Iodine 131 tositumomab

放射性药物治疗（RPT）是将放射性核素递送至肿瘤相关靶点的治疗方式。在放射性药物治疗中，显像已融入治疗模式，因为治疗所用放射性核素通常发射光子，或可通过替代药物进行成像。此类成像可用于估算肿瘤吸收剂量。本文试图阐明影响放射性药物剂量-反应关系的因素。这些因素包括： 炎症或免疫介导效应的作用； 诊疗成像的重要性； 放射生物学； 剂量学方法差异； 患者间药代动力学差异； 肿瘤缺氧对放射性药物治疗反应的影响。 几乎所有转移性癌症患者的治疗，都需要在阻止或缓解癌症进展与管理严重治疗相关毒性之间取得平衡。实现这一平衡的一种方法是调整治疗递送方式。 通常，细胞毒性药物的治疗疗程分多个周期进行，持续数周至数月。一个治疗周期定义为药物给药后，安排一段恢复期，以从治疗毒性中恢复。若初始疗程后疾病进展，肿瘤学家会为患者提供后线的细胞毒性药物，但患者的治疗获益通常逐渐降低，且毒性显著。抗肿瘤药物从人体首次试验到获得美国食品药品监督管理局批准的失败率为 97%。这些试验主要以靶向药物为主。导致如此高失败率的因素之一，是对作用机制的误解；值得注意的是，许多在研靶向生物制剂观察到的治疗效果，实则是通过脱靶效应实现的。将患者使用这些药物的治疗推向极限的尝试，已经改变了平衡，通过CT影像测量靶病灶得出的疾病稳定，即便伴随显著毒性，也认定为理想目标。其结果便是，治疗模式主要聚焦于毒性管理。单个患者的治疗毒性无法预测。为管理潜在毒性，治疗被延长，且通常分周期进行，持续数周至数月。周期之间的间隔可评估每位患者的毒性，并为后续周期调整剂量，避免治疗相关发病。这种针对个体患者治疗的经验性方法，已成为癌症患者管理的主流方式。 放射性药物治疗（RPT）的定义是将放射性核素递送至肿瘤相关靶点。细胞杀伤通过递送电离辐射实现，这种治疗方式已应用近百年，其作用机制（即诱导 DNA 损伤）已被充分了解，且相对不易受小分子抑制剂干扰时激活的代偿性细胞信号网络影响。这一悠久历史与认知，使得我们能够聚焦于阐明免疫介导或肿瘤微环境效应与整体肿瘤或正常器官反应之间的相互作用。 在外照射放疗（EBRT）中，采用影像引导放疗，在不增加毒性的前提下，疗效显著提升。在放射性药物治疗中，显像已融入治疗模式之中，因为治疗所用放射性核素通常发射光子。核医学设备（如 SPECT 或 PET）可对光子发射进行成像，可评估放射性药物在每位患者体内的分布。 此外，可采用诊疗一体化策略，使用放射性示踪剂证实患者肿瘤部位高表达放射性药物治疗靶点。此类成像信息可用于剂量学驱动的治疗计划制定与患者筛选。 越来越多的证据表明，在放射性药物治疗中纳入剂量学可改善或预测患者结局。值得注意的是，放射性药物治疗的患者生活质量优于传统治疗方式。 尽管存在这些关键差异，放射性药物治疗目前仍沿用传统模式，即以毒性管理为驱动，而非充分利用该治疗方式的独特特性 —— 使其不仅仅是放射性化疗。本文聚焦于放射性药物治疗的肿瘤反应。我们首先回顾当前已知知识，再指出需要进一步研究的领域。此类综述对放射性药物治疗尤为适用，因为许多接受放射性药物治疗的患者存在治疗不足的情况，我们必须利用放射性药物治疗特有的定量工具，实现精准给药，提升晚期癌症患者的治疗指数。影响放射性药物治疗肿瘤吸收剂量-反应关系的技术因素 诊断与治疗配对放射性药物的四大支柱为： 个体化治疗计划； 治疗递送精准； 适应性治疗优化；（备注：应该是持续动态优化） 治疗反应评估。 这一目标通过以下方式实现： 通过分子影像分析优化患者筛选； 通过预测剂量学优化放射性药物给药剂量； 通过成像与剂量学绘制治疗后肿瘤病灶和重要风险脏器的吸收剂量； 通过辅助治疗增强治疗靶向性。（备注：如放射性治疗的增敏剂） 放射性药物治疗的这些固有特性，为分子影像超越组织器官形态学成像、深化肿瘤生物学认知、推动个体化与精准医学发展提供了机遇。影响放射性药物治疗肿瘤吸收剂量-反应关系的主要技术因素包括： 定量成像的准确性； 靶区勾画过程； 整体剂量学流程中的不确定性。 Kwekkeboom 等在神经内分泌肿瘤研究中，确立了通过全身成像验证靶点表达作为放射性药物治疗患者筛选标准的重要性。该研究中，治疗前平面 ¹¹¹In-奥曲肽显像定性评估的肿瘤高摄取，是肽受体放射性核素治疗（PRRT）后治疗结局良好的独立预测指标之一。PET 示踪剂的应用日益广泛，其固有的定量能力可靠、可重复地测量生物靶点表达，进而证实治疗前分子影像对神经内分泌肿瘤和前列腺癌的预测价值。Violet 等证实，治疗前⁶⁸Ga-前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT 的病灶 SUV 值与吸收剂量呈正相关，且可实现生化反应。最常用放射性示踪剂（如⁶⁸Ga 或 ¹⁸F）的短半衰期、或长半衰期放射性药物的体内稳定性不确定，是获取有效治疗前剂量学评估的主要限制因素。然而，¹²⁴I 等长半衰期示踪剂使得基于 PET 的治疗前剂量学成为可能，且在甲状腺癌放射性药物治疗中，用于证实靶向驱动突变后钠碘同向转运体的成功恢复，从而实现对原本不摄碘病灶的放射性碘治疗。全新成像设备（如全身 PET）与 SPECT 仪器的进步，可能进一步提升放射性药物治疗前与治疗后成像的实用性，增强对放射性药物本身的成像能力。此外，放射化学领域的新进展 —— 使用⁶⁴Cu、⁸⁹Zr 等长半衰期放射性标记与稳定生物偶联物结合，可通过 PET 在 24 小时后对生物靶点成像，助力个体化放射性药物治疗的治疗前剂量学。 肿瘤异质性与组织取样不确定性，是精准肿瘤学中日益依赖生物标志物治疗的已知局限。即便在严格筛选的患者群体中，肿瘤内存在的靶向改变的患者其治疗反应率不足 10%。分子影像可全身评估生物靶点表达，以及病灶内和病灶间的非均一性。鉴于放射性药物治疗所用辐射粒子射程短，这一点尤为重要，会导致吸收剂量分布不均。治疗前SSTR-PET 显像中，病灶内与病灶间SSTR对肽受体放射性核素治疗患者的预后意义，以及 PSMA 表达对 PSMA 靶向放射性药物治疗患者的预后意义，凸显了分子影像在治疗决策中的关键作用。 不同放射性示踪剂的联合使用，可全面评估多种靶点表达与肿瘤异质性，对放射性药物治疗的可行性与选择具有重要意义。采用双示踪剂显像筛选患者，对放射性药物治疗的患者筛选具有重要意义。这些应用包括： 指导活检部位选择； 测量不同表达分子的疾病负荷； 最终提供预后判断。 影响放射性药物治疗肿瘤吸收剂量 - 反应关系的基础生物学因素 尽管对放射性药物治疗的反应差异可能取决于药物本身与肿瘤类型，但这种差异同样可能源于患者体内或患者间的肿瘤大小、肿瘤部位差异。病灶微环境与病灶所在组织发挥关键作用。例如，甲状腺癌骨转移通常需要比软组织病灶更高活度的放射性碘治疗。肿瘤血供对确保放射性药物最优递送至病灶至关重要。大的实体肿瘤因血供无法满足生长需求，会出现坏死核心，血供大多局限于肿瘤周边。因此，较大肿瘤的受体或靶点结合特异性受限，需要更多的交叉火力效应来杀伤远离血管的肿瘤细胞。基于此，联合使用短射程与长射程发射核素，符合放射生物学原则。需要临床试验数据证实这是改善肿瘤吸收剂量分布与反应的合适策略。某些肿瘤本身血供更丰富，如肾癌、肺癌与黑色素瘤。新生血管靶向药物可与放射性药物治疗联合，通过增强肿瘤放射敏感性提升治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂与吉妥珠单抗联合用于肾癌，且有望与放射性药物治疗联用增强疗效。贝伐珠单抗靶向新生血管，也被认为可使血管正常化，尽管血管正常区域的放射性药物递送可能保留或增强，但整体肿瘤血管可能减少，导致靶向递送降低。放射性标记贝伐珠单抗已用于靶向血管内皮生长因子表达肿瘤，但缺乏与放射性药物联合治疗的数据。 肿瘤微环境除调控肿瘤生长与进展外，在调控辐射反应中也发挥关键作用。肿瘤由细胞成分与基质组成，基质包括细胞外基质、血管细胞、成纤维细胞、白细胞等。癌症相关成纤维细胞通过分泌多种信号因子，介导接触性信号传导或增强促生存信号通路，在辐射抵抗中发挥作用。此外，这些因子可促进干细胞生成，并产生免疫调节效应。细胞外基质中的生长因子、细胞因子、趋化因子等分泌因子，也会与细胞成分产生复杂相互作用。癌症相关成纤维细胞调控适应性与先天免疫细胞介导的效应功能，包括 CD8 阳性 T 细胞、转化生长因子-β 与血管内皮生长因子细胞因子释放、程序性死亡配体 1 表达。因此，肿瘤对辐射的整体反应取决于细胞与细胞外环境之间的复杂相互作用。 辐射主要导致细胞 DNA 损伤。然而，已知辐射效应可出现在远隔部位或辐射野外区域，即远隔效应。这认为是辐射诱导免疫原性细胞死亡、并后续诱导癌症新抗原特异性免疫反应的结果。辐射相关远隔效应与免疫检查点抑制剂联用时会增强。CD8 阳性细胞在免疫调节中发挥关键作用，CD8 阳性 T 细胞的存在是重要的预后标志物。鉴于这种辐射-宿主免疫系统相互作用，多项研究正在探索外照射放疗与免疫肿瘤治疗的联合应用，尽管迄今为止随机试验结果为阴性，表明我们仍有很多需要学习的地方。放射性药物治疗与免疫肿瘤治疗的联合研究已启动。 肿瘤细胞固有的辐射敏感性是影响辐射反应的主要因素之一。乳腺癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、头颈部肿瘤、肺部肿瘤通常具有辐射敏感性。尽管尚未完全明确，肿瘤固有的辐射敏感性主要受 DNA 修复通路活性影响。肿瘤细胞的辐射敏感性差异显著，而这又受 DNA 损伤与修复、细胞凋亡、细胞增殖相关的多种因素影响。癌基因与抑癌基因对辐射敏感性影响显著。DNA 损伤修复与 DNA 修复信号机制缺陷决定辐射敏感性。多个与缺失或功能丧失相关的候选基因与细胞辐射敏感性相关。携带此类突变的肿瘤可能表现出辐射敏感性改变。肿瘤微环境中的缺氧也是辐射敏感性的关键因素。缺氧会增加辐射抵抗性，使缺氧肿瘤对放疗抵抗。然而，缺氧对放射性药物治疗的具体影响尚未研究。尽管放疗的辐射敏感性已被广泛表征，但放射性药物治疗目前仅适用于少数肿瘤类型。患者间放射性药物治疗的固有差异可能更显著，这与放射性药物的清除与靶向动力学相关。遗传因素与生理因素对放射性药物治疗肿瘤吸收剂量-反应关系的影响尚未阐明。基因组与蛋白质组分析及其与放射性药物治疗肿瘤反应的相关性研究正在进行中。外照射放疗的吸收剂量 - 肿瘤反应关系 由于放射性药物治疗本质上是一种辐射递送方式，了解外照射放疗的肿瘤吸收剂量-反应关系，是评估放射性药物治疗吸收剂量-肿瘤反应的有用起点。外照射放疗的传统辐射递送方式为每日 2 Gy分次给药。放疗分次给药基于以下观察：正常器官的细胞，比大多数癌细胞更快修复辐射诱导的 DNA 损伤。从放射生物学角度，晚反应组织对分次辐射递送的易感性低于大多数癌细胞。α / β 是广泛用于描述辐射反应的线性二次模型参数。 外照射放疗递送的特定吸收剂量对肿瘤的反应，取决于多种因素，包括： 肿瘤组织学类型与分期； 肿瘤体积； 受照射肿瘤体积比例； 采用的分次方案。 肿瘤反应本身可分为局部区域反应或全身反应。表 1 列出了放疗中不同癌症常用的剂量范围。 不同类别肿瘤细胞辐射反应 除表 1 所列特定癌症类型外，还可有以下分类。液体肿瘤（白血病、淋巴瘤） 液体肿瘤存在于血管内、淋巴系统与骨髓腔中，静脉给药的放射性药物通常可快速到达。这类肿瘤因细胞倍增时间短而具有辐射敏感性，多为克隆性，且常携带基因组损伤，增加了对 DNA 损伤的易感性。5-15 Gy范围内的放射性药物治疗吸收剂量即可治疗此类癌症。实体肿瘤 对放射性药物治疗而言，实体肿瘤最相关的特征可能是血管分布不均、无淋巴引流。这些特征相关的间质压力阻碍了全身给药放射性药物的均匀渗透。血供减少与营养供应不足导致缺氧，并诱导缺氧相关信号通路。缺氧诱导因子升高的癌细胞更具侵袭性、治疗敏感性更低，且转移扩散倾向更强。这些因素导致大多数放射性药物在肿瘤内产生高度不均的剂量分布。不同放射性药物治疗反应的肿瘤平均吸收剂量估算值范围为 40-200 Gy。转移浸润癌癌细胞 转移浸润癌细胞可能是与放射性药物治疗最相关的细胞群体。骨与其他脏器的远处转移通常通过血行播散发生。放射性药物治疗对低负荷转移灶可能最有效。然而，鉴于白细胞对辐射的已知敏感性，骨髓毒性风险真实存在，需谨慎。放射性药物治疗的肿瘤病灶吸收剂量-治疗反应经验 从最基本层面看，放射性药物的治疗反应受两个因素影响： 肿瘤固有辐射敏感性； 肿瘤病灶辐射吸收剂量。 尽管尚未完全明确，肿瘤细胞的固有辐射敏感性主要受倍增时间与修复电离辐射导致的基因组损伤能力影响。 肿瘤吸收剂量取决于靶点表达、放射性药物结合靶点后的滞留时间、放射性药物的物理特性。备注：这是科学和医药企业可通过努力持续迭代达到的-筛选富集人群，改善辐射剂量学特征。 截至目前，放射性药物治疗的肿瘤吸收剂量-反应关系尚未被优先考虑。除获取多时间点成像数据用于辐射剂量学的研究数量不足之外，肿瘤剂量学还面临影像勾画的额外挑战。尽管近年来机器学习的全自动或半自动工具可用于器官勾画，但准确的肿瘤勾画通常需要放射科医生手动完成，或需要半手动完成。此外，标准化肿瘤剂量学比器官剂量学更具挑战性，因为与系统分辨率相比，PET 与 SPECT 分辨率、重建参数、部分容积校正方法等成像相关因素对小体积物体的影响显著增大。反应评估所用标准与评估时间点会影响肿瘤吸收剂量-治疗反应的评估结果。尽管传统上使用 RECIST 等标准的 CT 或 MRI 形态学反应评估肿瘤剂量-反应研究中的肿瘤反应，也有报道使用基于 PET SUV 的代谢反应或生化反应。在某些情况下，已尝试实施拟议的肿瘤特异性放射学反应标准，如欧洲肝脏研究协会针对肝细胞癌的标准。 大多数报告吸收剂量与肿瘤反应存在统计学显著相关性的研究，均针对肝脏恶性肿瘤的⁹⁰Y 微球放射栓塞治疗。最全面的评估由 Garin 团队完成，使用⁹⁹ᵐTc-白蛋白 SPECT/CT 估算作为⁹⁰Y 的替代指标。其初步研究证实，肿瘤平均吸收剂量至少 205 Gy的患者，治疗后 6 个月总生存率显著高于低于 205 Gy的患者。这一结果在一项纳入 85 例患者的前瞻性研究中得到验证。其研究结果随后用于设计 DOSISPHERE-01 试验，这是一项前瞻性临床试验，比较接受个体化肿瘤剂量学指导治疗（靶病灶递送超过 205 Gy）与接受⁹⁰Y 玻璃微球标准治疗方案患者的反应与生存率。该试验近期发表结果显示，个体化剂量学显著提高客观缓解率与生存率。 一项针对低负荷激素敏感性转移性前列腺癌患者的 ¹⁷⁷Lu-PSMA 放射性配体治疗近期研究显示，靶病灶吸收剂量与治疗反应（定义为前列腺特异性抗原下降超过 50%）存在统计学显著相关性。 在放射性碘治疗、肽受体放射性核素治疗、放射免疫治疗中，已有少数研究探讨肿瘤吸收剂量-反应关系。对于肽受体放射性核素治疗，这些数据已在近期一篇综述中总结。对于神经内分泌肿瘤，Pauwels 等 2005 年发表的⁹⁰Y-DOTATOC 治疗剂量-反应曲线，与十年后 Ilan 等发表的 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE 结果极为相似。如图所示，两种情况下，肿瘤平均吸收剂量约 150 Gy（多个周期）时，肿瘤缩小 30%。与 Ilan 等针对胰腺神经内分泌肿瘤的研究不同，该团队针对小肠神经内分泌肿瘤的类似剂量-反应研究未能证实统计学显著相关性。他们报告的肿瘤平均吸收剂量为51-487 Gy，与肿瘤缩小或生化反应无相关性。 由于淋巴瘤辐射敏感性极高，放射免疫治疗非霍奇金淋巴瘤达到反应的报告吸收剂量，比肽受体放射性核素治疗神经内分泌肿瘤低约 100 倍。Sgouros 等针对 ¹³¹I - 托西莫单抗放射性药物治疗非霍奇金淋巴瘤的研究报告的肿瘤吸收剂量范围为 37-1760 cGy。Dewaraja 等针对 39 例（130 个肿瘤病灶）接受 ¹³¹I - 托西莫单抗放射性药物治疗患者的研究显示，肿瘤平均吸收剂量大于 200 cGy的患者无进展生存期长于 200 cGy及以下的患者。该研究中肿瘤吸收剂量范围为 94-711 cGy，62% 的患者被归类为缓解者，46% 为完全缓解者。一项针对 16 例接受 ¹⁷⁷Lu-利洛妥单抗治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的研究，与 Dewaraja 等、Sgouros 等针对 ¹³¹I-托西莫单抗放射性药物治疗的研究数量级相同，范围为 35-859 cGy。尽管大多数患者在 ¹⁸F-FDG PET 上显示代谢反应，但肿瘤吸收剂量与基于 PET 或 CT 测量评估的反应无整体相关性。这种剂量-反应数据的多样性，可能反映了标准化剂量学方法与开展纳入剂量学的严格试验的重要性，以更明确地评估吸收剂量与肿瘤反应的变异性。 比较临床研究中树脂微球与玻璃微球达到反应的肿瘤吸收剂量阈值时，放射生物学剂量学在解释剂量率与吸收剂量空间不均效应方面的重要性显而易见。在肝细胞癌中，玻璃微球报告的平均肿瘤吸收剂量阈值通常为 200-400 Gy，而树脂微球为 100-150 Gy。这种差异归因于微观尺度上微球分布均匀性的差异 —— 均匀性随GBq可注射粒子数变化。然而，这种差异难以通过 PET 或 SPECT 成像能力分辨。玻璃微球比树脂微球的比活度更高，导致剂量沉积更不均，因此每Gy的生物效应更低。另外两项使用逻辑回归模型描述⁹⁰Y 玻璃微球剂量 - 反应数据的研究显示，无论使用平均吸收剂量还是放射生物学剂量指标，剂量指标与反应概率均存在强相关性。尽管这些研究中使用的统计模型缺少放射生物学基础，但它们使用可变函数近似可能由肿瘤辐射敏感性、克隆细胞数量、实验不确定性等因素导致的 S 型反应函数。总结与未知问题列表 辐射的生物学特征已在体外与体内得到广泛表征，已知多种因素影响生物反应。这些因素包括： 总吸收剂量； 剂量率； 连续辐射的时间； 吸收剂量的空间均匀性； 组织类型； 辐射类型； 组织氧饱和度等化学因素。 剂量与治疗分割次数已是放射肿瘤学的工具，用来提升治疗率—— 即相对于正常组织并发症概率，提高肿瘤控制概率。 传统（2 Gy / 分次）外照射放疗实践受益于里程碑式文献，包括 Emami 论文与 QUANTEC 论文。这些文献基于现有数据或数据缺乏时的专家意见，指导放疗领域实现正常组织剂量影响可测量不良事件的标准化。自 2010 年放疗实践发展以来，大分割放疗已成为临床常规治疗的一部分。因此，已制定更多关于正常组织剂量耐受性的指南，如 HyTEC 项目。目前尚无关于肿瘤控制率作为外照射放疗剂量与治疗方案函数的全面权威资料。当前治疗模式通常反映历史规范，而非基于基础放射生物学模型与临床前研究推导出的理想治疗方案。通过生物有效剂量与 2 Gy / 分次等效剂量概念的放射生物学建模，临床常用于从传统分次外推至其等效、毒性降低、或疗效增强的治疗方案。 结论 在放射性药物治疗领域，直接采用为外照射放疗制定的指南与肿瘤控制概率模型可能不切实际；然而，外照射剂量学优化与治疗计划优化的历史，可为放射性药物治疗的类似进展提供指导。在固定的平均肿瘤吸收剂量下，放射性药物治疗可能产生与外照射放疗截然不同的生物效应，原因包括剂量率降低、微观水平吸收剂量空间分布不均性显著更高、相对生物效应不同，或总治疗时间不同。低剂量率治疗期间 DNA 修复增加，以及治疗间修复与增殖，预期会提高器官剂量耐受性与肿瘤控制阈值。然而，与传统放疗一样，我们必须将专家意见与临床经验相结合，在传统治疗模式中准确估算肿瘤与健康组织结构的吸收剂量，然后使用放射生物学模型优化治疗实践。此类工作有助于标准化放射性治疗药物对患者的治疗，并在个体患者基础上提高治疗指数。重要的是，我们需要设计良好的前瞻性临床试验，验证以下假设：与外照射放疗一样，肿瘤与器官的吸收剂量分别与肿瘤控制和毒性是相关的。 备注：原文https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12079724/table/tbl4/ ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。 特别声明：本文仅为科普/新药临床试验信息分享，仅供学习参考，不构成医疗建议，具体治疗方案请咨询专业医师！！！！