Wuhan University

芥子纳须弥：借空间之广博，赢时间之从容，成生命之精巧 清华大学免疫所刘万里与合作者在《Immunity》发表论文揭示IgG抗体稳态调控新机制及其在红斑狼疮发病和治疗中的潜在价值     2024年10月29日，清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里与合作者在国际免疫学顶级期刊《Immunity》发表研究论文《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》，揭示IgG抗体稳态调控的新机制，并探索其在自身免疫疾病的发病和治疗中的潜在价值。     两千五百年前，古希腊的修昔底德（Thucydides）曾经这样描述公元前430年雅典城的一场瘟疫：“染病而垂死的病人，只能被那些已经染病但侥幸康复的人照顾。这些康复者虽然每天照料染病者，但对此并不担心，因为他们了解瘟疫的特征和进程。的确，他们很清楚，在这次瘟疫中，幸存者将不会被瘟疫第二次感染，至少不会因此丧命”。     两千五百年后，现代免疫学研究才逐渐的解析了其中的基本生物医学原理：病原体感染机体后，初始型B细胞（Mature naïve B cell）产生抗体抵御病原体；康复者获得记忆性B细胞，此类B细胞承载IgG抗体记忆，遇到相同病原体时快速免疫活化并产生IgG型的病原体特异性抗体，从而有效抵御病原体的致命攻击。凭借这一生物医学基本原理，人类已经清除天花病毒，接近根除脊髓灰质炎病毒，并有效控制了如麻疹、流脑、白喉等恶性传染病。尽管取得了巨大进展，人类对IgG抗体的稳态维持机制仍然缺乏深入了解。这一科学问题在临床免疫学研究的自身免疫紊乱等方面疾病尤为重要，例如系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE），SLE患者通常表现为异常的免疫应答，其体内的自身反应性B细胞打破免疫耐受，分化为浆细胞而产生过多的IgG型自身抗原特异性抗体，导致对自身细胞、组织、器官的攻击，最终造成临床表现各异的机体损伤。因此，理解IgG抗体的稳态调控机制，尤其是如何避免自身反应性抗体的产生，兼具基础免疫和临床免疫意义。     B细胞通过细胞质膜的B细胞抗原受体（BCRs）识别抗原并启动信号传导。表达IgM-BCR和IgD-BCR的初始型B细胞负责初次抗体反应，而表达IgG-BCR的记忆性B细胞主要在抗原再次暴露时产生高滴度高亲和力的IgG型的记忆性抗体反应。IgM，IgD和IgG等不同亚型的膜结合免疫球蛋白尾部（mIg-Tail）氨基酸序列不同，并影响其下游信号转导功能。例如mIgM-Tail和mIgD-Tail只有三个氨基酸，KVK，负责胞内锚定其穿膜区；而所有mIgG亚型具有进化上保守的28个氨基酸尾部，包含增强信号传导的免疫球蛋白尾部酪氨酸（ITT）基序。小鼠模型和临床队列研究揭示mIgG-Tail在记忆性B细胞的免疫活化和IgG抗体应答中起重要作用，也与自身免疫病、癌症和传染病等多种临床疾病密切有关（例如，刘万里团队前期工作：DOI: 10.1126/science.aap9310；DOI: 10.1038/s41590-024-01944-4；DOI: 10.1172/JCI153454；DOI: 10.1038/ncomms9552；德国Jürgen Wienands团队：DOI: 10.1038/ni.1764；DOI: 10.1038/ncomms6456）。上述研究主要是在蛋白氨基酸序列层面对mIgG的研究，且主要针对的是膜结合免疫球蛋白开展（也被称为，膜联型抗体）。     在B细胞中，膜结合（Membrane-bound, mem）和分泌型（Secretory, sec）免疫球蛋白（也被称为膜联型抗体和分泌型抗体，后者即为血液中的可溶性抗体）重链（Immunoglobulin heavy chains, IgH）起源于同样的种系基因座。在抗体分泌B细胞（Antibody-secreting cells, ASCs）中，sec IgH-mRNA转录本占主导地位，且从mem IgH到sec IgH mRNA的转换依赖于mRNA的可变多聚腺苷酸化加工。形成鲜明对比的是，在细胞质膜表达表面BCR的初始型和记忆性B细胞中，mem IgH-mRNA转录本占主导地位。ASCs中增加的IgH转录使得剪切和加尾机制能够利用近端的分泌型特异性poly(A)位点。然而，目前尚不清楚mem IgH向sec IgH转换过程中具体的调控机制。     基于上述科学问题，论文团队联合攻关，发现IgG1重链转录本（IgG1 heavy chain transcripts，Ighg1）mRNA的逐渐加尾和m6A修饰在ASCs中对IgG1抗体的稳态维持至关重要。作为m6A-reader的YTHDF1的缺失会减弱ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，从而减少IgG1+ ASCs中的IgG1蛋白丰度，最终导致免疫后IgG在血清中含量的下降。更重要的是，研究团队还发现了一个此前未被研究的剪接中间体（Intermediate Ighg1），揭示其为受到m6A修饰的主要的Ighg1亚型。m6A修饰和YTHDF1的核定位均是维持ASCs中高Ighg1转录本丰度的关键因素，Ighg1与YTHDF1共同形成类似核糖核蛋白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒的结构。该结构的形成和维持对IgG1抗体稳态有至关重要的作用。上述数据揭示浆细胞妙用乾坤，采取以方寸赢朝夕的哲学，来稳妥处理潜在的高度同质化的Ighg1 mRNA所造成的细胞内质网应激（ER stress）的严峻问题（图1）。 图1 ASCs通过整合Ighg1 mRNA加工修饰维持IgG抗体转录本稳态     为了继续探索上述分子细胞免疫学基础机制的临床价值，研究团队还将注意力转向了自身免疫疾病，特别其中最顽固最难缠最有代表性的SLE疾病。发现YTHDF1在SLE患者的ASCs中表现出过表达特征（图1）。通过单细胞测序分析，揭示一个具有高YTHDF1表达的ASCs亚群（ASC-C4）在SLE患者中显著增加，而在接受免疫抑制治疗后，这一亚群减少并回归到健康志愿者的相关水平。这一发现暗示YTHDF1可能在SLE等自身免疫疾病的发病过程中发挥重要作用，为了进一步的验证YTHDF1在自身免疫疾病中的潜在治疗价值，论文团队使用小鼠SLE模型进行了实验，发现阻断YTHDF1与m6A的相互作用能够有效缓解SLE症状，减少自身抗体的产生。这一结果表明YTHDF1-m6A通路可能成为自体免疫疾病治疗的新靶点。     综上所述，此项研究不仅揭示了YTHDF1在自身免疫反应的潜在病理作用，还为理解SLE的复杂免疫机制提供了新的科学依据。YTHDF1过表达可能是SLE患者体内对持续免疫刺激的过度应答，这种情况可能导致其负责分泌抗体的ASCs持续产生自身抗体，从而加剧免疫系统对自身组织的攻击。因此，YTHDF1的调控对于控制SLE的病情进展具有重要意义。通过抑制YTHDF1与m6A的相互作用，能够显著减少自身抗体的产生，表明这一靶点在控制异常免疫反应方面的潜力。     清华大学生命学院2018级博士生王昱为论文第一作者，博士后张少存为共同第一作者。清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授是论文的首要通讯作者（Lead Corresponding Author），清华大学医学院徐萌研究员和生命学院博士后张少存是本文的共同通讯作者（Co-corresponding Author）。本研究的完成需要大力整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计算生物学和风湿病学等交叉学科的各自优势资源和思维。其中，清华大学生命学院的王昱和张少存为共同第一作者，王昱负责分子细胞以及生物信息学，张少存博士负责免疫学工作及文章整理工作；研究过程得到来自清华大学医学院祁海教授，合肥综合性国家科学中心大健康研究院童佩研究员，中科院生物物理所侯百东研究员，武汉大学周宇教授，西湖大学谢琦研究员，北京大学邹鹏研究员和北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授和孙晓麟研究员的大力支持。论文研究也得到了光飞纳科技有限公司齐冬和尹强工程师、江苏瑞明生物科技有限公司/单细胞检测多模式检测和武汉奥科生物技术有限公司的大力支持。项目联合研究团队得到国家自然科学基金委杰青项目、重大研究计划、专项项目、重点项目，国家科技部重点研发计划，北京自然科学基金重点项目、CLS生命中心、CLS博士后基金、清华大学免疫学研究所和深圳SMART基金的大力资助。 原文链接： https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00484-9 招聘信息 博士后和研究助理招聘广告（长期有效）： 刘万里团队致力于抗原受体介导的免疫识别、免疫活化、抗体应答及相关疾病的研究，在国内外主流的生物医学期刊共计发表SCIE收录的研究论文百余篇（Science、Cell、Science Immunology、Nature Immunology、Immunity×2、PNAS、J Clin Invest、J Exp Med ×3、Ann Rheum Dis、Cell Research×2、Protein Cell×2、Cell Discovery、Nature Communications×4、Science Advances、PLoS Biology、Science Signaling、J Cell Biol、J Allergy Clin Immunol、Leukemia×2、J Immunol×4、eLife×4等）；发表的论文共计被引用接近6800次（根据2024年10月谷歌学术统计）。曾获中国青年科技奖、药明康德生命化学杰出成就奖、谈家桢生命科学奖、树兰医学奖、英国科学会牛顿高级学者奖等奖项。相关科研项目曾获中国十大医学科技新闻、教育部自然科学奖、中华医学科技奖、北京市医学科技奖、湖北省自然科学奖等相关奖项。刘万里获国家杰青、教育部长江学者特聘教授、科技部科技创新领军人才、国家高层次青年人才等支持。研究得到国家基金委重点项目×2（项目负责人）、NFSC-NIH三年期项目（项目负责人）、优青项目（项目负责人）、专项项目（课题负责人）；科技部重点研发计划（项目首席）、863（青年科学家项目）和973（课题负责人）；北京市基金委重点项目（课题负责人）；梅琳达盖茨基金会项目（项目负责人）等支持。招聘博士后（免疫学博士为佳）、研究助理（本科生为佳）和技术员（中学毕业即可），仅限致力于学术研究者来申请（Email: liulab@tsinghua.edu.cn）。 月引潮生：YTHDF1与Ighg1的奇妙舞曲     以此项研究的分子细胞免疫学结论为背景，研究团队还绘制了一张中国风的图片描述这一基础机制。在抗体分泌细胞（ASC）的天际间，YTHDF1蛋白如同敦煌壁画飞天，与Ighg1转录本翩翩起舞，犹如丝带在清风中轻扬，宛若天际的一抹云霞。它们共同构成RNP颗粒，如皓月般静谧，点缀在细胞核的苍穹之中。在ASC中，这些璀璨的颗粒如何奏响一曲优雅的乐章，引导Ighg1转录本从巍峨的细胞核山峦中徐徐而下，进入广阔无垠的细胞质湖泊。当这些转录本缓缓降临，它们迎来了ASCs特有的风景，在细胞质的水面上，内质网宛若散落的岛屿。在这奇妙的境地中，这些转录本经历了一场梦幻般的蜕变，化作数万只“Y”型抗体，犹如湖面上绽放的浪花，耀眼夺目。这一优雅的机制展示了ASCs，犹如自然界的抗体工厂，所拥有的精巧蛋白质加工能力。细胞核内，RNP颗粒紧密压缩，仿佛将宇宙中的星光凝聚一处。它们逐步向细胞质释放的节奏，如同月华引发的潮汐，调和细胞内的平衡与和谐，减轻内质网因快速合成抗体蛋白的核心任务而产生的细胞应激。这体现浆细胞妙用乾坤，采取以空间赢时间的哲学，来妥善解决实施重要任务过程中所需要承受的巨大压力，这一普世问题。 相关领域的国内外专家点评（按姓氏笔画排序） 点评 | 田志刚（中国工程院院士，中国科学技术大学教授）     免疫系统中抗体分泌细胞（ASCs）的稳态调控在抗体应答和自身免疫疾病中扮演关键角色。2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授及其团队在《Immunity》期刊上发表了题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。该研究聚焦于ASCs，揭示了IgG1编码mRNA的m6A修饰与抗体转录后调控的关键联系，并发现YTHDF1在IgG1抗体稳态维持中的重要作用，为其在系统性红斑狼疮（SLE）中的治疗潜力提供了新的视角。     研究团队在SLE患者样本中发现了高表达YTHDF1的ASCs亚群，并确认该亚群在疾病的发病和进展中发挥了关键作用。临床样本分析显示，在SLE患者中，YTHDF1的高表达与疾病严重程度密切相关。进一步的单细胞分析揭示，高表达YTHDF1的ASCs亚群在SLE患者接受免疫抑制剂等治疗后显著减少，表明其在SLE病理进程中具有潜在的治疗价值。通过小鼠SLE模型的实验，研究团队进一步验证了阻断YTHDF1与m6A相互作用的效果，发现其能有效缓解SLE症状，减少自身抗体的产生，显示出YTHDF1-m6A通路作为治疗靶点的巨大潜力。     研究揭示YTHDF1-m6A通路在ASCs中特定亚群的功能及其在IgG1抗体生成中的调控作用，为理解ASCs在SLE中的致病机制提供了新的视角。YTHDF1的过表达可能是免疫系统对SLE持续性刺激的代偿性反应，但这种反应在病理进程中或将加剧疾病。因此，靶向高表达YTHDF1的ASCs不仅为探索自身免疫疾病的分子机制提供了新方向，也为开发以ASCs为靶点的治疗策略奠定了重要基础。     这项研究整合基础免疫学、临床免疫学、RNA生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计算生物学和风湿病学等交叉学科的各自优势资源和思维，通过对ASCs中特定亚群的深入探索，为包括SLE在内的自身免疫疾病的精准治疗提供了新方向，并为新型免疫调节药物的设计提供了坚实的理论支持。 点评 | 吴玉章（中国工程院院士，中国人民解放军陆军军医大学教授）     B细胞通过表面的抗原受体（BCRs）识别抗原，并在接触抗原后激活，最终分化为抗体分泌细胞（ASCs），产生特异性抗体。初始型B细胞主要介导初次免疫反应，而记忆B细胞则通过类别转换后的IgG-BCR在再次抗原暴露时快速应答并维持高滴度抗体反应。深入研究IgG-BCR的分子特征及ASCs中IgG抗体的稳态维持机制，对理解B细胞的免疫应答有重要意义，尤其在疫苗研发和优化免疫应答策略方面有潜在应用价值。     2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所的刘万里教授与合作者在《Immunity》期刊发表题为《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。此工作围绕YTHDF1作为m6A修饰在B细胞终末分化亚群ASCs中的主要识别蛋白，揭示其对IgG抗体稳态维持具有重要调控作用。论文揭示YTHDF1通过识别m6A修饰，调控IgG抗体编码mRNA（Ighg1）的胞内稳态，并提出此分子机制是维持ASCs中的IgG抗体高效产生的关键。该研究提出YTHDF1与m6A修饰后的IgG编码mRNA在核糖核蛋白颗粒中的相互作用，为抗体的转录后调控机制提供了新思路，这项工作也揭示YTHDF1在抗体应答稳态维持中扮演了一个重要的分子调控角色，为深入理解抗体产生的分子机制提供了重要线索。     该研究进一步揭示了YTHDF1介导的IgG1抗体稳态维持机制，特别是其对m6A修饰的调控作用，强调了转录后调控在抗体生成中的重要性。ASCs中YTHDF1对mRNA稳定性的调控作用，为疫苗研发中的抗体持久性提供了理论支持。通过精准调控ASCs中抗体的生成，有望增强疫苗诱导的长效抗体应答，从而提高疫苗的保护力和免疫记忆效力。这项发现使研究人员对通过调控转录后水平来优化抗体应答有了新的理解，为疫苗免疫反应的增强提供了潜在的策略。     此外，该研究对自身免疫疾病的治疗价值也进行了探索。YTHDF1在SLE患者中的高表达，为自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。在SLE等疾病中，异常的免疫应答常加重病情。研究发现YTHDF1的过度表达与自身抗体的产生密切相关，提示靶向YTHDF1-m6A通路的干预策略可能减少自身抗体的生成，从而缓解疾病症状。这一干预策略不仅为自身免疫疾病治疗提供了新的可能性，也为疫苗接种后如何避免不必要的自身免疫反应提供了参考。     总结而言，该研究在抗体稳态调控和自身免疫疾病的发病机制方面迈出了关键一步，不仅深化了我们对B细胞免疫功能的理解，也为疫苗免疫反应的优化和自身免疫疾病治疗提供了宝贵的理论支持。未来的研究如能进一步揭示YTHDF1及其通路在免疫应答中的更广泛作用，将为抗体工程、疫苗研发和免疫疾病治疗带来更多突破性进展。 点评 | 何川（沃尔夫奖得主，芝加哥大学John T. Wilson讲席教授）     自然界中RNA上存在超过150种化学修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）作为一种重要的表观遗传修饰，其在基因表达调控中的地位逐渐受到重视。RNA的m6A修饰在多种生物学过程中发挥关键作用，包括mRNA的加工、核输出、稳定性和翻译效率，这些过程对基因的时间和空间表达调控至关重要。     2024年10月29日，清华大学生命学院、CLS生命中心、免疫学研究所刘万里教授及其合作者揭示了IgG重链编码mRNA的稳态维持与m6A修饰的紧密关系，阐明了RNA化学修饰在适应性免疫调控中的重要作用。研究发现，YTHDF1通过识别和稳定m6A修饰的Ighg1 mRNA，有效促进了IgG1抗体的持续分泌。这一发现进一步扩展了我们对表观遗传调控在适应性免疫中的作用的理解。     研究亮点之一在于揭示了YTHDF1在抗体分泌细胞（ASCs）中作为关键调控因子的功能，通过形成稳定的核糖核蛋白复合体，有效维持了IgG1抗体的稳态。这揭示了一个有趣的YTHDF1新的功能，也进一步证明YTHDF蛋白之间有不同的功能。不仅深化了我们对表观遗传修饰在抗体产生中的作用的认识，还表明RNA修饰和RNA结合蛋白的相互作用在维持抗体的高效表达中至关重要。     研究还发现YTHDF1在系统性红斑狼疮（SLE）中的过表达与疾病进展相关。阻断YTHDF1与m6A的相互作用可减轻SLE症状，降低自身抗体的产生，表明YTHDF1-m6A通路可能是自体免疫疾病的一个治疗靶点。     这项研究具有多层次的科学意义。首先，它明确了YTHDF1在IgG1抗体稳态维持中的核心作用，展现了表观遗传调控对适应性免疫的影响。其次，研究还表明通过表观遗传干预来缓解自身免疫疾病的新策略，这为突破传统免疫抑制疗法的局限性提供可能。     从表观遗传的角度来看，本研究展示了RNA修饰如何作为表观遗传信息的载体，在细胞命运和功能调控中发挥作用。m6A修饰及其识别蛋白在RNA水平上执行类似的调控功能，揭示了YTHDF1在核内的一个新功能。这些发现为深入理解表观遗传调控如何连接环境信号与基因表达提供了重要的新视角，同时也为表观遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了理论依据。

2024年10月9日，谷歌DeepMind的 Demis Hassabis、John Jumpe 因对蛋白质结构的预测，与蛋白质设计先驱 David Baker 分享了2024年诺贝尔化学奖。 2021年，DeepMind推出了AlphaFold2，其能够根据氨基酸序列来准确预测蛋白质的三维结构。AlphaFold2的出现，引发了蛋白质结构及其相互作用建模领域的一场革命，为蛋白质建模和设计应用提供了广泛的可能。 而最近，DeepMind团队带来了AlphaFold2的全面升级版——AlphaFold3。     以下为大家公布十大诺奖热点方向 十大热门方向 01、AI蛋白质设计 02、CADD计算机辅助药物设计 03、AIDD人工智能药物发现与设计 04、蛋白晶体结构解析 05、机器学习代谢组学 06、深度学习在基因组学中的应用 07、深度学习解析宏基因组学 08、深度学习在质谱蛋白组学中的应用 09、CRISPR-Cas9基因编辑技术 10、机器学习微生物组学 01 AI蛋白质设计 第一天 蛋白质结构及分子动力学基础 a）蛋白质设计概述 b）蛋白质结构基础  pdb文件格式详解 数据库详解 同源建模 c）分子动力学基础 分子-蛋白对接 蛋白-蛋白对接 可视化软件pymol使用 AMBER分子动力学模拟 高斯加速分子动力学模拟 模拟轨迹RG,RMSD,RMSF,二级结构变化，PCA分析 MM-GB/PBSA方法计算结合自由能 实践范例: 蛋白和小分子配体的分子动力学模拟 第二天 机器学习与深度学习基本知识 a）经典模型 线性及非线性映射：线性回归、逻辑回归 聚类：K-近邻聚类 核方法：支持向量机 树方法：决策树、随机森林 神经网络：多层感知机 机器学习药物筛选分类案例实操 b）深度学习 深度神经网络DNN 卷积神经网络CNN 循环神经网络RNN 深度学习常用的loss介绍 模型评估与优化方法   评估指标：准确率、召回率、F1分数等   优化方法：正则化、Dropout等 超参数调优   超参数对于模型的影响   网格搜索、随机搜索 基于蛋白和分子图结构的深度学习案例实操 c）前沿架构原理及实操 Transformer BERT GPT ViT 第三天 蛋白结构预测及其下游应用 a）蛋白结构预测背景介绍 b）Rosettafold和alphafold AF和AF2的差异与创新 AF3的差异与创新 Alphafold使用详解 AlphaFold 3和AlphaFold 2的区别（包含实践示范：如何使用AlphaFold 3大模型开源服务器进行蛋白质结构预测以及相互作用预测） Rosettafold详解 c）基于Alphafold的下游应用 基于AF的蛋白-蛋白对接/蛋白-多肽对接 利用AF2做多构象预测和功能发现 基于AF2的环肽设计 d）trrosetta幻想设计 e）基于ProteinMPNN的蛋白质设计 MPNN模型简介 设计流程 方法比较 第四天 蛋白质的从头生成模型 a）扩散模型 b）RFdiffusion实现蛋白结构设计 蛋白Binder生成 蛋白骨架设计 单体蛋白从头生成 多聚体蛋白从头生成 RoseTTAFold All-Atom大模型的介绍 c）Chroma的基本构架与实现 蛋白构象空间全空间采样 d）ProteinGenerator蛋白质骨架与序列设计 与rfdiffusion的异同 e）蛋白设计案例实操 第五天 lecture5 蛋白大语言模型的应用 a）ProGEN与ProGEN2 模型构架讲解 与基于结构方法的比较 性能与改进  b）ESM-fold ESM-fold的基本架构 ESMfold网络讲解 ESMFold大模型的实操 与alphafold方法的对比 ESM-fold的性能评估 c） 基于大语言模型的下游应用 孤儿蛋白结构的预测 大型蛋白复合物结构预测 d）多肽设计概览 基于RFdiffusion实现多肽设计 基于AF2的环肽设计 e）妙用ChatGPT GPT直接用于生物体系的探索 可以上下滚动查看  02 CADD计算机辅助药物设计 第一天 导论与基础 1. 蛋白质三维结构的预测对于药物发现的重要性 1.1 同源建模 1.2 从头建模 2. 蛋白质（酶/靶点）活性位点在药物发现的重要性 3. 药物发现中的关键结构特征（特别是小分子） 4. 药物辅助发现常用的计算方法 4.1 分子对接 4.2 虚拟筛选 4.3 分子动力学模拟 4.4 其他 PDB数据库的介绍 1.1 检索蛋白 1.2 页面功能及解读 1.3 数据的下载 1.4 PDB文件格式的解读 2. PyMol 2.1 软件介绍 2.2 基本操作介绍 2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示 2.4 绘制相互作用图及制作简单动画 第二天 同源建模 1. 同源建模原理介绍 1.1 同源建模的功能及使用场景 1.2 同源建模的方法 2. Swiss-Model 同源建模； 2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法） 2.2 蛋白序列比对 2.3 蛋白模板选择 2.4 蛋白模型搭建 2.5 模型评价（蛋白拉曼图） 2.6 蛋白模型优化                        实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型 小分子构建 1. ChemDraw软件介绍 1.1 小分子结构构建 1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算 1.3 分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子 小分子化合物库 2 小分子数据库 2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用 2.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用 第三天  分子对接基础 1.1 分子对接原理 1.2 分子对接分类 1.3 分子对接打分函数 2. 常规分子对接实践 2.1 对接的执行 2.1.1 药物分子配体的准备 2.1.2 蛋白受体的准备 2.1.3 受体格点计算 2.1.3 执行半柔性对接 对接结果评价 1.2.1 晶体结构构象进行对比 1.2.2 能量角度评价对接结果 1.2.3 聚类分析评价对接结果 1.2.4 最优结合构象的选择 2 对接其他方式的实现 第四天 1 柔性对接 1.1 小分子配体优化准备 1.2 蛋白受体的准备 1.3 柔性残基的定义 1.4 蛋白受体格点计算 1.5 柔性对接计算及结果评价 1.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择 2 柔性对接其他方式的实现 下午 基于受体的药物发现 1 虚拟筛选的准备 1.1 小分子文件的不同格式 1.2 openbabel最实用功能的介绍 1.3 小分子不同格式的转化 2. 基于对接的虚拟筛选 2.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示 2.2 靶点蛋白选择、化合物库获取 2.3 虚拟筛选 2.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析） 第五天 一些特殊的分子对接 1.小分子-小分子对接 1.1小分子-小分子相互作用简介 1.2小分子结构预处理 1.3小分子-小分子对接（糖-小分子为例） 1.4对接结果展示与分析 2. 蛋白-核酸对接 3. 蛋白-蛋白对接 下午 基于配体的药物发现 1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件） 1.1 小分子构建 1.2 创建小分子数据库 1.3 小分子加电荷及能量优化 1.4 分子活性构象确定及叠合 1.5 创建3D-QSAR模型 1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建 1.7 测试集验证模型 1.8 模型参数分析 1.9 模型等势图分析 1.10 3D-QSAR模型指导药物设计 第六天 1. linux系统介绍 2.常用命令介绍 3. linux上程序的安装（gromacs） 下午 MD实践一：溶剂化下蛋白质分子动力学模拟 全面熟悉分子动力学模拟的一般流程 第七天 MD实践二：溶剂化下蛋白质-配体的分子动力学模拟 掌握处理非标准残基的力场拟合 下午 分子动力学模拟中的常用分析命令 蛋白-配体结合自由能的结算 可以上下滚动查看  03 AIDD人工智能药物发现与设计 第一天 AIDD概述及药物综合数据库学习 1.人工智能辅助药物设计AIDD概述 2.安装环境 1.anaconda 2.vscode 3.虚拟环境 4.切换pip和conda镜像源 3.第三方库基本使用方法 1.numpy （数据计算工具） 2.pandas （数据清洗工具） 3.matplotlib （结果可视化绘图工具） 4.requests （数据库爬虫工具） 4.多种药物综合数据库的获取方式 1.KEGG（requests爬虫） 2.Chebi（libChEBIpy） 3.PubChem（pubchempy / requests） 4.ChEMBL（chembl_webresource_client） 5.BiGG（curl） 5.DeepChem集成MoleculeNet数据库介绍及下载 第二天 机器学习辅助药物设计 1.机器学习理论知识概述 2.机器学习种类： 1.监督学习 2.无监督学习 3.强化学习 3.典型机器学习方法 1.决策树 2.支持向量机 3.朴素贝叶斯 4.神经网络 5.卷积神经网络 4.模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等 5.sklearn工具包基本使用 6.化合物编码方式和化合物相似性理论知识 7.rdkit工具包的关于分子的基本使用 1.RDKit安装 2.基于RDKit的分子读写 3.基于RDKit的分子绘制 4.基于RDKit的分子指纹与分子描述符 5.基于RDKit的化合物相似性与子结构 6.基于 RDKit 与 Python3 的构象与 RMSD 计算 8.项目实战 1.项目实战1：基于ADME和Ro5的分子筛选 2.项目实战2：基于化合物相似性的配体筛选 3.项目实战3：基于化合物相似性的分子聚类 4.项目实战4: 基于机器学习的生物活性预测 5.项目实战5：基于机器学习的分子毒性预测 第三天 图神经网络辅助药物设计 1.图神经网络基础知识 1.框架介绍: PyG，DGL，TorchDrug 2.图神经网络消息传递机制 3.图神经网络数据集设计 4.图神经网络节点预测、图预测任务和边预测任务实战 2.项目实战1: 基于DeepChem进行分子特征提取及图卷积搭建 3.项目实战2：基于图神经网络的分子毒性预测 1.SMILES分子数据集构建PyG图数据集 2.基于GNN进行分子毒性预测 4.项目实战3：基于图神经网络的蛋白质-配体相互作用预测 1.蛋白质分子图形化，构建PyG图数据集 2.基于GIN进行网络搭建及相互作用预测 第四天 自然语言处理辅助药物设计 1.自然语言处理概述 1.文本类语言的向量表示方法 2.Encoder-Decoder模型 3.循环神经网络模型 4.Seq2seq模型 5.Attention注意力机制 6.Transformer模型 2.项目实战 1.基于无监督的Seq2Seq模型进行分子表示学习 2.基于Transformer模型的反应表示方法 3.基于自然语言处理的化学反应分类任务 4.基于BERT模型的化学反应产量预测任务 第五天 药物设计项目实战 1.分子生成与药物设计 1.基于 RDKit 处理化学信息学中的反应方程式 2.基于 RDKit 绘制化学反应 3.基于 RDKit 和 SMARTS 的化学反应处理 4.基于RDKit的化学反应指纹与化学反应相似度计算、 5.基于 RDKit 通过 SMARTS 定义反应模式来生成反应产物 2.蛋白质相关与药物设计 1.蛋白质数据库介绍与相关数据爬取 1.PDB数据库 2.UniProt数据库 2.基于RDKit的蛋白质基本处理 3.项目实战1：基于NGLView可视化的蛋白质-配套相互作用 4.项目实战2: 基于机器学习的蛋白质-配体相互作用亲和力预测 5.项目实战3: 基于蛋白质三维结构使用原子卷积网络的进行蛋白质-配体相互作用预测 6.项目实战4：基于序列的蛋白质属性预测 7.项目实战5：基于结构的蛋白质属性预测 可以上下滚动查看  04 蛋白晶体结构解析 第一天 蛋白质结晶前准备 课程介绍和蛋白质结构功能基本介绍 提纯蛋白质,确定浓度、pH值、缓冲液等条件,控制蛋白质稳定性等。 1、目的蛋白质信息检索与调查 - 利用生物信息学工具搜集目标蛋白质的基因序列、结构域、同源蛋白质的信息 - 分析目标蛋白质的理化性质,如分子量、等电点、聚合程度、稳定性等 2、质粒制备 - 设计引物,克隆目标基因到表达载体 - 转化表达宿主,提取重组质粒 - 质粒测序等验证目标基因插入 3、蛋白质纯化 - 选择合适的诱导表达等条件,表达可溶性或不溶性重组蛋白 - 裂解菌体,释放重组蛋白质 - 蛋白质纯化:亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等层析技术的原理和实践等 4、蛋白质不表达和包涵体问题 - 分析不表达的原因,优化诱导条件 - 改进溶解缓冲液条件,提高蛋白从包涵体中释放 5、蛋白质活性鉴定 - 进行Western Blot或酶活性实验验证蛋白质活性 6、蛋白质结晶前分析 - 测定蛋白质的纯度、聚合状态、稳定性等 - 优化缓冲液条件,调整蛋白质到适宜的pH和离子浓度等 第二天 蛋白质结晶与衍射数据收集 利用协同结晶筛选获得蛋白质结晶,在同步辐射光源下收集衍射数据。 1、蛋白质结晶 - 蛋白质结晶的基本原理 - 蛋白质结晶的影响因素 - 蛋白质结晶的基本方法 - 结晶条件筛选策略- 结晶条件筛选策略 - 没有晶体或者改善晶体质量的策略 - 晶体后处理 - 晶体冻存的基本原理和策略 2、SSRF（同步辐射光源） 的介绍 - SSRF简介 - SSRF的光源优势 - SSRF的实验站介绍 3、蛋白质晶体衍射数据收集 - X射线结晶学基本原理 - 晶体探针和晶体定位 - 晶体测试和优化 - 衍射数据收集参数设定和收集策略 - 衍射数据处理和分析 第三天 蛋白质晶体结构解析软件安装 安装相关计算机程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后续的数据处理与模型建立。 1、下载和安装简要介绍 2、蛋白质晶体结构解析软件安装 - CCP4安装 - Phenix安装 - Coot安装 - PyMol安装 - 其他结构解析支持软件安装 依次介绍CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的结构解析软件的下载和安装方法。也可以介绍一些结构解析中需要的其他软件工具的安装。 Index、integrate与scale & merge等软件使用和介绍 利用软件index及integrate衍射点,scale& merge等处理衍射数据以校正强度。  1、晶体结构学基础知识 - 晶体学中的衍射理论基础 - 布拉格定律和倒易空间 - 晶体的对称性 2、蛋白质晶体结构解析流程 - 蛋白质的表达与纯化 - 蛋白质的结晶 - X射线晶体学数据收集 - 晶体结构解析流程概述 3、Index和integrate - Indexing的目的和原理 - Integration的目的和过程 4、Scale & merge - Scale & merge的目的——校正数据 - Scale& merge常用方法 5、使用Scala/XSCALE/Aimless等进行Scale & merge - Scala/XSCALE/Aimless等软件介绍 - Scala/XSCALE/Aimless进行数据scale& merge的步骤 6、使用HKL2000进行index、integrate和scale & merge - HKL2000软件介绍 - 使用HKL2000进行indexing - 使用HKL2000进行integration - 使用HKL2000进行scaling & merge 第四天 相位解析、电子密度重构、分子结构模型构建修正和优化与结构提交 利用直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等等相位解析方法确定蛋白质框架,手动模型构建余下结构,进行修正和优化后达到标准后提交蛋白质坐标库。 1、 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等方法解析相位 （1）直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的基本原理 (2) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的目的 (3) 常用的软件介绍 (4) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的具体操作步骤 2．电子密度修饰： （1）电子密度修饰的基本原理： （2）电子密度修饰的目的 （3）电子密度修饰的常用软件介绍 （4）电子密度修饰的具体操作步骤 3．电子密度重构 （1）电子密度重构的目的和基本原理 （2）电子密度重构的操作 4、蛋白质晶体结构模型构建 (1) 蛋白质序列比对确定构建起始模型 (2) 主链构建方法 (3) 侧链构建方法 (4) 构建完成后的模型检查 5、蛋白质晶体结构修正与优化 (1) 能量最小化原理  (2) 模拟退火原理 (3) 分子动力学模拟原理 (4) 优化过程中的评估标准 （5）结构修正常用软件介绍 （6）结构修证的具体操作步骤 6、蛋白质晶体结构验证 （1）结构验证的目的和基本原理 (2) Ramachandran图分析 (3) 各类键长和键角分布 (4) 密接点分析 (5) B因子分布 (6) 电子密度匹配度评价 （7）各种指标与统计数据 7、蛋白质晶体结构提交到PDB (1) PDB数据提交要求 (2) 各项验证确认无误后压缩需提交文件 (3) 在PDB网站提交表单,上传文件,等待审核结果，回复信息 第五天 蛋白质晶体结构展示与分析 、结构与功能的关系 5.1 利用Pymol等软件分析并展示蛋白质的二级结构、三级结构,活性口袋等结构信息。 1、pdb格式文件简介 - pdb文件概述:包含蛋白质晶体学数据的标准格式 - 原子坐标:记录每个原子的xyz坐标 - 温度因子:记录每个原子的热运动参数 - 二级结构:记录α螺旋和β片层的位置 - 结构注解:记录配体、酶活性中心等重要结构信息 2、PyMOL制作蛋白质晶体结构图  - PyMOL简介:流行的分子可视化软件 - 加载pdb文件 - 显示蛋白质链、α螺旋和β片层 - 调整视角、变色和放大关键结构 - 导出高质量图像3、使用PyMOL制作蛋白质配体结合位点信息 - 识别蛋白质与配体的相互作用 - 突出显示配体结合位点残基 - 在结合位点生成表面模型 - 制作配体结合位点的特写图 4、使用PyMOL调查蛋白质的温度因子B-factors - 显示温度因子putty图 - 分析柔性域和稳定域 - 与酶活性中心和功能位点的关系 5、使用PyMOL重叠对比不同的蛋白质晶体结构 - 载入不同状态的pdb文件 - 重叠对齐蛋白质结构 - 比较构象变化,如酶动力学过程中的不同中间状态6、使用PyMOL显示蛋白质晶体结构中配体的电子密度图 - 加载包含配体密度的pdb文件 - 显示2Fo-Fc 和 Fo-Fc电子密度图 - 检查配体与电子密度的匹配程度 - 评估配体定位和取向的准确性7、使用PyMOL结合Chimera实现同步显示非对称单元的蛋白质分子 - 在PyMOL中显示蛋白质非对称单元 - 在Chimera中同步显示非对称单元 - 细节对比不同分子中的相同结构 - 分析蛋白质多聚体形成的分子间相互作用 5.2 生物大分子结构介绍 5.3 结构与功能关系： （1）如何分析结构与功能关系： （2）分析结构的目的： （3）结构与功能关系的研究手段： （4）结构能带来什么？ （5）测定结构之后的思路介绍 可以上下滚动查看  05 机器学习代谢组学 第一天 A1 代谢物及代谢组学的发展与应用 （1） 代谢与生理过程； （2） 代谢与疾病； （3） 非靶向与靶向代谢组学； （4） 空间代谢组学与质谱成像（MSI）； （5） 代谢组学与药物和生物标志物； （6） 代谢流与机制研究。 A2 代谢通路及代谢数据库 （1） 几种经典代谢通路简介；         （2） 三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG;  （3） 代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights. A3 参考资料推荐 A4 代谢组学实验流程简介  A5 色谱质谱硬件与原理解析 （1） 色谱分析原理与构造； （2） 色谱仪和色谱柱的选择； （3） 色谱的流动相：梯度洗脱法； （4） 离子源、质量分析器与质量检测器解析； （5） 质谱分析原理及动画演示； （6） 色谱质谱联用技术（LC-MS）； 第二天 B1 代谢物样本处理与抽提 （1） 各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项； （2） 代谢物抽提流程与注意事项； （3） 样本及代谢物的运输与保存问题； B2 LC-MS 数据质控与搜库  （1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法； （2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析； （3） 代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件； （4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库； B3 R 软件基础 （1） R 和 Rstudio 的安装； （2） Rstudio 的界面配置； （3） R 中的基础运算和统计计算； （4） R 中的包：包，函数与参数的使用； （5） R 语言语法，数据类型与数据结构； （6） R 基础画图； B4 ggplot2  （1） ggplot2 简介 （2） ggplot2 的画图哲学； （3） ggplot2 的配色系统； （4） ggplot2 数据挖掘与作图实战； 第三天 机器学习 C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 （1） 人工智能、机器学习、深度学习的关系； （2） 回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起； （3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？ （4） VIP score 的意义及选择； （5） 分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型； C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练 (1) 数据解读； (2) 演练与操作； C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用  （1） 大数据处理中的降维； （2） PCA 分析作图； （3） 三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM （4） 热图和 hcluster 图的 R 语言实现； C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练 (1) 数据解析； (2) 演练与操作； 第四天 D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作  （1） 用 R 将数据清洗成网页需要的格式； （2） 独立组、配对组和多组的数据格式问题； （3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库）  （4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项； （5） Metaboanalyst 的结果查看和导出； （6） Metaboanalyst 的数据编辑； （7） 全流程演练与操作。 D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶 （1） 代谢组学中的 t、fold-change 和响应值； （2） 数据清洗流程； （3） R 语言 tidyverse； （4） 数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）； （5） 代谢组学数据清洗演练； 第五天 E1 文献数据分析部分复现（1 篇） （1） 文献深度解读； （2） 实操：从原始数据下载到图片复现； （3） 学员实操。 E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）； （1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变 化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型) （2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物 的文献；(生物标志物型)  （3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的 文献。(机制研究型） 可以上下滚动查看  06 深度学习在基因组学中的应用 第一天 理论部分 深度学习算法介绍 1.有监督学习的神经网络算法 1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例 1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例 1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例 1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例 2.无监督的神经网络算法 2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例 2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例 基因组常用深度学习框架 1.介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch 2.在工具包中识别深度学习模型要素 2.1.数据表示 2.2.张量运算 2.3.神经网络中的“层” 2.4.由层构成的模型 2.5.损失函数与优化器 2.6.数据集分割 2.7.过拟合与欠拟合 基因组学基础 1.基因组数据库 2.表观基因组 3.转录基因组 4.蛋白质组 5.功能基因组 实操内容 1.Linux操作系统 1.1常用的Linux命令 1.2 Vim编辑器 1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限 1.4查看探索基因组区域 2.Python语言基础 2.1.Python包安装和环境搭建 2.2.常见的数据结构和数据类型 3.安装深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch，在工具包中识别深度学习模型要素 第二天 理论部分 1.介绍keras_dna平台，搭建基因组学常用深度学习应用案例 2.深度学习模型DeepG4从Chip-Seq及DnaseSeq中识别基序特征G4 实操内容 1.基因组数据处理搭建深度学习模型 1.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等 1.2使用keras_dna设计深度学习模型 1.3使用keras_dna分割训练集、测试集 1.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等 2.使用keras_dna平台复现DeepG4模型，从Chip-Seq中识别G4特征 第三天 理论部分 深度学习在基因调控预测中的应用 1.selene_sdk预测DNA甲基化及转录调控因子等DeepSEA 2.循环神经网络RNN从RNA序列中预测pre-miRNA，dnnMiRPre 实操内容 复现卷积神经网络CNN识别基序特征DeepG4、基因调控因子DeepSEA， 1.安装selene_sdk，复现DeepSEA预测DNA甲基化，非编码基因变异等基因调控因子 2.复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测pre-miRNA  第四天 理论部分 深度学习在预测疾病表型及生物标志物上的应用 1.从高维基因表达数据中识别乳腺癌分型的自动编码机深度学习工具DeepType 2.深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV模型 实操内容 1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型 2.解析DeepType中新的乳腺癌亚型的标志基因 3.复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异 第五天 理论部分 深度学习在预测药物反应机制上的应用 1.联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet 实操内容 1.预处理药物分子结构信息 2.计算药物相似性 3.在不同数据集上构建self-attention SWnet 4.评估self-attention SWnet 5.构建多任务的SWnet 6.构建单层SWnet 7.构建带权值层的SWnet                                                                可以上下滚动查看  07 深度学习解析宏基因组学 第一天 微生物宏基因组学测序技术、数据库、经典生物信息分析流程 上午  理论讲解  1. 环境宏基因组学测序技术  1.1 宏条形码eDNA测序技术 1.2 16S 和 ITS 测序技术  1.3 鸟枪测序法  1.4 微生物全基因组测序 1.5 宏转录组测序技术  1.6 测序平台Illumina、PacBio 、Nanopore 介绍 2. 宏基因组学数据库介绍  3.经典的宏基因组学生物信息分析流程metaWRAP讲解如何实现序列质量控制、组装、可视化、分类分析、提取基因组草图和功能注释  下午   R上机实操  1. R 入门、安装及实操 1.1 R 包安装及环境搭建 1.2 常见的R数据结构及数据类型 1.3 用R 写函数及统计画图  2. R 上机实操metaWRAP实现宏基因组学生物信息分析流程  2.1 序列质量控制 2.2 组装  2.3 可视化  2.4 分类分析  2.5 提取基因组草图  2.6 功能注释 第二天 深度学习识别宏基因组特征分箱、组装  上午    深度学习模型讲解 1.可变自动编码机及VAMB实现宏基因组分箱模型讲解 2. 深度学习实现宏基因组组装方法MetaVelvet-DL模型讲解  下午   深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.Linux 操作系统  1.1 常用的Linux 命令 1.2 Vim 编辑器 1.3 基因组数据文件管理, 修改文件权限 1.4 查看探索基因组区域 2.Python 语言基础  2.1.Python 包安装和环境搭建 2.2.常见的数据结构和数据类型  3. 深度学习模型可变自动编码机及VAMB代码解析及复现上机实操 4. 深度学习模型MetaVelvet-DL 代码解析及复现上机实操  第三天 深度学习模型实现宏基因组分类  上午     深度学习模型讲解  1. Transformer 识别噬菌体基因组PhaMer 模型讲解  2. 免比对的深度学习分类宏基因组方法seeker模型讲解 3. 深度学习解析肠道菌群基因组方法DeepMicrobes模型讲解  下午   深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1. 深度学习模型PhaMer代码解析及复现上机实操  2. 深度学习模型seeker代码解析及复现上机实操 3. 深度学习模型DeepMicrobes 代码解析及复现上机实操  第四天  深度学习模型预测疾病及病毒宿主交互关系 上午      深度学习模型讲解 1. 可解释性深度学习从宏基因组中预测疾病 IDMIL 模型讲解  2. 深度学习从病毒宏基因组中解析解析病毒宿主交互VIDHOP模型讲解 3. 深度学习从人基因组中预测 HTLV-1 病毒与宿主结合位点DeepHTLV模型 讲解  下午  深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1. 深度学习模型IDMIL代码解析及复现上机实操  2. 深度学习模型VIDHOP代码解析及复现上机实操  3. 深度学习模型DeepHTLV代码解析及复现上机实操  第五天 深度学习模型预测耐药基因及微生物群落功能  上午     深度学习模型讲解  1. 深度学习从宏基因组中预测抗生素耐药性基因ARGnet模型讲解 2. 深度学习融合多组学数据从宏基因组中预测微生物群落基因功能HOPE 模型讲解  下午 深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操  1. 深度学习模型ARGnet代码解析及复现上机实操 2. 深度学习模型HOPE代码解析及复现上机实操 可以上下滚动查看  08 深度学习在质谱蛋白组学中的应用 第一天 蛋白质组学测序技术及数据库 上午 理论讲解 1.蛋白质组学测序质谱技术 2.介绍蛋白质组学数据库 3.深度学习解析蛋白质组学模型介绍 下午GPU服务器上机实操 1.Linux操作系统 1.1常用的Linux命令 1.2 Vim编辑器 1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限 1.4查看探索基因组区域 2.Python语言基础 2.1.Python包安装和环境搭建 2.2.常见的数据结构和数据类型 第二天 深度学习识别质谱测序中蛋白质肽的理化性质 上午  理论讲解 1.深度学习模型预测色谱法保留时间及碎片离子浓度Prosit 2.深度学习预测质谱测序中截面碰撞CCS工具DeepCollisionalCrossSection 3.深度学习预测单细胞蛋白组学覆盖率DeepSCP模型 下午  深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.复现深度学习模型预测色谱法保留时间及碎片离子浓度Prosit模型 2.复现深度学习预测质谱测序中截面碰撞工具DeepCollisionalCrossSection 3.复现深度学习预测单细胞蛋白组学覆盖率DeepSCP模型 第三天 深度学习识别肽及肽组装 上午 理论讲解 1.深度学习从宏蛋白组学中识别肽 DeepFilter模型 2.深度学习从蛋白质数据库中识别肽DeepDIA模型 3.深度学习实现肽组装DeepNovo 及DeepNovo-DIA模型 下午  深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.复现深度学习从宏蛋白组学中识别肽 DeepFilter模型 2.复现深度学习从蛋白质数据库识别肽DeepDIA模型 3.复现深度学习实现肽组装DeepNovo及DeepNovo-DIA模型 第四天 深度学习识别翻译后修饰结合位点识别疾病及药物靶点 上午  理论讲解  1.胶囊网络深度学习模型预测翻译后修饰结合位点模型CapsNet_PTM 2.注意力机制深度学习预测MHC I 结合位点ACME模型  3.深度学习模型PUFFIN量化Peptide-MHC结合不确定性提升药物设计中高亲和力肽筛选 4.深度学习模型预测癌症抗原ACP-MHCNN 模型 下午  深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.复现胶囊网络深度学习模型预测翻译后修饰结合位点模型CapsNet_PTM 2.复现注意力机制深度学习预测pan-specific MHC I 结合位点ACME模型  3.复现深度学习模型PUFFIN量化Peptide-MHC结合不确定性提升药物设计中高亲和力肽筛选 4.复现深度学习模型预测癌症抗原ACP-MHCNN模型 第五天 深度学习识别蛋白质功能 上午  理论讲解 1.深度学习模型3D卷积网络预测蛋白质-蛋白质相互作用DeepRank 2.深度学习模型量化蛋白质表达DLNetworkForProteinAbundance 3.基于自然语言注意力机制深度学习模型预测蛋白质功能SPROF-GO 4.深度学习模型PCfun 预测蛋白质复合物Gene Ontology功能 下午  深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.复现深度学习模型3D卷积网络预测蛋白质-蛋白质相互作用DeepRank 2.复现深度学习模型量化蛋白质表达DLNetworkForProteinAbundance 3.复现基于自然语言注意力机制深度学习模型预测蛋白质功能SPROF-GO 4.复现深度学习模型PCfun 预测蛋白质复合物Gene Ontology功能 可以上下滚动查看  09 CRISPR-Cas9基因编辑 第一天 基因编辑简介 1.基因编辑基本概念介绍 2.使用单基因遗传病数据库 (实操) 3. 5524种单基因遗传病的发病率及对应基因 4.使用网站查找突变位点周围碱基选择基因编辑工具(实操) 5.基因编辑历史 6.TALEN 7.Zinc finger 8.Base editor 9.Prime editor 第二天 1.如何选择正确Cas9蛋白类型 2.单碱基编辑(base editor) gRNA设计和软件(实操) 3.sgRNA修饰 4.手动设计PegRNA的八个要点(实操) 5.七种PegRNA辅助设计软件 6.查找不同PAM的Cas9的碱基序列 7.设计Cas9 mRNA及其体外转录所需的DNA 8.如何设计深度测序(NSG)所需的引物 9.如何准备深度测序(NGS)所需样品 10. Sleeping beauty 11. PiggyBac 12.肽核酸Peptide nucleic acids 13.外显子跳读Exon skipping 14.介绍CRISPR knock out库 (GeCKO v2.0) 15.简单介绍Base editing在微生物中的应用 第三天 1.AAV递送(组织靶向) 2.脂质体递送 3.核糖核蛋白递送 4.高分子递送 5.Viral like particles递送 6.外泌体递送 7.无机纳米粒递送 8. 电转 9. 超声 10. 显微注射 11. PAM高通量筛选的6篇文章 12. Cas9-DNA-gRNA晶体结构 13.单基因遗传病细胞订制 14.单基因遗传病动物模型定制 第四天 1.动物模型 2.质粒 3.分子克隆基础 4.AAV设计(实操) 5. NGS引物设计 6. NGS测序结果分析 7.Base editing文章分析 8.Prime editing 相关的87篇研究文章概览 9.如何提高Prime editing效率 10.NGS引物设计 11.NGS测序结果分析 第五天 1.基因编辑已经批准的药物 2. 临床试验 3.主要公司、科学家和专利 4.副作用和退市的产品 5.FDA政策 6.CRISPR在诊断中的应用 7.CRISPR library 8.CRISPR与单细胞测序 9. CRISPR与表观遗传学 10. CIRPSR在植物学中的应用 11. CRISPR在微生物学中的应用 12. NGS类型及原理 13. 3个基因序列的数据库(涵植物基因) 14. 2023年BE和PE领域热点 15. 设计课题与评价(实操)                                                              可以上下滚动查看  10 机器学习微生物组学 第一天 1.微生物学基础知识回顾 2.机器学习基本概念介绍     a.什么是机器学习     b.监督学习、无监督学习     c.常用机器学习模型介绍 3.混淆矩阵 4.ROC曲线 第二天 R语言简介与实操 1. R语言概述 2. R studio软件与R包安装 3. R语言语法及数据类型 4. 条件语句和循环 Linux实操 1. Linux操作系统 2. Linux操作系统的安装与设置 3. 网络配置与服务进程管理 4. Linux的远程登录管理 5. 常用的Linux命令 6. 在Linux下获取基因数据 7. Shell script与Vim编辑器 第三天 微生物组常用分析方法（实操） 1. 微生物丰度分析 2. 转录组丰度分析 3. 进化树分析 4. 降维分析 第四天 机器学习在微生物组学中的应用案例分享 1. 疾病预测应用：利用机器学习基于微生物组学数据预测疾病状态 2. 肠道菌群研究：机器学习研究饮食对肠道微生物的影响 第五天 机器学习模型训练和分析（实操） 1. 加载数据及数据归一化 2. 构建训练模型（GLM, RF, SVM） 3. 模型参数优化 4. 模型错误率曲线绘制 5. 混淆矩阵计算 6. 重要特征筛选 7. 模型验证，ROC曲线绘制利用模型进行预测 利用机器学习基于微生物组学数据预测宿主表型 1. 加载数据 2. 数据归一化 3. OUT特征处理 4. 机器学习模型构建（RF, KNN, SVM, Lasso等多种机器学习方法） 5. 绘制ROC 曲线，比较不同机器学习模型模型性能评估 利用机器学习基于临床特征和肠道菌群预测疾病风险 1. 加载数据 2. 机器学习模型构建（RF, gbm, SVM等等） 3. 交叉验证 4.模型性能评估  ------------------------------------------------------------------------------------------                                                            可以上下滚动查看  学习目标 01.深度学习蛋白质设计 这一课程旨在为学生提供深度学习与蛋白质设计领域的全面知识。通过讲授深度学习的基本概念和前沿技术，学生将理解深度学习在生物信息学特别是蛋白质设计中的具体应用。学生将了解如何使用主流深度学习框架PyTorch进行模型构建与优化，并通过实践操作掌握蛋白质结构预测、蛋白质功能预测和分子对接等关键技术。课程将介绍AlphaFold等先进模型，并探讨其在药物发现中的重要性。同时通过多肽设计、逆向中心法则等专题，学生将全面了解从功能推导结构和从零开始设计蛋白质的策略。 02.CADD计算机辅助药物设计 掌握包括PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、notepad的介绍和使用、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、Linux安装、gromacs分     子动力学全程实操、溶剂化分子动力学模拟 03.AIDD人工智能药物发现与设计 本课程让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力 04.蛋白晶体结构解析 让学员了解蛋白质晶体结构解析的原理、方法与技术，学习分子克隆、蛋白表达纯化、蛋白结晶方法、软件安装，蛋白结构数据处理，得到高分辨率的蛋白晶体结构。使学员通过本次课程的学习，很轻松地解析出蛋白晶体结构，并进行晶体结构的精修。 05.机器学习代谢组学 熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。 06.深度学习在基因组学中的应用 深入学习与了解深度学习基本框架与逻辑，同时掌握基本的生物信息学软件（Linux、R、python等）的使用，让学员能更好的应对基因组数据，挖掘出超越已有知识的新知识。而构建好的深度学习模型去探求新的研究思路和寻找新的潜在生物学机制，更好的服务于自身的科学研究和探索的过程中。 07.深度学习解析宏基因组学 本课程介绍先进的深度学习模型，如卷积神经网络、循环神经网络、图神经网络、自动编码机、注意力机制等在微生物宏基因组学分析中的应用，如提取宏基因组特征、病毒及噬菌体基因组分类和识别、基因组组装、预测疾病相关性、微生物功能预测等。 08.深度学习在质谱蛋白组学中的应用 通过对这些深度学习在蛋白组学中的应用案例进行深度讲解和实操，让学员能够掌握深度学习分析蛋白组学数据流程，系统学习深度学习及蛋白组学理论知识及熟悉软件代码实操，熟练掌握这些前沿的分析工具的使用以及研究创新深度学习算法解决生物学及临床疾病问题与需求。 09.CRISPR-Cas9基因编辑技术 课程从全局出发，由浅入深，课程通过基础入门+应用案例实操演练的方式，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。能够快速运用到自己的科研项目和课题上。 10.机器学习微生物组学 课程将涵盖机器学习技术在微生物数据分析中的应用，包括基因组序列分析、基因调控网络构建和多组学数据整合等，并带领学员们深度使用R语言，Python语言实地操作演示。 讲师介绍 深度学习蛋白质设计 授课老师及团队来自于top2顶尖AI开发课题组，中科院，985高校计算生物学课题组。共发表JCIM，CIBM等权威计算期刊论文，生物学一区top，以及ACL等顶会20余篇，拥有多个计算方法助力实验的课题经验，担任Iscience，TBSD，IJMS等多个期刊审稿人。 CADD计算机辅助药物设计 主讲老师来自国内高校、中科院等单位，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究。 AIDD人工智能药物发现与设计 AIDD授课老师曹老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物合成路径设计，药物不良反应等。发明专利5项，参与国家重点科研项目4项，发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。 蛋白晶体结构解析 范教授毕业于中国科学院生物物理研究所，师从著名结构生物学家王院士，具有美国耶鲁大学留学六年多的背景，为武汉大学独立PI，研究方向是结构生物学和免疫学。范老师在多种国际期刊上发表论文30余篇，包括国际顶尖杂志PNAS两篇，一区top2篇等；并主持国家自然科学基金面上项目等，担任中国晶体学会生物大分子专业委员会委员，担任国家自然科学基金评审专家和上海光源用户课题评审专家等；并且应邀担任国际著名学术杂志Nature Communication和Journal of Virology, Structure等的审稿人。 机器学习代谢组学 主讲老师来自985高校神经科学博士，主要利用代谢组学、转录组学和分子生物学等技术研究神经内科慢性病的发病机制和生物标志物。擅长高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向和靶向代谢组学从样本制备到数据分析的全流程研究，以及多组学大数据的生物信息学整合分析。5年内在J Clin Invest, EBioMedicine, Cell Death Dis, Cell Death Discov, Nanotoxicology等杂志发表SCI论文10篇。 深度学习在基因组学中的应用 主讲老师刘老师，生物信息学PI，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、转录组学、miRNA及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省自然科学基金等项目4项，发表SCI论文23篇，论著一部。 深度学习解析宏基因组学 主讲老师刘老师，生物信息学博士，从事生物信息及医学人工智能研究 15 年，开发过数个生物信息学工具，发表 SCI 论文 20 余篇，其中人工智能算法文章近 10 篇，编著医学数据分析实用教材一部，研究致力于医学人工智能在复杂疾病诊疗中的应用。 深度学习在质谱蛋白组学中的应用 主讲老师刘老师，生物信息学博士，从事生物信息及医学人工智能研究 15 年，开发过数个生物信息学工具，发表 SCI 论文 20 余篇，其中人工智能算法文章近 10 篇，编著医学数据分析实用教材一部，研究致力于医学人工智能在复杂疾病诊疗中的应用。 CRISPR-Cas9基因编辑技术 主讲老师来自加州大学生物医学工程专业博士，曾在麻省理工和哈佛大学从事基因编辑研究，在耶鲁大学从事基因递送工作。文章发表在Nature Biomedical Engineering, Nature Communications等杂志上。曾在天使投资机构工作，主要投资基因编辑、单细胞测序、AI制药等方向的创业公司。 机器学习微生物组学 主讲老师来自清华大学博士，研究方向包括生物信息学、机器学习与微生物基因组学，大模型与蛋白质定向进化等。同时他在图神经网络和疾病药物靶向等知识图谱技术方面有丰富的经验，带领并指导多次团队在国际基因工程竞赛（iGEM）中获得国际金牌，并一作发表了多篇一区高水平SCI论文。 授课时间 #01-AI蛋白质设计 2024.11.09-2024.11.10 全天课程（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.12-2024.11.15 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.17 全天课程（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #02-CADD计算机辅助药物设计 2024.11.16-2024.11.17 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.19-2024.11.22 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.23-2024.11.24 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.25-2024.11.26 晚上授课（晚19：00—晚22：00） #03-AIDD人工智能药物发现 2024.11.09-2024.11.10 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.12-2024.11.15 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.17 全天课程（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #04-机器学习代谢组学 2024.11.09-2024.11.10 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.12-2024.11.15 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.17 全天课程（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #05-深度学习基因组学 2024.11.09-2024.11.10 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.12-2024.11.15 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.17 全天课程（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #06-蛋白质晶体结构解析 2024.11.17 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.18-2024.11.21 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.23-2024.11.24 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #07-深度学习解析宏基因组学 2024.11.18-2024.11.21 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024.11.23-2024.10.24 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.11.25-2024.11.26 晚上授课（晚19：00—晚22：00） #08-深度学习在质谱蛋白组学中的应用 2024,11.28-2024.11.29 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2024,11.30-2024.12.01 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2024.12.03-2024.12.06 晚上授课（晚19：00—晚22：00） #09-CRISPR-Cas9基因编辑 2025.01.04-2025.01.05 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2025.01.06-2025.01.09 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2025.01.11 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） #10-机器学习微生物组学 2025.01.11-2025.01.12 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） 2025.01.14-2025.01.17 晚上授课（晚19：00—晚22：00） 2025.01.18 全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00） （腾讯会议直播上课   提供录像回放  录像永久观看） 报名费用及福利 common problem AI蛋白质设计 公费价：6380元      自费价：5880元 CADD计算机辅助药物设计；AIDD人工智能药物发现与设计；蛋白晶体结构解析；机器学习代谢组学；深度学习基因组学；深度学习解析宏基因组学；深度学习在质谱蛋白组学中的应用；CRISPR-Cas9基因编辑技术；机器学习微生物组学； 每班公费价：5880元      每班自费价：5480元 01 报二赠一10880元（原价17140，可任选三门课学习） 02 报四赠二18880元（原价35280，可任选六门课学习） 03 全部报名25800元（两年内可免费学习本公司举办的任何课程，不限次数） 04 报名成功后转发朋友圈或转发50人以上群聊即可获得300元现金红包（只限前15名） 05 报名费用可开具正规报销发票及提供相关缴费证明、邀请函，可提前开具报销发票、文件用于报销 。报名缴费后即可获得全套预习资料供大家课前准备 06 结业证书：参加培训并通过考试的学员，可以获得工业和信息化部工业文化发展中心颁发的“工业强国建设素质素养提升尚工行动”岗位能力适应评测证书。该证书可在中心官网查询，可作为能力评价，考核和任职的重要依据。评测证书查询网址：www.miit-icdc.org（自愿申请，需另行缴纳考试费500元/人） SIMPLICITY 官方联系人 联系人：苏老师，报名咨询电话：18638251323

引言 遗传信息的传递和表达是一切生命活动的物质基础。在真核生物中，RNA聚合酶II转录产生多种类型的RNA，尽管这些RNA在基本结构上高度相似，它们的命运却截然不同：有些RNA被顺利转运出核，而另一些则在细胞核中迅速被识别并降解。RNA能够正确地被分选到出核或降解通路，是确保遗传信息精确表达的关键环节。研究表明，出核与降解机器通过竞争结合新生RNA来完成RNA分选。目前，领域内普遍认为出核通路在RNA分选中占主导地位，只有那些未能与出核机器结合的RNA，才会被降解机器结合并清除。然而，这种出核主导的RNA分选机制可能无法有效保证异常RNA的快速清除，从而对细胞功能产生潜在影响。 2024年10月25日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程红课题组与武汉大学周宇教授合作，在Molecular Cell期刊在线发表了题为 Dual modes of ZFC3H1 confers selectivity in nuclear RNA sorting 的研究论文，提出并证明了“降解-预设”的RNA 分选新模型，改变了现有的“出核-预设”的RNA分选观点。 外切体是细胞中最主要的RNA降解机器之一，几乎参与了每个RNA分子的命运调控。外切体功能的发挥依赖于接头因子，帮助其选择性降解不同类型的底物RNA。PAXT复合体（PolyA eXosome Targeting connection）是外切体的一个重要接头因子，由MTR4和锌指蛋白ZFC3H1组成核心二聚体，并动态结合polyA结合蛋白PABPN1、锌指蛋白ZC3H3和RNA结合蛋白RBM26/27等。早期研究提出， PAXT主要结合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，通过MTR4招募外切体来降解这些底物。由于PAXT底物RNA与功能mRNA结构完全相同，其介导的RNA分选过程尤为具有挑战性。 在本研究中，意外发现ZFC3H1在转录早期便结合在pre-RNA（RNA前体）的5′端外显子和内含子上。有趣的是， ZFC3H1在此阶段处于自我封闭的模式，阻断了MTR4与外切体的结合，因此并不启动RNA降解。这种“占位”机制可以有效地防止出核因子过早结合而引起的RNA出核紊乱。通过多组学分析，该研究全面解析了PAXT降解底物RNA的特征，包括较少的外显子，较短的长度和较长的polyA尾等。这些特征如何促使ZFC3H1从“占位”模式转换为“降解”模式呢？当RNA包含多个内含子时，剪接过程中出核因子会被招募，并向5′端传递，取代ZFC3H1；而对于少外显子的短RNA，其较长的polyA尾可有助于招募更多PAXT组分（如ZC3H3和RBM26/27），解除ZFC3H1的封闭状态，暴露MTR4，从而启动降解。 综上所述，本研究揭示了新生RNA的命运最初被预设为降解，但伴随转录和加工过程的推进，其命运可被重塑，RNA的特征决定了其最终被分选为出核或降解通路。基于这一发现，研究人员提出了以降解为中心的RNA分选机制，既确保了异常RNA的快速降解，又保证了功能性RNA的高效出核。这一工作揭示了细胞核RNA分选的基本规律，深化了对遗传信息精准传递的理解。 模式图（Credit: Molecular Cell） 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.032 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述