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CVM（心血管及代谢），此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云，2018-2022年，中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而，这个超级市场一潭死水，长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜，创新例外，国内创新药唯一接近百亿大单品，有望诞生于CVM，验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药，以及创新靶点进一步开发小分子药（口服优势）、小核酸药（超长效），让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后，正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层，保底层是集采仿制药，量大管饱，承担普惠的社会责任，中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药，顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层，Biotech将改变命运，享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖，因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理，初步呈现价格分层   资料来源：新康界，赛柏蓝，药智网，各药品说明书，华福证券研究所01  MNC凭老药霸屏依旧，仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药，曾经几乎被MNC垄断。据米内网，2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额，外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局，打破药品阶层板结化？据米内网，2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中，外企占据15席；2024年中国零售药店终端糖尿病用药（化+生）品牌TOP20中，外企占据17席；2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中，外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧，原研崇拜本质上是一种品牌依赖，客户粘度高，服用周期长，不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据，阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种，在执行中标结果前的最后一个完整年度（2018年），在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，辉瑞原研药为8.87亿片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，辉瑞原研药为8.51亿片，占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一，销量占比47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。一看销售额，结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元，其中，辉瑞原研药占市场份额71%，集采之后，辉瑞市场份额不降反升，2023年达到83%。国产负责管饱，进口负责赚钱？然而，一旦涉及集采，终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击，阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元；瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域，一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净（SGLT-2抑制剂），身披未被集采+原研战袍，据米内网，2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%，按此趋势（据阿斯利康财报，达格列净全球销售额2024年同比增长31%，2025Q1同比增长16%），2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药，其实不太新了，最早于2012年11月在欧洲批准上市，2017年3月在中国获批上市，到2022年，达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀类药物仍是血脂异常治疗基石，据药智数据，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水，体现为药物迭代缓慢，MNC凭借原研老药霸屏依旧，仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候，来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股，而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO，恒生医药ETF（159892）是HSHKBIO指数下规模最大的ETF，最新规模达到约47亿元。今年以来（截至5月14日），HSHKBIO累计上涨26.35%，跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强，创新药是未来中国投资主线之一，不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高，港股医药投资，最稳妥的选择还是ETF基金（159892恒生医药ETF）。这只基金也有对应的场外基金(A类：016970；C类：016971)，费率在同类属于最低档水平，可供长期定投。02 国产创新靶点药物，冲击三大旧格局仿制药未竟的任务，将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志，当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东，首付款2亿美元，交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新，不仅含新量远超恒瑞既往BD，而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平，体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域，而是长期落后的CVM领域，更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务线，信达生物搭建CVM领域全方位能力体系：降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效；代谢管线玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药，预计2025年中获批；痛风管线替古索司他（XO抑制剂）美国II期数据疗效优异，海外II期和国内II期同时推进；降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域，以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至，围绕GLP-1升级，以来凯医药LAE102（ActRIIA单抗）为代表的早研药物，在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索；降压领域，中国约有2.6亿高血压患者，且高血压控制率较低，仅为16%，AGT是RAAS通路的上游靶点，RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达，有望克服RAS逃逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题，半年给药一次，国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床，包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C（低密度脂蛋白胆固醇）进一步降低幅度仅约6%，此所谓“他汀类药物疗效6%效应，即LDL-C疗效不足；部分患者存在他汀不耐受的情况，包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应；脂蛋白(a)也称Lp(a)，Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关，其浓度几乎完全由遗传决定，传统降脂药物（如他汀类）作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理  截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合，相较他汀类药物的间接作用，PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平，对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者，均有较好疗效，肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一辈子打针”的心理负担沉重，长期依从性不佳。安进依洛尤单抗（2015年上市）、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗（2015年上市）2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%，并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物，诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增长108.3%，能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗，关键是一年仅需两针（第三个月加强针后）。阿斯利康反义寡核苷酸（ASO）AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂，属于大环肽类药物，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%，已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂，基于瑞舒伐他汀再用药，LDL-C水平下降52%（联用下降78%）。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制，有望实现一次注射，终生降血脂。今年4月，信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示，4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp（a）Lp(a)作为降脂治疗的新靶点，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01，已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一，改善脂质紊乱的新途径，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，有望成为罕见遗传病患者的曙光，目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物，进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点，却成为MNC的坟场，辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款，均为口服小分子，NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果，或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上，国内创新药与MNC不存在技术代差，部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业，大量Biotech更是风起云涌，不仅分享国内千亿市场的增量机会，还将出现更多大型BD。

降尿酸是基石：高尿酸血症是痛风发生发展的最主要因素之一，也是心脑血管疾病、代谢综合征、慢性肾脏病等的独立危险因素。降尿酸治疗是痛风管理的核心环节，同时，降低尿酸水平还可延缓动脉粥样硬化、慢性肾脏病等进展。降尿酸治疗目标值无症状高尿酸患者👉如果患者没有痛风发作，仅表现为单纯的高尿酸血症，且没有并发症时，血尿酸应降至420 μmol/L以下。👉如果患者存在高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病或肾功能损害等合并症，血尿酸应降至360 μmol/L以下。痛风患者👉痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸＜360 μmol/L，并长期维持。👉若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸＜300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸＜360 μmol/L，并长期维持。因人体中正常的尿酸水平具有重要的生理功能，血尿酸过低可能增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生风险。因此，建议降尿酸治疗时血尿酸水平不低于180 μmol/L。降尿酸治疗起始注意事项完善检查，评估病情、合并症及用药禁忌实验室指标：血尿酸、肝肾功能、血常规、血糖、血脂检查；超声检查：关节超声及泌尿系统超声；24小时尿：化验血肌酐、血尿酸的同时，留取24小时尿液样本，用于计算尿酸排泄分数（FEUA）。高尿酸血症依据发病机制可分为尿酸合成增加型、肾脏排泄障碍型及混合型三类。通过分型检测，可以帮助医生准确了解患者高尿酸血症的产生原因，从而指导用药。晨尿：监测尿pH值（酸碱度），以调整碱性药物剂量，调节尿液pH值在6.2～6.9之间，促进尿酸结晶溶解。基因检测：明确遗传因素，辅助医生制定治疗方案，为痛风患者提供个体化精准的用药指导。痛风急性发作，需要停用降尿酸药物吗？因血尿酸波动可导致痛风急性发作，既往大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。如果在稳定的降尿酸治疗过程中出现痛风急性发作，则无须停用降尿酸药物，可同时进行抗炎、镇痛治疗。降尿酸药物的使用方法临床中，常用的降尿酸药物主要分为两大类：抑制尿酸合成的药物（别嘌醇、非布司他）和促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆）。临床研究表明，部分降压、调脂和降血糖药物同时具有降低血尿酸的作用，因此高尿酸血症和痛风患者在选择降压、调脂、降血糖药物时，可以优先考虑具有双重效果的药物。兼具降尿酸的降压药氯沙坦：氯沙坦独特的降尿酸作用源于其在原尿中以一价阴离子形式存在，与尿酸竞争与尿酸转运蛋白 hUAT 结合，抑制肾小管对尿酸的重吸收和分泌。氨氯地平：可通过增加肾血流量和肾小球滤过率促进尿酸盐排泄，降低血尿酸水平并降低痛风发作风险。兼具降尿酸的降脂药非诺贝特：有关资料显示，非诺贝特在降甘油三酯的同时，可促进尿酸排泄，使血尿酸在原来的基础上进一步下降 15%～30%。阿托伐他汀钙：有关资料显示，阿托伐他汀钙在降胆固醇和甘油三酯的同时，可使血尿酸进一步下降6%～10%，因此特别适合于痛风合并高胆固醇血症的患者。兼具降尿酸的降糖药二甲双胍：临床资料显示，二甲双胍长期应用有一定的降低血尿酸的作用。其降低血尿酸的机制可能是通过抑制游离脂肪酸的合成从而减少尿酸的生成。SGLT-2 抑制剂：如达格列净、恩格列净，通过抑制肾脏近曲小管 SGLT-2 活性，增加尿中葡萄糖及尿酸的排泄，从而达到降尿酸的作用。噻唑烷二酮类：如吡格列酮可降低血尿酸水平，可能通过减轻胰岛素抵抗及改善脂质代谢而实现。DPP-4 抑制剂：如维格列汀、西格列汀、沙格列汀，可通过减轻体重、改善胰岛素抵抗而降低尿酸水平。α- 糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖，可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高。总结降尿酸是痛风管理的核心，目标值因患者情况而异，通常为＜360 μmol/L；严重者需要＜300 μmol/L；但应避免低于180 μmol/L。治疗前需要完善检查肝肾功能、24小时尿、超声等相关检查以指导用药。常用药物包括抑制尿酸合成的别嘌醇、非布司他，以及促进排泄的苯溴马隆。此外，部分降压、降脂、降糖药物（如氯沙坦、非诺贝特、SGLT-2抑制剂等）兼具降尿酸作用，可优先选择。治疗需要个体化，注意药物不良反应及禁忌证。作者：上海市第十人民医院  陈琦  陈海冰专家介绍陈海冰教授主任医师，博士生导师同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科主任亚太痛风联盟常委中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员上海医学会内分泌学专委会副主任委员及高尿酸学组 组长主要从事痛风/高尿酸血症、糖尿病及其慢性并发症的诊治与研究发表SCI论文50篇，包括JCI，Diabetes，Diabetologia，Metabolism相关阅读既治痛风，又预防心血管事件！《柳叶刀》子刊：近10万人研究再证秋水仙碱疗效东亚痛风患者30年增1.76倍，男性患病率是女性的3倍，预防关注2大因素痛风防治新选择！《自然》子刊：这类药降尿酸，还降糖、降压、减重二甲双胍好处多！最新研究：不仅预防糖尿病，还能远离痛风欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知