Lurasidone Hydrochloride

药物–药物相互作用（DDI）可能会是致命的.....既往教训告诉我们，即使是经过严格研发、被寄予厚望的药物，也可能因为与其他药物的相互作用而导致严重的后果。1997年，某医药公司推出了一款名为西立伐他汀的他汀类药物，这款药物以其良好的降脂效果迅速赢得了市场的青睐，当年就开出了200多万的处方。然而，好景不长。随着西立伐他汀的广泛使用，全球范围内开始陆续出现因服用该药而产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据统计，全球600多万患者中，有52例因药物相互作用而丧生。深入调查揭示，几乎所有横纹肌溶解病例都与另一种降胆固醇药物吉非罗齐的联合使用有关。为了追求更快的降脂效果，医生们将这两种药物同时开给患者，却未料到联合使用会导致西立伐他汀血药浓度激增五倍，最终引发致命反应。这场本为治疗疾病的医疗行为，因药物相互作用而变成了夺命的凶手。对此，该公司于2001年8月决定将西立伐他汀退出市场，这一决定既是对逝去生命的悼念，也是对医疗界的一次警示。当下，新冠药物的使用也日益广泛。然而，在使用新冠药物时，我们必须时刻牢记药物相互作用的风险，确保用药安全有效。01药物–药物相互作用是什么？药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction，简称 DDI）是指联合应用两种或两种以上药物时，由于药代动力学（PK）或药效学（PD）的相互影响，导致药物暴露量、药物疗效或不良反应风险发生改变[1]。常见的相互作用结果有协同和拮抗两种。药物协同作用能增加药物的疗效，加快患者的康复速度；而拮抗作用则降低药物疗效，减慢患者康复速度。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情，甚至死亡。02新冠药物使用中，当心DDI这个隐形杀手在新冠疫情刚开放管控政策初期，特效药市场需求激增，供不应求。其中就包括一款小分子新冠特效药奈玛特韦/利托那韦[2]，作用机制属于3CL蛋白酶抑制剂。为什么这款药由两种成分构成？奈玛特韦是这种药物组合中的主要抗病毒成分，角色定位是“战士”。它是一种针对SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂。通过抑制这种蛋白酶，奈玛特韦阻止病毒处理多蛋白前体，从而阻断病毒复制。然而，奈玛特韦单独使用时存在一个问题：它在体内的代谢速度较快，导致血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。为了解决这个问题，引入了利托那韦。利托那韦在这种药物组合中扮演辅助角色。它本身并不直接作用于新冠病毒，而是一种肝药酶CYP3A4的抑制剂。CYP3A4是人体内一种重要的药物代谢酶，负责代谢多种药物，包括奈玛特韦。利托那韦通过抑制CYP3A4的活性，减缓了奈玛特韦的代谢速度，从而延长了其在血液中的活性时间，提高了其在体内的药物浓度。奈玛特韦和利托那韦的组合，实现了1+1>2的协同作用。奈玛特韦负责抑制病毒的复制，而利托那韦则确保奈玛特韦在体内保持较高的浓度，增强了整体的抗病毒效果。但是，对于同时服用多种药物的患者来说，奈玛特韦和利托那韦的组合可能会带来一些风险。首先，由于利托那韦是CYP3A4酶的强效抑制剂，它会影响许多依赖该酶进行代谢的药物的清除率。奈玛特韦/利托那韦与这些药物合用时，这些药物的血药浓度可能会显著升高，从而导致毒性反应或不良反应的加剧。此外，奈玛特韦/利托那韦还可能与其他类型的药物产生相互作用。例如，与抗凝药物利伐沙班合用时，可能会增加出血风险；与某些降糖药合用时，可能会增加低血糖风险；与某些镇痛药合用时，可能会增强镇痛效果，导致呼吸抑制等严重不良反应。还有一些药物，会降低奈玛特韦和利托那韦的血药浓度，降低疗效。奈玛特韦/利托那韦说明书中明确罗列了禁止联用的药品：•镇痛剂：哌替啶、吡罗昔康、丙氧芬•抗癌药：Neratinib、Venetoclax•心血管类药物：胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、雷诺嗪、辛伐/洛伐他汀•抗感染药物：夫西地酸、伏立康唑、利福布汀、利福平•抗组胺药：阿司咪唑、特非那定•抗精神病/精神安定药/镇静/催眠药：鲁拉西酮、氯氮平、匹莫齐特、喹硫平、氯拉卓酸、地西泮、舒乐安定氟西泮、口服咪达唑仑、三唑仑•麦角衍生物：二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱•PDE5抑制剂：西地/阿伐/伐地那非•其他：阿呋唑嗪、西沙必利、秋水仙碱、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、鲁玛卡托/依伐卡托除上述药物外，仍有部分药物与奈玛特韦/利托那韦存在相互作用，合并用药需谨慎。在中国，已获批的新冠治疗药物中，除了奈玛特韦/利托那韦组合外，还包括先诺特韦/利托那韦以及阿泰特韦/利托那韦等药物含有利托那韦。那么，是不是所有新冠治疗药物都无一例外地包含了利托那韦，我们别无他选呢？03阿兹夫定，药物相互作用少除了这些包含利托那韦的药物外，还有其他选择，比如阿兹夫定片。阿兹夫定对CYP450酶系中的多个亚型无诱导或抑制作用，因此它能够与多种临床常见药物类型安全联用，包括降血糖药物、抗凝剂、非阿片类镇痛药、抗组胺药、抗菌药、抗高血压药、心血管药以及抑酸类药等。在与这些通过CYP450酶代谢的药物合并使用时，阿兹夫定不会改变它们的全身暴露量，既不会影响其疗效，也不会增加毒性风险。同时，阿兹夫定片是一种高效且独特的RdRp抑制剂，“标本兼治”抗病毒、提免疫[3,4]，为新冠治疗提供了另一种有力武器。具体来讲，阿兹夫定片通过其核苷三磷酸形式精准靶向病毒RdRp，发挥强大的抗病毒作用，这是“标”。“本”是指阿兹夫定及其代谢产物三磷酸盐在人体胸腺和外周血单核细胞中高度富集，这些活性成分在免疫器官进一步激活了关键的免疫细胞——CD4+和CD8+ T细胞，优先清除免疫器官内病毒，促进了宿主免疫系统对新冠病毒的选择性清除能力，强化了人体的免疫防线，实现了从内部对病毒的免疫调节与清除，缩短病程，最大可能避免新冠后遗症的发生。结语在现代医疗实践中，药物治疗是治疗众多疾病不可或缺的一环。然而，随着患者同时使用多种药物的现象日益普遍，药物–药物相互作用的问题也随之凸显。药物–药物相互作用是药物联合使用时可能发生的相互影响，可能导致药物疗效增强、减弱或出现新副作用，甚至危及生命。西立伐他汀与吉非罗齐的联合使用导致的悲剧就是一个典型例子。在新冠治疗中，包含利托那韦的组合药物与其他药物合用不当造成的DDI，不但会导致治疗失败，还可能使药物的毒副反应发生率增高。而阿兹夫定不影响CYP450酶的活性，产生DDI的概率较小，不失为优选药物，值得在临床实践中不断探索和完善其应用。参考文献：1.Sparkes T, Lemonovich TL; AST Infectious Diseases Community of Practice. Interactions between anti-infective agents and immunosuppressants-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13510.2.Paxlovid说明书3.Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.4.Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.END声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。在精神分裂症治疗领域，阿立哌唑占据着十分重要的地位。作为多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，以及5-HT2A受体的拮抗剂，阿立哌唑能够根据大脑内的多巴胺环境调节神经传递，从而稳定多巴胺神经系统。这种作用机制使得阿立哌唑在改善精神分裂症的阳性和阴性症状方面表现优异，并且减少了传统药物可能导致的体重增加和运动障碍等不良反应。值得一提的是，精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短约15年，其中心血管疾病是导致这一现象的重要原因，阿立哌唑因其对心脏及代谢影响较小而在精神分裂症长期管理中独树一帜。阿立哌唑已在国内外多个指南中被推荐为精神分裂症治疗的首选治疗方案。原研阿立哌唑由日本的大冢制药开发，自2002年首次以口服片剂推出以来销售额不断攀升，2014年达到了84.22亿美元的全球销售峰值，可谓是抗精神病领域的“药王”级别。期间，大冢制药推出了阿立哌唑的口崩片剂和口服溶液。2013年，大冢制药与丹麦灵北制药联合开发的每月注射一次的阿立哌唑（微晶）长效制剂获美国FDA批准上市。一系列的剂型改良固然延长了药品的生命周期，但这背后更为重要的是解决临床应用的真实痛点。精神类疾病的一个特殊性在于，部分患者认知功能受损，频繁给药可能引起患者抵触情绪、漏服、藏药、甚至攻击性行为，影响了患者的治疗依从性。另一方面，普通口服片剂血药浓度波动大，且存在明显的峰谷现象，也影响了药物的治疗效果。随之而来的治疗中断、疾病复发、住院率上升等更是直接增加了医疗成本。于是长效注射制剂成为了精神类疾病治疗的重要选择，其在降低患者的住院率、预防疾病复发方面的优势已有多项研究的支持。从长远来看，长效注射制剂可通过减少住院次数和改善患者生活质量来提供更好的成本效益。药融圈获悉，5月9日，丽珠医药研发的阿立哌唑微球（商标名：阿丽唯®）成功获得国家药监局批准上市，适应症为成人精神分裂症。据了解，阿丽唯®是全球首个阿立哌唑微球制剂、中国首个自主研发的阿立哌唑长效剂型，还是目前全球精神分裂症治疗领域给药间隔最长（每月一针）的微球产品。在此之前，全球范围内仅有两种阿立哌唑长效注射剂获批上市，其中一种便是大冢/灵北的阿立哌唑（微晶）长效注射剂系列，另一种是由Alkermes公司开发的月桂酰阿立哌唑长效注射剂Aristada（微晶）。截至目前，仅有大冢/灵北每月注射一次的阿立哌唑（微晶）长效肌内注射剂进入国内市场（2023）。据测算，2024年国内抗精神病药物终端销售金额约为人民币60.48亿元，其中国内长效制剂产品国内终端销售金额约为人民币14.18亿元。另有研究统计，欧美地区精神分裂症患者中使用长效注射制剂的比例平均约为25%~30%，部分发达国家甚至达到了80%~90%，而国内这一比例不足1%。丽珠医药阿丽唯®（阿立哌唑微球）的获批，将为国内精神分裂症患者带来全新的治疗选择，推动提升患者用药依从性，帮助改善疾病治疗效果，同时这也意味着国产精神疾病长效治疗药物取得了里程碑式进展，国产创新阿立哌唑长效注射剂的空白被填补。与以往获批的阿立哌唑长效注射剂不同，丽珠医药的阿丽唯®采用微球技术开发而成。作为一种先进的药物递送系统，微球技术具有多方面的优势，比如能够提供更精准、灵活的药物释放模式，能够被设计为针对特定组织或器官进行靶向递送，提高药物的生物利用度，为药物提供更好的稳定性等。丽珠医药的阿丽唯®（阿立哌唑微球）此次获批是基于一项和大冢/灵北的阿立哌唑（微晶）长效肌内注射剂开展的头对头临床研究（覆盖15家医疗中心共260例患者），在这一临床研究中，微球制剂优势尽显：阿丽唯®（350mg/4周）在疗效方面与对照药（400mg/4周）相当，但剂量更低。这表明微球中药物溶解速度更快，生物利用度更高，能快速有效地控制患者症状；微球技术通过缓释材料控制药物释放，血药浓度更平稳。这一优势在临床研究中得到了充分验证。数据显示，阿丽唯®的峰谷浓度波动值低于对照药，为药物安全性奠定坚实基础；阿丽唯®的不良反应发生率，尤其是锥体外系疾病和体重变化的发生率均低于对照组，且程度更轻，多转归为痊愈，未导致后遗症，未出现严重不良反应。同时，临床前动物试验数据显示，血药浓度达到稳态后（即注射后第28天），阿丽唯®在注射部位的平均药物残留量为2.91%，远低于对照组的17.78%。残留量低，可以减少因药物蓄积带来的潜在风险，长期治疗更安全。一直以来，微球制剂被公认为是技术壁垒较高的剂型，研发方面，微球的处方和工艺复杂，实现缓释效果的关键辅料种类有限，产业化方面，对生产车间、设备配置以及无菌控制等方面均有严格要求。迄今为止，仅有少数国际制药大厂掌握了完整的微球研发和生产能力，全球范围内也仅有十余款微球产品获批上市。因此，能够成功开发出微球产品的企业有望在市场上占据有利位置。阿丽唯®（阿立哌唑微球）在这个时间点获批，预计今年将参与医保谈判，提升患者可及性的同时加速产品商业化。在当前国内以短效产品为主导的市场下，阿丽唯®作为国产首个阿立哌唑长效缓控释制剂，将凭借先发优势，抢占市场机遇。另据摩熵医药数据显示，原研阿立哌唑在临床上还获批用于治疗双相情感障碍、重度抑郁症、自闭症等。据测算，阿立哌唑制剂产品2022年国内终端销售金额约为人民币8.23亿元。预计未来，阿丽唯®（阿立哌唑微球）也将有望广泛拓展适应症，市场进一步放量。作为全球首个将微球技术成功应用于阿立哌唑的企业，丽珠医药在该领域积累了深厚的技术底蕴。自2013年集团正式引进微球项目平台以来，丽珠医药成功攻克高壁垒核心技术，成立了国家级微球技术平台，构建覆盖研发至生产的全产业链体系，拥有7条国际领先的微球生产线。我国首款自主研发的微球产品——注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依®）就是出自丽珠医药，该药物在2009年首次推出，打破了国外长期垄断的局面，该产品近10年销售额超100亿。2023年，丽珠医药又成功推出了首款国产注射用醋酸曲普瑞林微球（维宝宁®）。随着此次阿立哌唑微球（阿丽唯®）成功获批，丽珠医药在全球市场现有的十余款微球产品中占据了三席，彰显了公司在这一领域的强劲实力与领先地位。据了解，阿立哌唑微球（阿丽唯®）由丽珠医药集团历经8年自主研发，累计直接投入的研发费用达到了人民币7888.75万元，其处方工艺拥有3项国家发明专利，还获美国、日本、韩国、俄罗斯等多国国际专利授权，该药物是“国家重大新药创制“专项成果，有力提升了我国在精神疾病长效治疗领域的全球竞争力。丽珠医药在精神神经疾病领域的产品布局全面且深入，已上市产品覆盖抑郁症、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍等常见精神疾病。瑞必乐®和康尔汀®作为国内首款获批的氟伏沙明片和盐酸哌罗匹隆片，分别成为抗抑郁和抗精神分裂药物的核心品种。两款药物均被权威指南列为一线推荐用药，并在国内市场占据重要地位。另外还包括治疗精神分裂症的布南色林片（丽同欣®）和盐酸鲁拉西酮片（舒立达®），以及用于精神分裂症和双相情感障碍抑郁发作的富马酸喹硫平缓释片（瑞思妥®）。此次获批的阿立哌唑微球（阿丽唯®）也是丽珠医药精神神经产品线上的首个长效注射制剂产品，意义非凡。与此同时，其研发管线中适用于精神分裂症的注射用阿立哌唑（微晶）的上市申请已被受理，棕榈酸帕利哌酮注射液（微晶）即将递交上市申请。另外还有BCM875口溶膜正在临床开发中，注射用布瑞哌唑微球处于临床前研究阶段。特别值得一提的是，丽珠集团与纽欧申共同开发的1类新药NS-041作为新一代KCNQ2/3激活剂，已在临床前及1期临床研究中显示出Best-in-Class的潜力，主要针对局灶性癫痫患者。据披露，该药物即将进入2期临床试验。在精神神经疾病领域，丽珠医药现有产品已形成涵盖多种靶点与作用机制的综合治疗体系。在研发端，丽珠医药一方面聚焦于靶点层面的创新突破，以应对难治性疾病的临床挑战；另一方面，则是围绕长效制剂技术展开深度布局，旨在改善患者长期用药的依从性问题。这不仅提升了治疗的便利性和持续性，也为医生和患者提供了更加灵活、多样化的管理方案，全面满足精神疾病长期控制的需求。参考：摩熵医药数据pharma.bcpmdata.com；Nielsen, René Ernst et al. “Cardiovascular disease in patients with severe mental illness.” Nature reviews. Cardiology vol. 18,2 (2021): 136-145. doi:10.1038/s41569-020-00463-7；孟庆恒,韩智慧,雷琦,陈斌,尹霞,胡海棠,刘红霞,郑青山,许羚,黄钦.基于群体药动学模型的阿立哌唑微球给药方案研究[J].中国临床药理学与治疗学, 2025, 30(4): 493-500.；中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组,中华医学会全科医学分会,李茜,等.精神分裂症的社区治疗获益：基于长效注射用抗精神病药物[J].中国全科医学, 2024, 27(09): 1021-1027. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0525.；其他相关公开信息。植根上海、辐射全球,药融圈作为生物医药产业级战略平台,以"让智慧与人脉无界流动"为使命,构建覆盖药物研发、生产、流通、商业化的全产业链赋能体系。通过智能化云服务、精准资源链接、产业智库与生态社群四大核心引擎,打造中国医药价值流动的基础设施。在全球化与数字化双重浪潮下,药融圈正重新定义医药资源的流通范式--这里不仅是信息与人脉的枢纽站,更是催生产业变革的化学反应器。我们以中国为原点,编织全球医药智慧网络,让每一次精准链接都成为企业跨越式增长的催化剂。点点赞点分享点推荐