjP治疗建议见表5。 表5｜危重患者PjP的治疗方案（Therapeuticregimens） 药物 治疗线别/适应证 剂量与给药 疗程 联合/备注 TMP/SMX 所有患者一线（HIV与非HIV） TMP15–20mg/kg/day+SMX75–100 mg/kg/day，IV或PO，分q6–8h 21days 监测肾功能、钾与血液学毒性；肾功能不全需调剂量 喷他脒（IV） TMP/SMX不耐受或禁忌时二线 4mg/kgIVqd（输注≥60min） 21days 监测肾毒性、电解质紊乱、胰腺炎、低/高血糖；胰腺移植受者避免使用 克林霉素+伯氨喹（PO） TMP/SMX不耐受的替代方案 克林霉素600mg PO/IV q6h或900mg IV q8h+伯氨喹15–30mg PO qd 21days 用药前检查G6PD（溶血风险）；监测血常规 阿托伐醌（PO） 轻–中度PjP替代（TMP/SMX不耐受） 750mgPObid，随高脂餐以增加吸收 21days 耐受好；生物利用度可变；不推荐重症 达普松+TMP（PO） 轻症口服替代 达普松100mgPOqd+TMP20mg/kg/day分q6–8h 21days G6PD缺乏避免；监测溶血性贫血 TMP/SMX+棘白菌素（如卡泊芬净） 重症/难治PjP的联合/救援（尤其ICU） TMP/SMX同上+卡泊芬净50mg IV qd（先70mg负荷剂量） 21days（依病情） 可能协同；或可改善非HIV重症反应；证据来自回顾性研究，缺乏RCT 辅助糖皮质激素（HIV阳性） 中到重度（PaO₂<70mmHg或A–agradient>35mmHg） 泼尼松PO：40mg bid×5d→40mg qd×5d→20mg qd×11d（总21d）；或甲泼尼龙IV（口服剂量的80%） 21days 抗微生物治疗后72h内启动；降低死亡与通气需求 辅助糖皮质激素（HIV阴性） 目前无明确结论 甲泼尼龙30mg IV bid×5d→30mg qd×5d→20mg qd至第21天（RCT） 21days 近期RCT：非HIV危重患者无明确死亡率获益，但两组绝对死亡率差异幅度仍可能需要进一步研究 缩写：A–agradient，肺泡–动脉氧分压差；BID，bid（每日2次）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；IV，静脉；PaO₂，动脉氧分压；PO，口服；q6–8h，每6–8小时一次；QD，qd（每日1次）；RCT，随机对照试验。 备注：下一篇文章分享PPT 参考文献：Bartalucci C, Mezzogori L, Schiavoni R, Vena A, Giacobbe DR, Bassetti M. Antifungal treatment strategies in intensive care unit patients. Eur J Clin Invest. 2026 Jan;56(1):e70177.

MONTREAL--( BUSINESS WIRE )--Montdorex Inc. (“Montdorex” or “the Company”), a privately-owned precision medicine company, today announced that Terry Chow, Ph.D., Founder and CEO will present insights on the relevance of inhibiting the endo-exonuclease (EE) enzyme in a poster presentation at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting, to be held in San Diego, CA, April 5-10, 2024. The endo-exonuclease enzyme plays a key role in DNA damage repair mechanisms, but it is also overexpressed in cancer tumors. In a proof-of-concept study, Montdorex showed that tumors with increased EE expression showed the best response to pentamidine, an endo-exonuclease inhibitor. The Company has also identified mono- and di-amidine analogs of pentamidine that are more effective than the parent drug in both in vitro and in vivo studies. “Our lead candidate, MTDX203, showed an increased anti-cancer activity with a higher safety index than pentamidine in preclinical animal studies,” said Terry Chow of Montdorex. “I look forward to presenting our detailed findings to the AACR scientific and investor community at the upcoming annual meeting.” Details of the AACR poster presentation are as follows: Poster Presentation (#5604): Modulating DNA repair through endo-exonuclease inhibition: a new therapeutic paradigm in Oncology [ link to the abstract ] Session Category: Molecular/Cellular Biology and Genetics Session Title: DNA Damage and Repair 2 Session Date and Time: Tuesday, April 9, 2024 1:30 PM – 5:00 PM (PT) Location: Poster Section 14, Poster Board Number 2 About Montdorex Based in Montreal, Canada, Montdorex Inc. is a privately-owned, early-stage precision medicine company, targeting the endo-exonuclease (EE) enzyme involved in cancer tumor growth and inflammatory processes. The company is developing proprietary mono-amidine and di-amidine EE inhibitors to modulate DNA repair in oncology and non cytotoxic di-amidine analogs for anti-inflammatory applications, such as gastrointestinal conditions and liver diseases. For more information, please visit montdorex.com .