Dapagliflozin

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 PART 01 周报概述 随着全球医药行业的快速发展，新药研发与创新已成为推动行业进步的重要动力。近期，根据摩熵医药数据统计，新药申请与审批获批频繁，显示出医药创新领域的活跃态势。 本文将深入分析2026年1月26日至2026年2月01日期间，国内外新药申请、临床试验批准、仿制药一致性评价等多个方面的最新进展，为用户提供全面的行业资讯。 PART 02 国内43款新药IND获批 根据摩熵医药数据库统计，2026年1月26日至2026年2月1日期间，共有75个创新药/改良型新药临床申请/上市申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）承办（按受理号统计，不含补充申请）。其中国产药品受理号59个，进口药品受理号16个。 本周共计43款创新药/改良型新药临床试验申请获得“默示许可”，包括化学药15款，生物药27款，1款中药。 本周获批临床创新药/改良型新药部分信息速览（不含补充申请） 注：完整数据可识别“文末”二维码下载查看 PART 03 本周全球TOP10创新药研发进展 1月27日，贝达药业宣布其全资子公司景曜生物申报的BPI-572270胶囊药物临床试验申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准。本品拟用于晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等）患者的治疗。BPI-572270是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物，是一种新型强效的泛RAS“非降解型分子胶”抑制剂。 截图来源：全球药物研发数据库（查数据.找摩熵） 据贝达药业新闻稿表示，BPI-572270通过结合细胞中Cyclophilin A蛋白和激活状态的RAS突变蛋白（即RAS(ON)蛋白）形成“三元复合物”，抑制肿瘤细胞中RAS(ON)突变蛋白与下游信号蛋白结合，进而有效抑制RAS驱动信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长的目的。 1月29日，CDE网站显示，恒瑞医药旗下子公司盛迪医药的降脂新药SHR-1918注射液拟纳入优先审评，用于治疗成人和12岁及以上的未成年人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。 截图来源：全球药物研发数据库（查数据.找摩熵） SHR-1918是恒瑞医药旗下子公司盛迪医药自主研发的一款ANGPTL3单抗，通过抑制ANGPTL3的活性来降低血清中的甘油三酯（TG）水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。LDL-C和TG是动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的重要风险因素。ANGPTL3在调节脂质代谢中扮演着重要角色，能够通过抑制脂蛋白酶和内皮脂肪酶，减少TG和LDL-C的清除。鉴于SHR-1918对罕见血脂异常疾病的治疗潜力，该药物已在2024年9月被CDE授予针对HoFH的突破性疗法资格。 本周全球 TOP10 创新药研发进展 截图来源：摩熵医药周报 PART 04 本周全球TOP10积极/失败临床结果 本周全球Top 10临床进展盘点：本周全球多项临床试验结果表现亮眼。1月27日，正大天晴宣布，其针对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的口服1类新药——核心蛋白变构调节剂TQA3605在2期临床研究中达到主要研究终点。TQA3605所有剂量组联合核苷（酸）类药物（NAs）治疗24周后，HBV DNA低于定量检测值下限（20 IU/mL）的受试者均接近90%，显示出其在低病毒血症人群中进一步抑制病毒复制的能力。 截图来源：全球药物研发数据库（查数据.找摩熵） 本次达到主要研究终点的是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究，旨在评价TQA3605联合NAs在经治的低病毒血症的慢性HBV感染受试者中的有效性和安全性。本研究最终入组122例已接受NAs治疗至少12个月的慢性HBV感染者，在维持既往NAs治疗的基础上，随机分配加用安慰剂或TQA3605，采用每日一次口服的给药方式。研究结果显示，TQA3605联合NAs治疗24周能够显著提高HBV DNA低于定量检测值下限（<20 IU/mL）的受试者百分比，所有剂量组均接近90%，优于NAs单药对照组。安全性方面，加用TQA3605的试验组总体不良反应发生率与NAs单药对照组相当，且大部分治疗期间出现的不良事件（TEAE）为1-2级。 本周全球 TOP10 积极/失败临床结果 截图来源：摩熵医药周报 PART 05 106款品种过评，6家药企领跑过评榜 根据摩熵医药数据库统计，2026年1月26日至2026年2月1日期间，共有75项仿制药申报上市/申报临床获CDE承办，其中新注册分类上市申请受理号58项（包括化药3类，4类），新注册分类临床申请受理号5项（包括化药3类，4类），一致性评价申请12项。本周7个品种通过一致性评价（按受理号计11项），本周99个品种视同通过一致性评价（按受理号计153项）。本周无生物类似物注册申报动态。 本周过评/视同过评品种主要为消化系统与代谢药物；过评/视同过评产品剂型主要为片剂。 截图来源：摩熵医药周报 本周达格列净片品种过评/视同过评受理号最多，为6个，盐酸阿莫罗芬搽剂、维生素B6注射液和铝碳酸镁咀嚼片等6个品种品种过评/视同过评企业最多，为3家；本周湖南及正医药科技有限公司、长春海悦药业股份有限公司和海南海神同洲制药有限公司等6家企业过评/视同过评品种最多，均为2种，本周过评/视同过评企业包括湘北威尔曼制药股份有限公司、郑州泰丰制药有限公司和湖南及正医药科技有限公司等共117家。 截图来源：摩熵医药周报 本周，上海汇伦医药的阿齐沙坦氨氯地平片首次通过国家药品监督管理局药品审评中心一致性评价，视同过评。该品种为单片复方降压药。 截图来源：摩熵医药周报 本周，丁溴东莨菪碱注射液、利培酮口崩片、盐酸昂丹司琼片3款品种共有 7 家企业通过一致性评价（视同过评）。 截图来源：摩熵医药周报 摩熵咨询本期完整周报 识别二维码领取下载 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权 近期热门资源获取 中国临床试验趋势与国际多中心临床展望-202505 2024年医药企业综合实力排行榜-202505 中国带状疱疹疫苗行业分析报告-202505 2023H2-2024H1中国药品分析报告-202504 数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-202503 2024年中国1类新药靶点白皮书-202503 中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502 解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-202502 2024年FDA批准上市的新药分析报告-202501 小分子化药白皮书（上）-202501 2024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501 2024年医保谈判及市场分析报告-202501 近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取 点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

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16.720000; font-weight: 0; color: black; font-style: inherit } 北京市中伦律师事务所 关于上海泽生科技开发股份有限公司 定向发行股票的补充法律意见书（一） 二〇二六年二月 北京市中伦律师事务所 关于上海泽生科技开发股份有限公司 定向发行股票的补充法律意见书（一） 致：上海泽生科技开发股份有限公司 北京市中伦律师事务所（以下简称“本所”）接受上海泽生科技开发股份有限公司（以下简称“泽生科技”或“发行人”）的委托，作为公司申请在全国中小企业股份转让系统股票定向发行事项的专项法律顾问，并出具了《北京市中伦律师事务所关于上海泽生科技开发股份有限公司定向发行股票的法律意见书》（以下简称“《法律意见书》”）。2026年1月，全国股转公司出具《关于上海泽生科技开发股份有限公司股票定向发行申请文件的审核问询函》（以下简称“《问询函》”）。根据《问询函》的要求，本所律师对泽生科技进行了补充核查。现就本所补充核查的情况出具《北京市中伦律师事务所关于上海泽生科技开发股份有限公司定向发行股票的补充法律意见书（一）》（以下简称“本补充法律意见书”）。 本补充法律意见书与前述《法律意见书》是不可分割的一部分。在本补充法律意见书中未发表意见的事项，则以前述《法律意见书》为准；本补充法律意见书中所发表的意见与前述《法律意见书》有差异的，或者前述《法律意见书》未披露或未发表意见的，则以本补充法律意见书为准。本补充法律意见书的声明事项，除另有说明外，与前述《法律意见书》所列声明事项一致，在此不再赘述。 除另有说明外，本补充法律意见书所用简称与前述《法律意见书》所使用的简称一致。 本所的补充法律意见如下： 一、《问询函》问题2 关于持续经营能力。申请材料显示，公司于2025年4月陆续收到国家药监局药审中心的专业反馈意见，现有数据暂不支持纽卡定产品附条件上市。请公司在《定向发行说明书》中补充披露纽卡定前次附条件上市失败的原因、影响、是否存在研发失败风险，后续临床试验及上市计划安排、预计商业化及形成收入的时间，纽卡定的技术先进性和竞争优势，上市后的市场空间情况，公司是否具备持续经营能力。 请主办券商、律师、申报会计师核查上述问题并发表明确意见。 回复： （一）纽卡定前次附条件上市失败的原因、影响、是否存在研发失败风险 根据《定向发行说明书》、公司披露的相关研发进展公告、募集资金使用报告及查阅药监局网站关于公司临床试验申请及实施内容、公司与药监局沟通记录及公司说明及对公司高级管理人员访谈，公司纽卡定前次附条件上市失败的原因、影响、是否存在研发失败风险情况如下： 1、纽卡定前次附条件上市试验的情况 2020年，国家药监局在探讨纽卡定附条件上市的审批意见中，曾建议泽生科技可补充较小样本的替代指标临床试验（即后续的308/308B试验）以支持附条件上市，并在附条件上市后继续开展死亡率确证性III期试验（306试验）以支持药物的正式批准。 公司于2022年6月完成的308试验结果显示，针对试验主要疗效指标（试验受试者用药后30天左心室收缩末期容积指数（LVESVI）较基线的变化值）由于数据离散度较高，纽卡定组与安慰剂组之间的差异未达统计显著（P>0.05），即试验未达到预设的统计目标。但显出纽卡定在LVESVI指标上具有良好的药效趋势，同时试验结果提示对试验设定的替代指标可进行一定优化。2022年末，公司和国家药审中心通过沟通交流会议确认可以对试验指标进行修订后再次进行一次试验（308B试验）以支持药物附条件上市。 2024年11月，308B试验完成，结果显示针对该试验的主要终点指标（35天时LVESVI与LVEDVI同时缩小超过或等于20ml/m2的应答率）在标准治疗基础上，用药组仍优于对照组。但由于样本量较小，两组差距未能达到统计学显著性（P<0.05），即试验结果未能达到所约定的试验成功标准。因此，虽然308B试验再次展现了与此前多次心功能替代指标试验一致的正向药物作用趋势，而且针对试验设计中监管部门明确要求进行观察的重要次要终点指标——生活质量评分达到了统计学显著性；事后分析显示合并308和308B试验数据，在308B试验所设定的主要终点指标方面可以达到统计学显著性。但是，这与公司和监管部门事先通过沟通交流会议以及方案讨论会议所约定的支持药物附条件上市的条件（试验需获得成功即试验所设定的主要终点指标需达到统计学显著性）并不符合。因此，药审中心在2025年4月的最新反馈意见，认为308B的正向药效数据可作为药物上市的辅助支持证据，但主要终点未达到统计显著，无法作为附条件上市的关键性证据，即现有数据不支持纽卡定产品附条件上市。因此公司在获得监管部门沟通反馈意见后，并未进行附条件上市申报。 后续，公司将继续推进核心在研产品纽卡定（慢性收缩性心力衰竭适应症）死亡率确证性临床III期试验（ZS-01-306试验），以支持药物的常规上市获批。 2、纽卡定前次附条件上市试验不达预期的影响 在308B试验完成后，药物监管部门于2025年4月出具反馈意见，再次确认最终支持本品上市的关键性研究主要终点应为死亡率/心衰恶化的相关指标。因此，公司后续研发重心将聚焦于继续开展原计划用于支持纽卡定药物常规获批上市的生存获益临床III期确证性试验ZS-01-306试验。 3、是否存在研发失败的风险 根据心衰创新药物研发的科学规律和众多案例，多个心衰创新药物包括达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、维利西呱（vericiguat）等在其研发过程中出现过替代指标试验（类似泽生科技的308/308B试验）统计不显著，但后续只要在决定最终成功的临床III期试验中获得死亡率降低结果，同样可以获批上市。根据心衰创新药物研发普遍案例和公司与监管机构的沟通情况，纽卡定（慢性收缩性心力衰竭适应症）上市申请能否获得批准的临床研究数据将主要取决于ZS-01-306试验结果，即使既往临床试验显示纽卡定具有改善心功能、降低死亡率等治疗心力衰竭的潜力，但由于新药研发的固有科学风险难以预测，也因此难以确保ZS-01-306一定能取得预期的临床结果。核心产品临床III期试验进度、试验结果、获批上市均存在不确定性。 同时，药品注册证书需要国家药品监督管理局药品审评中心对药品的安全性、有效性和质量可控性等进行综合审评通过后才能获得，因而审评过程时间较长。在药品上市审评过程中，若出现：（1）国家药监部门不认可药物的临床试验数据的安全性、有效性或临床试验的规范性等；（2）药品研制合规性、包装材料和容器质量、药品生产质量等注册核查未通过；（3）药品注册检验未通过；（4）审批政策要求发生变化；（5）药品审批速度低于预期等情况，这些情况将可能导致公司纽卡定®等在研药物无法获批上市或者无法按预期时间获批上市，使公司业务受到不利影响。 综上所述，前次附条件上市结果未达到预设的统计目标，但显示出纽卡定存在正向药物作用趋势，公司后续研发重心将聚焦于继续开展原计划用于支持纽卡定药物常规获批上市的生存获益临床III期确证性试验ZS-01-306试验。新药研发的固有科学风险难以预测，核心产品临床III期试验进度、试验结果、获批上市均存在不确定性。 （二）后续临床试验及上市计划安排、预计商业化及形成收入的时间 根据《定向发行说明书》、公司披露的相关研发进展公告及查阅药监局网站关于公司临床试验申请及实施内容、公司与药监局沟通记录及公司说明及对公司高级管理人员访谈，公司后续临床试验及上市计划安排、预计商业化及形成收入的时间如下： 1、后续临床试验安排 公司后续将继续推进核心在研产品纽卡定（慢性收缩性心力衰竭适应症）死亡率确证性临床III期试验（ZS-01-306试验），以支持药物的常规上市获批。306试验方案受试者人数计划1,600例，根据临床方案和进展，预计将在约800例时进行期中分析。截至目前，306试验已入组243例，尚需要557例，预计于2027年中旬完成入组，随后观察1年，至2028年中旬时进行期中分析，若分析达到统计要求则可提前完成项目。同时，在全力保障306试验顺利开展的情况下，公司考虑适当推进其他较为重要的在研新药管线项目，包括维持及适当推进纽卡定舒张性心衰适应症项目，及纽卡定急性心梗适应症项目。 2、后续上市计划安排、预计商业化及形成收入的时间 公司计划在完成ZS-01-306生存获益确证性临床III期试验或该试验期中分析达到优效目标后，结合药品申请上市常规所需的药学、药理毒理等研究资料和申请上市审评的相关材料后，与监管部门沟通并提交药品上市申请。同时，公司将通过权益合作或自建销售团队等方式提升销售能力，在国家药监局批准纽卡定上市销售后，公司将获得药品销售收入或相关权益收入。 公司预计在临床试验期中分析达到优效性指标或者Ⅲ期临床试验取得显著积极的试验结果后，向国家药监局递交新药上市申请，从提交申请到药品获批上市的时间大约为12个月。如在2028年中旬306试验期中分析达到优效性指标后，预计将可以在2029年中旬实现药品上市销售形成收入。如2028年中旬306试验的期中分析结果提示无法提前完成试验，需按原计划完成全部试验，或需进行样本量调整后继续完成试验，则将根据期中分析的具体结果来估算新药继续完成整个306临床试验所需要的时间，以及相应实现药品上市销售收入所需的时间。 同时，基于创新药物研发及商业化的常规模式和一般规律，在创新药物获得注册批准上市之前，产品也可以通过专利授权许可、合作开发、区域销售权益合作等模式获得预付款/首付款、里程碑付款和销售分成等方式获得主营业务收入，实现商业化。针对国际、国内市场，公司可能通过与大型制药公司建立合作开发关系、专利技术授权、区域销售权益合作等模式进行商业开发，获得商业化收益。 综上所述，公司计划在完成ZS-01-306生存获益确证性临床 III期试验或该试验期中分析达到优效目标后，与监管部门沟通并提交药品上市申请，上市申请通过后，公司核心产品预计实现销售收入或其他权益收入，从而实现商业化。 （三）纽卡定的技术先进性和竞争优势 根据《定向发行说明书》及公司说明及对公司高级管理人员访谈，纽卡定的技术先进性和竞争优势如下： 1、纽卡定的技术先进性 在国际上，新药可分为首创新药（First-in-Class）、跟随型药物（Follow-on或Me-too）两类。首创新药（First-in-Class），是指针对某一病症的基于全新的机制（通常情况下以新靶点为标志）的药品。跟随型药物（Follow-on或Me-too），是指在已被发现的靶点上研发新的化合物，通常在原有化合物结构基础上改造和改进。首创新药研发具有明显的高风险、高投入和长周期，以及技术壁垒高的特点。但其具有重大医疗、经济及社会价值，一旦成功上市将具有顶端“马太效应”，在市场中带来丰厚回报，与跟随型药物有着本质区别，因此始终在国际医药产业中占据重要地位。 创新药物的发现和产生来源于对生命机理与疾病发生发展机制的深入理解，这是泽生科技新药研发工作最本质的特征，直接决定了公司科研技术的先进性。公司研发的抗心衰药物纽卡定®是世界首个直接作用于心肌细胞、通过改善心肌细胞结构和功能治疗心衰的在研药物。这是泽生科技长期对心肌的发育、生理及病理研究的结果，反映了泽生科技对心肌细胞的信号分子对疾病影响的深刻认识。 2、纽卡定的竞争优势 药物经济学研究一般认为，药品的直接竞争存在于具有同样或类似作用机制（in-class）的药物之间。在临床应用上，如果药品作用机制不同，为了使患者获得更好的疗效，可以叠加使用，相互不存在替代关系，因此不构成直接竞争关系。如心衰用药依那普利与作用机制同样（同为ACEi类如卡托普利、雷米普利）或类似（如缬沙坦、氯沙坦等ARB类；缬沙坦-沙库巴曲（诺欣妥）等ARNi类）的药物其医疗价值具有可替代关系，因此具有直接竞争关系；而同为心衰用药、作用机制不同的β受体拮抗剂类、利尿剂类、强心苷类等药物具有ACEi类药物所不具备的医疗价值，因此不具有直接竞争关系，可以叠加使用。 公司核心产品纽卡定是全新靶点及作用机制，具有全球专利保护，与不同机制药物之间不存在直接竞争关系，具有差异化的竞争优势。 纽卡定与目前已获批上市的心衰治疗药物治疗机理不同，不存在直接竞争关系。但由于现有标准治疗条件下患者五年期死亡率仍高达50%，远未满足临床医学需求，市场亟待创新机制的药物问世。 纽卡定与目前国内外心衰领域在研药物相比具有竞争力，具体比较情况如下： （1）纽卡定是国内心衰领域在研新药中进展较快的项目之一 公司核心在研产品为纽卡定，目前针对射血分数保持的心力衰竭适应症正在开展中国III期临床试验并正在准备美国III期临床，是目前国内外心衰领域在研新药中少数进入临床后期（III期及申请上市）的创新药项目之一。 （2）纽卡定是靶向ErbB4靶点同类药物中研发进展最快的在研药物 公司根据Insight数据库查询结果，目前全球范围内和纽卡定作用机制相同的药品仅有两项，分别是阿索尔达生物制药公司的Cimaglermin和信立泰的JK-07，分别处于临床I期和Ⅱ期阶段。 Cimaglermin使用的是NRG1-β3的全长蛋白，2010年开展的I期试验结果表明，Cimaglermin可能存在肝毒性风险。Cimaglermin相关的研究目前已经暂停。 JK-07是一种NRG-1融合抗体药物，于2020年2月在美国获得临床批件，于2022年4月获得CDE临床批件，2024年上半年开始在中国和美国开展Ⅱ期临床试验。 （3）纽卡定已有临床数据的回顾性分析显示出良好的有效性 在ZS-01-305临床试验中，纽卡定组较安慰剂组全因死亡风险相对降低17.4%，与诺欣妥、达格列净确证性III期试验的全因死亡风险降低幅度相近。但发行人III期死亡率试验的样本量远低于上述药品的国际大型死亡率试验，试验结果未能达到统计学显著。305试验的事后亚组分析显示纽卡定对目标亚组（NYHAII/III，男性NT-proBNP≤1700pg/ml，女性NT-rpoBNP≤4000pg/ml）显著降低死亡风险63.9%（p=0.038），与前两个死亡率试验ZS-01-209，ZS-01-301一致，三项临床试验（209/301/305）合并分析该部分心衰患者，死亡风险降低73.7%，达统计学极显著（p=0.0006）。 发行人临床试验与近年来国际心衰药物III期死亡率试验相关情况对比见下表： 公司产品名称试验编号试验时间试验人数试验中全因死亡结果诺华诺欣妥PARADIGM-HF2009.12-2014.058,442诺欣妥组相较依那普利组全因死亡风险相对降低16%阿斯利康达格列净DAPA-HF2017.02-2019.074,744当联合标准治疗时，与安慰剂相比，达格列净将全因死亡风险相对降低17%默克VericiguatVICTORIA2016.09-2019.095,050当联合标准治疗时，与安慰剂相比，Vericiguat将全因死亡风险相对降低4.2%安进/CytokineticsOmecamtiv MecarbilGALACTIC-HF2017.01-2020.098,256全因死亡率相较对照组未降低泽生科技纽卡定ZS-01-3052012.02-2017.05679当联合标准治疗时，与安慰剂相比，纽卡定全因死亡风险相对降低了17.4%（P=0.49）泽生科技纽卡定回顾性分析209/301/305三个独立试验目标亚组/目标亚组合计706纽卡定将特定亚组目标患者全因风险显著降低73.7%(P=0.0006) 综上所述，公司核心产品纽卡定是直接作用于心肌细胞、通过改善心肌细胞结构和功能治疗心衰的在研药物，具有技术先进性和竞争优势。 （四）上市后的市场空间情况 根据《定向发行说明书》及公司说明及对公司高级管理人员访谈，公司该产品上市后的市场空间情况如下： 慢性收缩性心衰比例约占全体心衰患者的一半，保守估计NYHAII-III级收缩性心衰患者占全体收缩性心衰患者的比例约为60%。从公共数据库中总结的慢性收缩性心衰患者基线NT-proBNP结果，保守估计纽卡定目标患者（NYHAII-III级，且男性受试者NT-proBNP≤1700pg/ml，女性受试者NT-proBNP≤4000pg/ml）约占NYHAII-III级慢性收缩性心衰患者比例为60%，占整体收缩性心衰患者的比例为36%。根据心衰患者持续增长趋势，纽卡定（慢性收缩性心衰适应症）中国市场潜在患者数量预计到2030年增长至290万；全球市场潜在患者数量预计 到2030年增长至697万。 测算2026-2030年中国目标患者数量如下： 年份20262027202820292030中国心力衰竭患者数量（万人）1410.11463.31516.41568.91621.3目标患者总数测算目标患者数量=中国心衰患者×50％（收缩性心衰比例）×60％（Ⅱ、Ⅲ级患者比例）×60%（男性受试者NT-proBNP≤1700pg/ml，女性受试者NT-proBNP≤4000pg/ml，占NYHAII-III级慢性收缩性心衰患者比例）目标患者数量（万人）253.8263.4273.0282.4291.8 目前，心衰领域指南推荐的各类药品均进入医保目录，心力衰竭作为危及生命的重大疾病，其治疗药物纳入医保的概率较高。进入医保后，药品定价通常较进入医保前有一定折扣。但首创新药相较仿制药物议价能力高，可以制定最大化收益的价格策略，以应对进入医保后的价格谈判。 综上所述，心力衰竭患者人数众多，市场空间广阔。 （五）公司是否具备持续经营能力 根据《定向发行说明书》及公司说明及对公司高级管理人员访谈，公司持续经营能力不存在重大不确定性，具体如下： 1、技术先进性 详见本问题“（三）纽卡定的技术先进性和竞争优势”之“1、纽卡定的技术先进性”所述。 2、竞争优势 详见本问题“（三）纽卡定的技术先进性和竞争优势”之“2、纽卡定的竞争优势”所述。 3、国家科技重大专项和监管机构认可度 公司核心产品纽卡定尚未批准上市，暂未进入市场，在研产品获得了国家科技重大专项和监管机构的认可。公司已先后承担6项国家重大新药创制项目，2项863重大专项，均用于支持纽卡定相关临床研究。纽卡定已获得FDA授予的快速通道资格，并获批美国多中心III期临床研究。公司于2025年4月陆续收到国家药监局药审中心的专业反馈意见，由于308B主要终点指标未达到统计显著，308B和308A合并分析可提供支持性证据，但不能作为确证性证据，因此现有数据暂不支持本品附条件上市。公司将继续推进用于支持药物常规完整获批的生存率获益确证性临床III期试验（ZS-01-306试验），该试验目前正在进行，目前该试验已入组受试者243例，并设计了期中分析，如达到优效性的统计目标，将可以提前完成试验。 4、核心专利情况 公司经过多年的持续研发，形成了扎实的技术积累，对创新成果进行了严密的全球化知识产权保护和专利布局。截至2025年6月30日，公司拥有107项授权专利，其中国际授权发明专利有93项，另外公司正在申请的发明专利有60项。专利覆盖新药适应症、给药方法、用药剂量、制剂配方等，为公司产品提供充分的和长生命周期的专利保护。 5、融资情况 公司具备市场化融资的能力，凭借国际化的科研团队、研发管线布局优势获得了一众资本的青睐，曾多次成功融资。目前，公司积极与多家投资机构接洽，持续积极拓宽融资渠道，探索和尝试产业合作模式。 （1）债权融资 目前，公司已与两位主要股东签署了总计1,570万元人民币的借款协议，用以支持公司融资和经营活动，具体情况如下： ①2025年7月2日，公司召开第四届董事会第三次会议审议通过了《关于公司向股东借款、子公司提供担保及暨关联交易的议案》。因公司业务发展及经营需要，拟向股东上海久有私募基金管理有限公司借款总计990万元人民币，用以补充公司流动资金，本次借款利息5%，借款期限12个月。该项股东贷款拟由全资子公司上海泽生制药有限公司的资产提供抵押担保。 公司于2025年7月2日与上海久有私募基金管理有限公司正式签署了借款协议。根据协议约定，上海久有私募基金管理有限公司将向公司提供借款人民币990万元，以支持公司的融资和经营活动。 ②2025年11月12日，公司召开第四届董事会第六次会议审议通过了《关于公司向股东借款暨关联交易的议案》。因公司业务发展及经营需要，拟向股东ZHOU MING DONG（周明东）或其指定方借款总计580万元人民币，用以补充公司流动资金，本次借款利率为年利率5%，借款期限至公司定向发行的新增股份经中国证券登记结算有限责任公司北京分公司确认后、在股转系统挂牌并公开交易之日止。 公司于2025年11月19日与股东ZHOU MING DONG（周明东）正式签署了借款协议。根据协议约定，ZHOU MING DONG（周明东）将向公司提供借款人民币580万元，以支持公司的融资和经营活动。 （2）股权融资 目前，公司正在开展新一轮新三板股票定向发行，公司已召开了第四届董事会第七次会议和2025年第六次临时股东会，审议通过了《关于的议案》等2025年第一次股票定向发行相关议案。目前公司正全力推动此次融资，正在沟通的投资者包括原有股东、市场化基金、地方产业引导基金、生物医药企业等。截至目前，已与部分意向投资者签署投资意向书或定向增发股票认购协议，包括股东ZHOU MING DONG（周明东）、上海久有私募基金管理有限公司或其指定的关联方等将参与本次股票定向发行。 （3）积极推进核心在研新药境内外权益的商务拓展合作 公司积极推进核心产品纽卡定在中国、欧洲、美国、中东等地区进行新药销售与开发权益交易，已聘任多家中介机构开展工作，并已经取得一定进展，倘若能够和权益引进方顺利推进商务拓展合作项目，将会为公司带来授权收入的首付款或里程碑付款，预计对公司现金流改善和未来企业发展带来积极影响。 综上所述，如公司积极采取的债权融资、股权融资及商务拓展合作等多途径融资能够顺利完成，公司持续经营能力不存在重大不确定性。 二、《问询函》问题3 关于偿债能力。申请材料显示，2023年、2024年、2025年1-6月各期末，公司资产负债率分别为51.56%、88.96%和114.53%。请公司在《定向发行说明书》中补充披露报告期内资金主要来源，是否存在对外借款，借款对象是否会成为本次发行对象。 请主办券商、律师、申报会计师核查上述问题并发表明确意见。 回复： （一）报告期内资金主要来源 1、2023年度公司资金主要来源 根据《定向发行说明书》及公司的说明，2023年度公司资金主要来源系2021年度定向发行募集资金、银行贷款及其他资金来源，具体情况如下： （1）使用募集资金情况 根据发行人2021年定向发行相关披露文件、2023年年度募集资金存放与使用情况的专项报告，公司经全国股转公司《关于上海泽生科技开发股份有限公司股票定向发行自律监管意见的函》（股转系统函[2021]3594号）同意，中国证监会《关于核准上海泽生科技开发股份有限公司定向发行股票的批复》（编号：证监许可【2021】4114号）核准，共发行股份432.78万股，发行价格为人民币14.01元/股，募集资金总额为人民币6,063.20万元，募集资金主要用于补充流动资金及新药研发项目。上述募集资金于2022年2月23日全部到账，并经中审众环会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“众环验字（2022）第3610001号”《验资报告》审验。其中，2023年年度使用募集资金2,245.40万元。 （2）银行贷款情况 根据公司关于申请银行贷款的相关公告、银行贷款合同及相关款项入账凭证及2023年度审计报告，2023年7月28日，公司召开第三届董事会第十次会议，审议通过了《关于公司向银行申请授信额度的议案》《关于公司申请银行贷款的议案》，公司分别向上海银行股份有限公司金山支行、杭州银行股份有限公司上海分行和上海浦东发展银行股份有限公司金桥支行借款1,000万元、1,000万元和500万元。 （3）其他资金来源 根据公司的政府补助文件及其说明，2023年度，公司存在部分营业收入回款及政府补助资金。公司为最大化利用子公司上海泽生制药有限公司金山工厂的闲置产能，自2023年开始为客户提供委托开发服务和样品检测技术服务形成部分营业收入，2023年度该业务回款39.97万元。此外，公司2023年度获得专利资助、科技发展基金补贴等政府补助共计26.02万元。 2、2024年度公司资金主要来源 根据《定向发行说明书》及公司的说明，2024年度公司资金主要来源系2023年度定向发行募集资金、银行贷款及其他资金来源，具体情况如下： （1）使用募集资金情况 根据发行人2023年定向发行相关披露文件、2024年年度募集资金存放与使用情况的专项报告，经公司于2023年6月16日召开2023年第二次临时股东大会审议通过《上海泽生科技开发股份有限公司股票定向发行说明书》，并经中国证监会《关于同意上海泽生科技开发股份有限公司向特定对象发行股票注册的批复》（编号：证监许可【2023】1859号）批复，公司共发行股份6,423,982股，发行价格为人民币14.01元/股，募集资金总额为人民币89,999,987.82元，募集资金主要用于补充流动资金及新药研发项目。上述募集资金于2024年1月4日全部到账，并经中审众环会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“众环验字(2024)3600001号”、“众环验字(2024)3600002号”《验资报告》审验。2024年度使用此次定向发行募集资金6,670.05万元。 （2）银行贷款情况 根据公司关于申请银行贷款的相关公告、银行贷款合同及相关款项入账凭证及2024年度审计报告，公司分别于2024年4月15日召开第三届董事会第十六次会议审议通过《关于公司申请银行贷款的议案》、2024年6月21日召开第三届董事会第十七次会议，审议通过《关于公司向银行申请授信额度的议案》，公司2024年度分别向上海银行股份有限公司市南分行、杭州银行股份有限公司上海分行、中国民生银行股份有限公司上海分行和上海农村商业银行股份有限公司张江科技支行借款1,000万元、1,000万元、500万元和1,000万元。 （3）其他资金来源 根据公司的政府补助文件及其说明，2024年度，公司亦存在部分营业收入回款及政府补助资金。公司为最大化利用子公司上海泽生制药有限公司金山工厂的闲置产能，自2023年开始为客户提供委托开发服务和样品检测技术服务形成部分营业收入，2024年度该业务回款247.12万元。此外，公司2024年度获得专利资助、科技发展基金补贴、稳岗补贴等政府补助共计57.42万元。 3、2025年度公司资金来源 根据《定向发行说明书》及公司的说明，2025年度公司资金来源系2023年度定向发行募集资金、股东借款及其他资金来源，具体情况如下： （1）使用募集资金情况 根据发行人2023年定向发行相关披露文件、2025年半年度募集资金存放与使用情况的专项报告、关于募集资金使用完毕并注销募集资金专用账户的公告及公司的说明，2025年度公司使用2023年度定向发行募集资金2,370.59万元。 （2）借款情况 根据公司关于向股东借款相关公告、股东借款合同及相关款项入账凭证及公司的说明，2025年7月2日，公司召开第四届董事会第三次会议，审议通过了《关于公司向股东借款、子公司提供担保及暨关联交易的议案》，因公司业务发展及经营需要，拟向股东上海久有私募基金管理有限公司借款总计990万元人民币，用以补充公司流动资金，本次借款利息5%，借款期限12个月。截至本补充法律意见书出具之日，股东上海久有私募基金管理有限公司已累计向公司提供借款406.44万元。 2025年11月12日，公司召开第四届董事会第六次会议，审议通过了《关于公司向股东借款暨关联交易的议案》，因公司业务发展及经营需要，拟向股东ZHOU MING DONG（周明东）或其指定方借款总计580万元人民币，用以补充公司流动资金，本次借款利率为年利率5%，借款期限至公司定向发行的新增股份经中国证券登记结算有限责任公司北京分公司确认后、在股转系统挂牌并公开交易之日止。截至本补充法律意见书出具之日，股东ZHOU MING DONG（周明东）已累计向公司提供借款329.57万元。 （3）其他资金来源 根据公司的政府补助文件及其说明，2025年度，公司存在部分营业收入回款及政府补助资金流入。公司为最大化利用子公司上海泽生制药有限公司金山工厂的闲置产能，自2023年开始为客户提供委托开发服务和样品检测技术服务，2025年度该业务回款35.45万元。此外，公司2025年度获得专利资助等政府补助共计26.83万元。 综上所述，报告期内公司资金主要来源于2021年和2023年定向发行募集的资金、银行贷款、股东借款、营业收入回款及政府补助资金。 （二）是否存在对外借款，借款对象是否会成为本次发行对象 根据发行人关于报告期内资金主要来源及意向投资者情况的说明及管理层访谈，公司报告期内的资金主要来源中存在对外借款，具体如下： 年度银行贷款股东借款2023年度（1）上海银行股份有限公司金山支行：1,000万元；（2）杭州银行股份有限公司上海分行：1,000万元；（3）上海浦东发展银行股份有限公司金桥支行：500万元/2024年度（1）上海银行股份有限公司市南分行：1,000万元；（2）杭州银行股份有限公司上海分行：1,000万元；（3）中国民生银行股份有限公司上海分行：500万元；（4）上海农村商业银行股份有限公司张江科技支行：1,000万元/2025年度/（1）股东上海久有私募基金管理有限公司提供借款；（2）股东ZHOU MING DONG（周明东）提供借款 综上所述，报告期内公司资金主要来源中存在对外借款，包括银行贷款和股东借款。其中，公司2023年度及2024年度的对外借款均为银行贷款，根据公司确认，该借款对象不会成为本次发行对象；公司2025年度的对外借款均为向股东借款，根据公司确认，股东借款对象中ZHOU MING DONG（周明东）、上海久有私募基金管理有限公司或其指定的关联方拟参与本次定向发行，成为本次发行对象，其均将以现金方式认购本次定向发行股份，不存在以债权认购股份的情形。 三、《问询函》问题5 关于发行对象。申请材料显示，本次发行对象不确定，拟不超过35名。请公司在《定向发行说明书》中补充披露：（1）拟确定发行对象的具体范围及类型，如主办券商、上下游业务合作机构、私募投资机构、公司董事、监事、高级管理人员、在册股东等；（2）如已基本确定部分对象，请补充披露其具体情况，包括但不限于自然人投资者的姓名、性别、住址、身份证号、主要职业经历以及现任职情况，机构投资者的名称、成立时间、注册地、注册资本、实收资本、经营范围、控股股东及实际控制人等。 请主办券商、律师分别在《推荐工作报告》《法律意见书》中发表明确核查意见。 回复： （一）拟确定发行对象的具体范围及类型，如主办券商、上下游业务合作机构、私募投资机构、公司董事、监事、高级管理人员、在册股东等 根据《定向发行说明书》、公司的说明及对发行人高级管理人员进行访谈，公司本次发行对象类型和范围包括：符合《公司法》《公众公司管理办法》以及《投资者适当性管理办法》等有关规定的公司第一大股东之外的其他股东、董事、外部投资者（自然人投资者、法人投资者、私募投资基金、券商投资机构等）和上下游业务合作机构，暂不包含第一大股东、主办券商、公司监事、高级管理人员。截至本补充法律意见书出具之日，意向投资者的基本情况如下： 序号拟确定发行对象名称预计投资金额（万元）性质1意向投资者12,000公司在册股东2意向投资者21,000股权投资机构，公司在册股东之关联方3意向投资者31,700外商投资机构4意向投资者41,500股权投资机构，公司在册股东之关联方5其他21名自然人投资者323.60公司在册自然人股东合计6,523.60- 注：此外，公司创始人、董事长ZHOU MING DONG预计将参与本次定向发行。 （二）如已基本确定部分对象，请补充披露其具体情况，包括但不限于自然人投资者的姓名、性别、住址、身份证号、主要职业经历以及现任职情况，机构投资者的名称、成立时间、注册地、注册资本、实收资本、经营范围、控股股东及实际控制人等 根据发行人出具的书面确认及已基本确定的发行对象的身份证明文件、营业执照及公司章程等并经本所律师核查，截至目前，公司已基本确定的发行对象情况如下： 1、ZHOU MING DONG（周明东） 姓名ZHOU MING DONG（周明东）性别男居住地中国上海市身份证号/护照PB299****主要职业经历1982年7月毕业于复旦大学生物系，获本科学历；1982年8月至1987年7月于复旦大学遗传所任职助教；1987年9月至1992年4月就读于美国纽约州立大学细胞及分子生物学专业，获博士学位；1992年5月至1996年6月于加州大学圣地亚哥分校从事博士后研究；1996年7月至2000年1月任澳大利亚张若谦心脏研究所细胞信号传导研究室主任；2000年2月至今，历任泽生科技董事长、总经理职务。现任职情况担任泽生科技董事长拟投资金额暂未确定是否符合投资者适当性要求公司现在册股东，符合投资者适当性要求，符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》的有关规定，具备参与本次发行的认购资格。关联方关系公司现在册股东（直接持股7.08%，通过上海智有投资管理有限公司间接持股1.51%），担任公司董事长 2、上海久有川谷投资管理有限公司 名称上海久有川谷投资管理有限公司（以下简称“久有川谷”）统一社会信用代码91310115060900342P成立时间2013年1月16日注册地上海市崇明区城桥镇三沙洪路89号3幢895室（上海崇明供销经济开发区）注册资本1,000万元人民币经营范围实业投资，投资管理，投资咨询、商务咨询、企业管理咨询（以上咨询除经纪），资产管理。【依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动】控股股东上海隆栋淳商务咨询有限公司实际控制人刘小龙拟投资金额1,000万元是否符合投资者适当性要求为私募基金管理人，已在中国证券投资基金业协会完成登记。久有川谷现尚未开通全国股转系统证券账户合格投资者交易权限，久有川谷已出具承诺，久有川谷或其指定的认购主体将于本次定向发行股份认购前开通全国股转系统证券账户合格投资者交易权限且不存在其他障碍，确保符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》有关投资者适当性要求的规定，具有认购本次发行股票的资格。关联方关系与公司现在册股东张家口通泰久有股权投资基金合伙企业（有限合伙）（持股4.67%）、上海久有私募基金管理有限公司－上海贤久股权投资基金合伙企业（有限合伙）（持股1.81%）为同一控制下的关联公司 注：该认购者后续可能会变更认购主体。 3、深圳市涟水投资有限公司 名称深圳市涟水投资有限公司（以下简称“深圳涟水”）统一社会信用代码91440300MA5FWXX395成立时间2019-11-04注册地深圳市龙岗区龙城街道爱联社区陂头背新村三区16号301注册资本500万元经营范围一般经营项目是：企业管理咨询、信息咨询、商务信息咨询、财务管理咨询（以上均不含限制项目）；投资兴办实业（具体项目另行申报）；项目投资策划（具体项目另行申报）；国内贸易、从事货物及技术进出口业务。（企业经营涉及前置性行政许可的，须取得前置性行政许可文件后方可经营）控股股东阳江华实际控制人阳江华拟投资金额2,000万元是否符合投资者适当性要求为公司现在册股东，符合投资者适当性要求，具备参与本次发行的认购资格。深圳涟水后续可能会变更认购主体，深圳涟水已出具承诺，深圳涟水指定的认购主体将于本次定向发行股份认购前开通全国股转系统证券账户合格投资者交易权限且不存在其他障碍，确保符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》有关投资者适当性要求的规定，具备认购本次发行股票的资格。关联方关系公司现在册股东（直接持股比例低于0.01％，通过深圳市涟水精选投资企业（有限合伙）间接持股0.08%） 注：该认购者后续可能会变更认购主体。 4、刘晓亮 姓名刘晓亮性别男居住地山东省烟台市身份证号/护照3706281973********主要职业经历银行从业现任职情况恒丰银行职员拟投资金额21.15万元是否符合投资者适当性要求公司现在册股东，符合投资者适当性要求，符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》的有关规定，具备参与本次发行的认购资格。关联方关系公司现在册股东（持股0.13%） 5、孟令清 姓名孟令清性别男居住地安徽省芜湖市身份证号/护照3402041988********主要职业经历从事投资运营相关工作现任职情况现任芜湖市乡村振兴投资发展集团有限公司投资部业务主管拟投资金额3.12万元是否符合投资者适当性要求公司现在册股东，符合投资者适当性要求，符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》的有关规定，具备参与本次发行的认购资格。关联方关系公司现在册股东（持股0.02%） 6、孙守锋 姓名孙守锋性别男居住地新疆尼勒克县身份证号/护照6541281963********主要职业经历个体工商户现任职情况退休拟投资金额1.46万元是否符合投资者适当性要求公司现在册股东，符合投资者适当性要求，符合《公众公司管理办法》《投资者适当性管理办法》及《定向发行规则》的有关规定，具备参与本次发行的认购资格。关联方关系公司现在册股东（持股0.01%） 注：股东持股比例数据来源：前200名股东持股比例系根据中国证券登记结算有限责任公司北京分公司出具的权益登记日为2026年1月20日的《前200名全体排名证券持有人名册》，前200名之外的股东持股比例系根据中国证券登记结算有限责任公司北京分公司出具的权益登记日为2025年12月17日的《全体证券持有人名册》。 本法律意见书正本一式三份。 （本页以下无正文）