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9月2日，来自东非6个国家的12名国家卫生部疟疾专家到访复星医药子公司桂林南药，开展实地参观与座谈交流。桂林南药董事长徐小平等公司管理层出席接待。 专家组一行先后参观了注射用青蒿琥酯生产线和口服制剂包装车间，详细了解生产工艺与质量管控体系，对桂林南药的制造能力与质控水平给予高度评价。随后，专家组参观了企业展示厅，全面了解公司的发展历程、全球抗疟贡献及非洲战略布局。 座谈中，桂林南药董事长徐小平对各国卫生部疟疾专家的到来表示热烈欢迎。他表示，桂林南药将持续深耕非洲抗疟事业，期待科特迪瓦工厂早日落成，进一步提升本地化供应能力，更好服务非洲患者。双方围绕未来抗疟产品线规划，展开了深入交流。与会专家对桂林南药全球首创的第二代注射用青蒿琥酯给予高度评价，认为其临床使用的便捷性与安全性，成功推动重症疟疾救治从医院场景延伸至社区基层，显著提高了偏远地区患者的药物可及性。此外，双方还结合各国地缘优势与有利条件，就桂林南药投资东非板块的可行性进行了务实探讨。 此次参访进一步加深了东非各国对桂林南药抗疟产品体系与创新能力的了解，为深化中非医药卫生合作、推动中国抗疟药品更好惠及非洲患者奠定了坚实基础。 通讯员/行政中心  曾宇 END 联系方式 媒体：pr@fosunpharma.com 投资人：ir@fosunpharma.com

摘要 创新药物研发存在两种基本范式：靶标驱动型（“以靶寻药”）与临床有效性驱动型（“以药寻靶”）。前者以特定靶蛋白为起点进行药物设计与筛选，是当代主流新药研发模式；后者则以中药等具有明确临床疗效的药物为出发点，反向追溯其活性成分与作用靶标。青蒿素与三氧化二砷的成功表明，“以药寻靶”范式在研发效率与临床转化方面具有独特优势。然而，该范式面临“药效物质基础不清、作用靶标与分子机制不明”的根本性瓶颈。本文系统比较两种范式的逻辑起点、优劣势与适用场景，并结合化学蛋白质组学、人工智能等前沿技术，探讨突破“以药寻靶”范式瓶颈的可能路径。 关键词：中药；创新药物研发；以药寻靶；靶标驱动；青蒿素；三氧化二砷 一、引言 创新药物研发是一项耗时漫长、投入巨大且风险极高的科学事业。数据显示，一款新药从靶点验证到市场上市通常需要10至15年，平均成本介于10亿至26亿美元之间，而从I期临床到最终获批的成功率仅为5%至10%。在此背景下，如何优化药物研发策略、提高转化效率，成为全球制药界共同关注的焦点问题。 当前创新药物研发主要沿着两条路径展开：一是靶标驱动型，即基于特定靶蛋白进行药物设计与验证；二是临床有效性驱动型，即从中药等已有临床疗效的药物中发现活性成分，进而开展新药研究。后者是我国新药创制的特色与优势领域，青蒿素、三氧化二砷等重大成果的诞生，验证了“从临床到实验室”反向研究模式的高效性。 然而，“以药寻靶”范式的发展普遍面临一个根本性瓶颈：绝大多数中药活性成分存在“药效物质基础不清、作用靶标与分子机制不明”的问题。突破这一瓶颈，亟需为中药活性成分赋予全新的、具有国际竞争力的现代科学内涵。 二、“以药寻靶”：临床驱动的反向研究范式 2.1 范式内涵与逻辑起点 “以药寻靶”范式的逻辑起点是中药在长期临床实践中积累的确切疗效。与“以靶寻药”从靶蛋白出发不同，这一范式首先关注的是“什么药有效”，继而追问“为什么有效”——即通过现代科学技术手段，从有效中药中分离鉴定活性成分，再进一步阐明其作用靶标与分子机制。 这一范式的核心优势在于临床证据前置。传统中药经过数百年乃至数千年的临床使用，其有效性与安全性已获得大量经验性验证。以此为起点进行新药研发，可以显著降低后期临床失败的风险。栾鑫等学者指出，临床有效性驱动模式因其临床证据充分、研发成功率相对较高，已成为中国特色新药创制的重要范式。 2.2 成功案例：青蒿素与三氧化二砷 青蒿素的发现是“以药寻靶”范式最具代表性的成功案例。屠呦呦团队从中医古籍中获得启发，从黄花蒿中提取出青蒿素，开创了抗疟新药的先河。近年来，青蒿素作用靶标与分子机制的研究取得了突破性进展。中国中医科学院青蒿素研究中心王继刚团队首次证实血红素是青蒿素的主要激活剂，系统揭示了青蒿素经血红素激活后通过共价和非共价结合模式与疟原虫体内一系列靶标蛋白相互作用，干扰寄生虫的蛋白合成、糖酵解及氧化还原稳态。研究团队利用光亲和标记探针结合化学蛋白质组学策略，在恶性疟原虫红细胞内发育周期的不同阶段系统鉴定了青蒿素的阶段性蛋白靶标谱。尤为重要的是，该团队还从单细胞水平阐明了青蒿素通过抑制JAK2-STAT3信号通路调控CD8⁺GZMB⁺T细胞免疫应答的新机制，拓展了青蒿素“直接杀虫+免疫调节”的双重作用模式。 三氧化二砷（砒霜）是另一个经典案例。作为已在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中展现明确疗效的老药，三氧化二砷的作用机制长期不甚清楚。近年来，同济大学与临港国家实验室联合团队通过整合E3泛素连接酶文库筛选、化学蛋白质组学等技术，首次破解了三氧化二砷降解致癌蛋白NPM-ALK的“分子胶”精细机制。研究发现，三氧化二砷可同时结合STUB1（Cys83/Cys103位点）和NPM-ALK（Cys599位点），通过形成砷-半胱氨酸连接，介导STUB1与NPM-ALK形成稳定三元复合物，进而诱导NPM-ALK泛素化降解。这一发现首次在原子/残基水平上阐释了三氧化二砷在该疾病中的直接作用靶点与分子开关。 2.3 核心瓶颈：靶标鉴定的科学挑战 尽管“以药寻靶”范式在临床转化效率上具有显著优势，但其发展面临一个根本性瓶颈：靶标鉴定困难。这一困境的根源在于天然产物本身的化学复杂性与生物系统的异质性。 具体而言，中药活性成分的靶标鉴定面临多重挑战。首先，天然产物往往具有多靶点作用特征，单一成分可能同时作用于多个蛋白靶点。其次，中药复方涉及多种成分的协同作用，其“多组分、多靶点”的特性使得靶标鉴定更加复杂。第三，现有靶标鉴定技术各有利弊：基于亲和纯化的传统pull-down assays虽然特异性高，但需要对天然产物进行化学标记，可能改变其天然属性；而免标记技术如细胞热转移分析（CETSA）虽然无需衍生化，但在处理瞬时相互作用或低丰度靶蛋白时可能产生假阴性。 正如Pan等学者所指出的，靶标鉴定仍是天然产物药物研发中的主要瓶颈，将候选蛋白推进到经过生理验证的治疗相关靶点仍然是一个关键挑战。 三、“以靶寻药”：靶标驱动的正向研究范式 3.1 范式内涵与逻辑起点 “以靶寻药”范式的逻辑起点是疾病相关的特定靶蛋白。研究者首先通过基础研究阐明某种疾病的关键分子机制，确定一个或多个治疗靶点，然后基于靶蛋白的三维结构进行药物设计、高通量筛选与优化，最终获得能够特异性调控靶蛋白功能的候选药物分子。 这一范式是现代制药工业的主流模式，其理论依据是“一靶一药”的还原论思维——即通过精准干预特定靶点来治疗疾病。近年来，随着结构生物学、计算化学与人工智能技术的进步，靶标驱动型药物研发的效率正在逐步提升。有数据显示，AI技术可使靶点识别速度提升100倍，先导化合物优化效率提高30%，临床前时间减少50%至75%。 3.2 优势与局限 靶标驱动范式的核心优势在于机制明确。从靶点出发的药物设计，使得药物的作用机制在进入临床前已有较为清晰的认知，这有利于后续的临床方案设计与适应症拓展。此外，明确的靶点关系也为药物的专利保护和市场独占提供了坚实基础。 然而，这一范式的局限性同样显著。首先，研发周期长、成本高。如前所述，一款靶标驱动型新药的平均研发周期为10至15年，平均成本超过20亿美元。其次，临床转化成功率低。从I期临床到最终获批的整体成功率仅为5%至10%。第三，靶点验证困难——许多在细胞或动物模型中表现良好的靶点，在人体临床试验中却难以重现预期疗效。第四，“一靶一药”的还原论模式可能过于简化，难以应对复杂疾病（如肿瘤、代谢性疾病等）的多因子致病特征。 四、两种范式的比较分析 从上表可以看出，两种范式在逻辑起点、研究路径与风险特征上存在本质差异。“以药寻靶”范式的优势在于临床证据前置所带来的较低后期失败风险，但靶标鉴定的技术瓶颈制约了其分子机制的深入阐释。相比之下，“以靶寻药”范式在机制清晰度上占优，但从靶点到药物的漫长转化过程充满了不确定性。 值得注意的是，这两种范式并非相互排斥，而是可以形成互补。正如Guo等学者所指出的，多组学策略可用于从多个分子层面解读中药的治疗发现。将“以药寻靶”的临床优势与“以靶寻药”的机制解析能力相结合，可能是未来创新药物研发的重要方向。 五、突破瓶颈：靶标鉴定技术的进展与展望 面对“以药寻靶”范式的核心瓶颈——靶标鉴定困难，近年来涌现出一系列新技术与新策略，为突破这一瓶颈提供了可能。 化学蛋白质组学是当前最活跃的靶标鉴定技术方向之一。通过设计基于活性成分的化学探针，结合质谱分析，可以在复杂生物体系中直接“钓取”与活性成分相互作用的蛋白靶标。青蒿素阶段性蛋白靶标谱的成功鉴定，正是化学蛋白质组学策略的典型案例。 人工智能与计算生物学方法正在快速发展。AI驱动的药物-靶点相互作用预测、虚拟筛选与网络药理学等方法，可以在实验之前大规模预测潜在靶点，显著提高靶标发现的效率。有研究提出“药靶同筛”策略，从中医临床疗效的病症新靶标发现和中药多组分靶标筛选两个方向同步推进。 多组学整合策略正成为趋势。通过将基因组学、转录组学、蛋白质组学与代谢组学数据整合分析，可以从多个分子层面系统解析中药活性成分的作用网络。例如，有研究采用质谱-细胞热转移技术与转录组学联用策略，成功鉴定出青蒿琥酯的145个潜在靶点。 此外，酵母三杂交系统作为一种低成本、高灵活性的靶标鉴定工具，为天然产物靶标发现提供了新的技术路径。基于表型的靶标发现策略也在不断发展，如“表型-靶标耦合筛选”策略，旨在将中药的复杂化学成分、体内药代动力学与多靶点机制进行系统整合。 六、结语 “以药寻靶”与“以靶寻药”代表了创新药物研发的两种基本范式，各有其独特的优势与局限。“以药寻靶”范式依托中医药数千年的临床实践经验，在研发效率与临床转化成功率上具有显著优势，青蒿素与三氧化二砷的成功充分证明了这一路径的可行性。然而，靶标鉴定的技术瓶颈严重制约了该范式的纵深发展。 当前，化学蛋白质组学、人工智能、多组学整合等前沿技术的快速发展，正在为突破“以药寻靶”范式的靶标鉴定瓶颈提供前所未有的工具与机遇。可以预见，随着这些技术的成熟与整合，“以药寻靶”范式将不再受困于“药效物质基础不清、作用靶标与分子机制不明”的困境，而是能够在保持临床优势的同时，赋予中药活性成分以精准的现代科学内涵。两种范式的深度融合，有望开辟一条兼具中国特色与国际竞争力的创新药物研发新路径。 参考文献 [1] 栾鑫, 黄敏, 柯博文, 等. 源于临床有效中药活性成分的创新药物研发策略与挑战[J]. 中国中药杂志, 2023, 42(7): 1705-1710.  [2] Guo R, Luo X, Liu J, et al. 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Journal of Health Economics, 2016, 47: 20-33.  PS：文章暂不设版权，欢迎相关平台转载 作者介绍: 费嘉，安徽合肥庐江人，暨南大学基础医学院教授/博士生导师、暨南大学临床医学博士、南方医科大学基础医学博士后、美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (mskcc) 访问教授，广东省小核酸药物开发工程技术研究中心主任、中国生物医药产业链创新转化联合体（CBIITA）核酸药物专委会副主任委员、广州安镝声生物医药科技有限公司联合创始人。目前从事基础医学的教学和科研工作，也关注创业、投资以及医学人文方面的热点问题。 长期致力于核酸药物和中医药系统生物学的基础研究和转化应用。相关成果获得2022年度教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）技术发明二等奖（排名第1）,广东省科学技术奖技术发明三等奖2项 （2016，2010，排名第1）。近年主持国家自然科学基金面上，广东省、广州市和深圳市重点计划项项目。以通讯作者在Cell Reports、Cell Death & Disease、Mol Ther-Nucleic Acids、Int J Biol Sci 、 Clin Transl Med 、Clin Cancer Res、Phytomedicine等杂志发表相关Top科研论文30余篇.。以第一发明人获得国家发明专利授权15项，主编学术专著《小核酸药物开发技术》（2011）、《小核酸药物开发技术与产业化》（2026）。 同时在《医学与哲学》、《中国社会医学杂志》、《中华医学教育杂志》、《中华医学教育探索》、《南方医学教育》、《生命的化学》发表多篇医学人文方面的论文。担任《中华医学教育探索》、《生命的化学》、《生命科学》杂志教学论文审稿专家。