Perphenazine

在中枢神经系统领域（CNS），精神分裂症药物的发展和应用是一个重要方面。2024年，CNS领域大爆发，精神分裂症迎来破冰，数十年来首个用于治疗成人精神分裂症的新药Cobenfy获批上市。 2025年，CNS赛道持续火热：先是LB Pharmaceuticals宣布其潜在“first-in-class”苯甲酰胺类抗精神分裂症药物2期试验达到终点，即将迈入3期阶段，随后强生又以146亿美元收购Intra-Cellular，获得其重磅抗精神分裂症药物Caplyta。 这些新动态无疑将为精神分裂症药物市场注入新的活力，进一步推动市场的发展变革。 1 前景广阔，短板待补 据世界卫生组织2022年发布的数据，全球约2400万人患精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%。2023年全球精神分裂症药物市场规模达到81.8亿美元。全球精神分裂症药物市场复合年增长率为5.26%，到2032年市场规模将达到129.7亿美元。 这一规模的形成，是长期以来精神分裂症患者群体对药物需求的集中体现。众多制药企业针对这一病症研发并投入市场的各类药物，共同构成了这一庞大的市场体量。 图1 三代抗精神分裂症药物 图片来源：开源证券研报 抗精神分裂症药物分三代，第一代抗精神分裂症药主要是以氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、舒必利为代表的脑内多巴胺D2受体阻断药，由于这一类药会非选择性地阻断多巴胺受体，常常引发严重副反应。 第二代抗精神分裂症药是以氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮为代表的D2/D3/D4受体拮抗剂和5-HT 2A受体拮抗剂，第二代药物相较于第一代药物减少了副作用，但仍会引发代谢综合征，高泌乳素血症等症状。 第三代抗精神分裂症药物是以卢美哌隆、阿立哌唑、依匹哌唑以及卡利拉嗪为代表的D2/D3受体部分激动剂、5-HT 2A受体激动剂或拮抗剂和5-HT 1A受体部分激动剂，第三代抗精神病药对精神分裂症的治疗靶点扩展到D2受体阻断之外，以探索D2受体部分激动剂和新靶点如D3、5-HT1A、5-HT7和mGlu2/3受体的抗精神病作用。 从全球精神分裂症患者数量及药物市场规模的增长态势，到三代抗精神分裂症药物的特性与局限，不难看出，尽管精神分裂症药物市场前景广阔，但在满足患者需求上仍有提升空间。 2 精分新药，蓄势待发 据不完全统计，全球有超过300款精神分裂症创新药在研，其中创新药318款，改良型新药54款。除已经获批上市的Cobenfy外，还有10款新药处于临床3期获注册申请阶段（下表1），有望在2025年获批上市。 表1 全球进入注册申请和临床3期阶段的抗精神分裂药物（部分） 数据来源：药智数据 其中，Brilaroxazine是一种Reviva Pharmaceuticals研发的新化学实体，对关键的血清素和多巴胺受体具有高亲和力和选择性，这些受体与包括精神分裂症、银屑病和间质性肺病在内的多种疾病的病理生理密切相关。2024年12月16日，Reviva Pharmaceuticals公布了Brilaroxazine的3期临床试验数据，结果显示精神分裂症小分子疗法Brilaroxazine3期临床结果积极。 Evenamide是一种口服的新化学实体，具有独特的作用机制，能够使异常钠通道活性诱导的谷氨酸释放正常化，特异性靶向电压门控钠离子通道，用于治疗精神分裂症。2024年4月30日，Newron Pharmaceuticals宣布Evenamide的潜在关键性临床试验008A取得了积极的顶线结果，达到2/3期临床主要终点，Newron指出，evenamide有望成为自氯氮平在1989年获批以来，首款针对治疗抵抗性精神分裂症的新疗法。 Olanzapine作为第二代的新型抗精神病药，作用于脑内D2受体和大脑皮质前额叶、边缘叶5-HT2A和D3受体，用于治疗精神分裂症。Olanzapine long acting injectable采用Medincell专有的共聚合物（copolymer）技术SteadyTeq，只需每月一针，能够稳定、持续地释放奥氮平。2024年5月8日，梯瓦和Medincell宣布其Olanzapine long acting injectabl在治疗精神分裂症成年患者的3期临床试验SOLARIS中达到主要终点，后续有望成功上市。 3 百舸争流，谁主沉浮？ CNS市场规模巨大，吸引各大MCN持续加码。 强生长期致力于CNS领域。在产品层面，旗下艾司氯胺酮鼻喷雾剂自2019年获批联合口服抗抑郁药治疗难治性抑郁症后，又于2020年获批新适应症，市场增长迅猛，2023年销售额同比大增84.22%至6.89亿美元，预计2027年销售峰值可观。 1月13日，强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies公司，获得其重磅抗精神分裂症药物Caplyta，该药分别在2019年、2021年获批用于成人精神分裂症与双相抑郁，且已提交辅助治疗重度抑郁症补充新药申请，若获批意义重大，强生预计其峰值年销售额可达50亿美元。 此外，在研药物方面，KOR抑制剂Aticaprant处于Ⅲ期临床，有望达10亿-50亿美元销售额峰值；Caplyta的氘化形式ITI-1284处于Ⅱ期临床，针对广泛性焦虑症、阿尔茨海默病等。另有Lenrispodun（ITI-214）等多款药物处于不同临床阶段。 艾伯维在CNS领域布局则更加深入。在精神分裂症领域，Vraylar表现出色，2024年全年销售额达32.67亿美元，同比增长18.4%；在偏头痛方面，Botox、Ubrelvy、Qulipta各展身手，Ubrelvy 2024年销售额10.06亿美元，同比增长23.4%，Qulipta全年销售额6.58亿美元，同比增长61.3%；帕金森病领域，Vyalev于2024年10月17日获美国FDA批准，成为首款基于左旋多巴的皮下24小时持续输注疗法，且还有处于Ⅲ期临床的D1/D5选择性激动剂Tavapadon。 此外，艾伯维在CNS领域进行了多项BD交易，通过14亿美元收购Aliada Therapeutics，获处于1期临床的抗焦谷氨酸化β淀粉样蛋白（3pE-Aβ）抗体ALIA-1758，用于阿尔茨海默病研究；2024年5月与Gilgamesh Pharmaceuticals达成20亿美元合作，致力于开发针对情绪障碍和焦虑症等精神疾病的新一代疗法；从Cerevel Therapeutics获得的Emraclidine，作为潜在“best-in-class”的下一代抗精神病药物，针对精神分裂症和阿尔茨海默病进行Ⅱ期临床试验。 BMS也在CNS领域进行了重大投入，2023年12月豪掷140亿美元收购Karuna，从而收获数十年来精神分裂症领域的“First in Class”新药Cobenfy。2021年6月靶向tau蛋白的抗体候选药物PRX005在美国获得独家许可，并于2024年初开启2期临床试验；2024年5月，BMS与Prothena合作项目PRX019获全球许可，FDA已于2023年12月批准其IND申请，Prothena计划2024年底前启动1期临床试验。 4 结语 2025年，精神分裂症药物研发领域机遇与挑战并存。Cobenfy已率先破冰，众多潜力新药蓄势待发。 参考资料 1.开源证券研报 2.艾伯维官网、强生官网、BMS官网、药智网等各种公开资料 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

点击“蓝字”关注我们 编者按 糖尿病非酮症偏侧舞蹈症（hemichorea associated with nonketotic diabetes，HCND）是糖尿病患者少见的在非酮症高血糖状态下以单侧或双侧肢体不自主运动表现的并发症，在临床上比较罕见。我国糖尿病患病人数已超1亿人，且有1/4的糖尿病患者未能得到及时诊断，已明确诊断糖尿病的患者血糖控制良好的不足30%。随着HCND报道例数的不断增多，这一疾病也渐渐被人们熟知，及时诊断、及早控制血糖是治疗该病的关键。临床医师要加强对该病的认知，临床上如果遇到急性发作的肢体不自主抖动及投射状舞蹈样动作，应想到该病的可能，及时作出鉴别诊断，给予正确适当的治疗。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享1例HCND诊疗的病例资料，以供大家参考。 患者基本信息 患者男性，70岁。主因“发现血糖升高10年，左侧肢体不自主抖动10天”入院。 现病史 患者10年前在院外因血糖高被诊断为“2型糖尿病”。平时口服二甲双胍0.5g（3次/日），瑞格列奈2mg（3次/日）、没有严格控制饮食及规律服药。血糖监测提示血糖控制欠佳。HbA1c 7.5%~8%。2年前出现肢端麻木、发凉，诊断糖尿病周围神经病变。患者入院10天前左侧肢体不自主抖动，以左上肢为主，不影响行走，清醒时出现，睡眠时消失，无恶心、呕吐、头痛，无肢体瘫痪及二便失禁，无心悸、出汗，未重视，未予治疗。患者入院10小时前上述症状加重，左上肢不自主抖动幅度增大，频率加快，为进一步诊治转入急诊，经检查后，急诊以糖尿病酮症、脑梗死收入院。 既往史 高血压病史34年，平时服用厄贝沙坦、富马酸比索洛尔、拜新同等药物，血压控制在140~130/75~80mmHg；高脂血症、脂肪肝9年（服用阿托伐他汀钙片20mg，每晚1次）；腔隙性脑梗死2年。 个人史 无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史。 家族史 父母已故，死因不详，姐妹3人均患有糖尿病。否认舞蹈症家族史。 体格检查 体温36℃，血压126/84mmHg，脉搏100次/分，呼吸25次/分。身高168cm，体重75kg，BMI 26.5kg/m2。心、肺、腹查体未见异常。神经系统：右侧上下肢体舞蹈样动作，表现为右肩、肘、腕、髋、膝、踝关节伸曲、扭转，紧张时加重，不受意识控制，睡眠时消失。肌张力正常，闭目难立征阳性。肱二头肌、肱三头肌反射，膝、踝反射，掌颌反射存在，病理征阴性。双下肢无水肿，四肢浅感觉减退，足背动脉搏动正常。双足震动觉、10g尼龙丝压力觉减退。 检查结果 血常规、便常规、血钙、血镁、甲状腺功能五项正常。乙肝五项、梅毒、艾滋病检测均为阴性。尿常规：pH5.0，尿糖（++++），蛋白（+），酮体（+）。急诊生化：GLU 23.58mmol/L，ALT 30U/L，AST 40U/L，Cr 80.5μmol/L，BUN 14.12mmol/L，钾4.55mmol/L，钠136.0mmol/L，氯128mmol/L。CRP 36.81mg/L，TG 1.4mmol/L，TC 5.31mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L，HDL 0.936mmol/L。HbA1c 10.2%。血气分析：pH 7.382，PO2 79.6mmHg，PCO2 32.6mmHg，HCO3- 28.1mmol/L，SBC 27.2mmol/L。 动态心电图显示窦性心律，偶发房性期前收缩，ST段改变。24小时动态血压提示白天平均血压为138/77mmHg，夜间平均血压为140/60mmHg。腹部彩超提示中-重度脂肪肝。血管超声显示动脉粥样硬化伴斑块形成。心脏彩超显示左室舒张功能减退。入院时脑CT显示右侧尾状核头、豆状核区密度增高，基底节部多发腔梗，脑白质变性（图1）。入院时脑MRI T1WI显示右侧尾状核头、豆状核区高信号，基底节部多发点状高密度灶；T2WI显示右侧尾状核头、豆状核区等信号（图2）。脑TCD、脑电图均未见异常。VPT、CPT显示糖尿病周围神经病变。眼底检查提示糖尿病视网膜病变亚期。ABI：0.9；骨密度：骨量减低。 图1. 脑CT 图2. 脑MRI 诊断 HCND，糖尿病酮症，2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变Ⅱ期，高血压2级（极高危），全身动脉粥样硬化，高脂血症，脂肪肝，腔隙性脑梗死。 治疗方案 ①积极纠正代谢紊乱：用胰岛素控制血糖，积极补液纠正酮症酸中毒，注意电解质平衡。②对脑梗死的治疗，治疗原则分为病因治疗和对症治疗：病因治疗包括抗血小板聚集、清除自由基、脑细胞活化剂、钙离子拮抗剂、改善脑部供血及控制血糖等；对症治疗可选用多巴胺受体拮抗剂（氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静）和氯硝基安定。 患者入院3天，左侧肢体抖动明显减轻，2周后复查头颅CT（图3）：右侧尾状核头、豆状核区密度增高范围较前明显减小。因经济原因头颅MRI未做。患者病情好转出院。 图3. 复查头颅CT 病例诊疗思考与总结 HCND由Bedwell在1960年首次报道，1985年Jones等首次在Stroke上报道。多发生于血糖控制较差的老年女性糖尿病患者，典型表现为三联征：非酮症性高血糖；偏侧舞蹈症（单侧肢体连续的、不随意的运动）；对侧基底节区MRI T1高信号，T2等信号，CT高密度影。该病预后良好，控制血糖后症状好转或消失。本病例符合上述特点。关于HCND的病理生理机制还不明确，目前认为是多种因素导致这类“舞蹈症”的发生。高血糖时基底节血流灌注减少，脑细胞能量来源发生变化，以无氧代谢为主，而三羧酸循环被抑制，此时γ-氨基丁酸（GABA）通过旁路代谢以提供基底节能量需求的10%~40%。基底节代谢性酸中毒及GABA和乙酰胆碱的减少导致了舞蹈样运动。此类患者病灶都位于尾状核、苍白球、壳核，该部位是灰质核团，这些灰质核团构成功能不同的复杂环路，对运动起着调节作用。尾状核、壳核与维持机体姿势的固定不变有关，当该结构遭到破坏时，使对运动起着抑制作用的苍白球内侧部-黑质网状部复合体的活动降低，增强丘脑及丘脑皮质投射的活动，使皮质产生的运动冲动无法中断与停止，而且不能接受小脑-红核-纹状体径路的冲动，导致偏侧舞蹈症的发生。另外，雌激素降低可以使黑质纹状体系统多巴胺受体产生超敏现象，所以更年期妇女雌激素的减少可能导致本病在老年女性多发。糖尿病脑血管病变所致的代谢紊乱也可能促进了本病的发生。从影像学表现看，患侧肢体的对侧纹状体（主要是尾状核头和壳核）CT早期表现为高密度，在短时间内消失。MRI呈T1高信号，T2稍低信号或者等信号，而数月后信号仍无明显变化。对此影像学表现的解释说法不一：多数学者认为其病理基础为代谢紊乱导致斑片状出血，根据患者急性起病，CT显示纹状体高密度且在短时间内消失，支持出血诊断。磁共振T1高信号，T2等信号或低信号，也可用亚急性血肿早期的细胞内正铁血红蛋白解释。有学者认为其高密度灶的CT值为40~50HU，也支持出血诊断。但与常规血肿不同的是，病灶局限于壳核和尾状核，并不累及丘脑和内囊等周围组织，无占位效应，血肿信号不均匀，呈斑片状。还有学者认为其病理基础为可逆性钙盐或某种未知物质沉积，也有学者发现了含有原浆性星形胶质细胞的脑胶质碎片，并认为MRI T1高信号是由肿胀的原浆性星形胶质细胞中的蛋白水化层所致。还有学者认为壳核部位在T1上呈高信号与损害的神经髓鞘有关，因很多糖尿病患者周围神经都有神经髓鞘的损害[1-4]。 HCND预后较好。首先应积极进行病因治疗，控制血糖。多数患者应用多巴胺受体拮抗剂可获得满意疗效，多巴胺受体拮抗剂通过减少对基底神经节间接通路的抑制而用于治疗舞蹈症，临床上常用药为氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，有时可合并应用镇静剂如氯硝西泮、安定等。需要注意的是，由于多巴胺受体拮抗剂可能引起帕金森样不良反应，因此应从小剂量开始，缓慢加量，采取个体化的治疗方案[5,6]。 该病在鉴别诊断中需和以下疾病鉴别。①代谢性疾病：除了糖代谢异常外，还有甲状腺功能亢进、低钙血症、低镁血症、获得性肝脑变性；②感染或感染后性疾病：如受病毒、细菌（链球菌）、梅毒、HIV等感染；③朊蛋白病；④血管性疾病：卒中后、动脉畸形/动静脉畸形、Moyamoya；⑤遗传性舞蹈症：亨廷顿病，也称Huntington舞蹈病，以缓慢起病和进展的舞蹈病和痴呆为特征，是影响纹状体和大脑皮质的常染色体显性遗传病，通常于30~40岁开始出现临床症状，临床根据发病年龄、慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆等诊断，基因检测可以确诊，还可发现临床前病例；⑥还有一些由药物引起的疾病：抗精神病药物、抗癫痫药物、中枢神经系统兴奋剂、苯二氦革类药物，避孕药、镇吐药等。 本例患者为老年男性，有糖尿病病史，平时口服降糖药，血糖控制欠佳。有糖尿病家族史。此次发病10天，出现肢体的抖动，头颅CT提示右侧脑梗死。血气没有酸中毒，尿酮体阳性。经积极控制血糖，改善脑血循环，患者症状明显缓解，半个月后复查头颅CT梗死灶明显减小。本病患者具有以下特点：①见于糖尿病患者；②以急起的舞蹈样投掷运动为主要表现；③发病时血糖高，酮体不高；④CT示基底节高密度影，头颅MRI示1T高信号，T2等信号；⑤预后好。符合诊断标准，可以诊断。因此，在临床中需多思考，如果病例血糖高，尿酮体少，高渗状态不够标准，根据脑CT可能考虑脑出血，进而导致治疗方向发生错误，也可以造成误诊，对此要引起重视。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Guo Y, Miao YW, Ji XF, Li M, Liu X, Sun XP. Hemichorea associated with nonketotic hyperglycemia: clinical and neuroimaging features in 12 patients.?Eur Neurol. 2014;71(5-6):299-304. [2] Chatterjee S, Ghosh R, Dubey S. Diabetic Striatopathy. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; August 1, 2023. [3] Trinchillo A, Barchetti F, De Joanna G, Esposito M, Piccirillo G, Miniello S. A case of hemichorea associated with nonketotic hyperglycaemia: A new magnetic resonance spectroscopy (MRS) finding and possible future implications. Clin Physiol Funct Imaging. 2024;44(2):131-135. [4] Lopes J, Antunes E, Oliveira B, Gomes V, Caridade S. Hyperglycemic Hemichorea: A Case Report. Cureus. 2023;15(5):e39240. Published 2023 May 19. [5] Hu Y, Zhou Y, Yi F, Yao L, Xu H, Zhou L.?Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2017;42(11):1341-1347. [6] Lam PL, Iu PP, Cho DHY. Non-ketotic hyperglycaemic hemichorea: a rare complication of uncontrolled diabetes mellitus. Hong Kong Med J. 2023;29(6):556. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。