Baloxavir Marboxil

近日，接国家药典委通知，健康元的抗流感创新药 通用名 申报获核准，正式命名为“ 玛帕西沙韦 ”（原料药中文通用名称为“玛帕西沙韦”，英文名称为“Pixavir Marboxil”；制剂中文通用名称为“玛帕西沙韦胶囊”，英文名称为“Pixavir MarboxilCapsules”）。 玛帕西沙韦为抗流感1类创新药，是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，可有效阻断病毒的复制及传播，具有 起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响 的特点，能够 同时有效抑制甲型、乙型流感病毒 。相较目前市场上主流流感药物奥司他韦，玛帕西沙韦具有长效优势，整个疗程只需服用一次。 01 III期临床试验成功，数据优异 据公司公告披露，今年4月，该药Ⅲ期临床试验达到主要终点，结果证实其所有流感症状缓解的中位时间较安慰剂组具有优越性。境内生产药品注册上市许可申请已于今年8月获得药监局受理。 根据一项多中心、随机、双盲研究的752例3期临床试验。TG-1000组与安慰剂组在主要研究终点治疗期 15天内所有流感症状缓解的时间的中位时间分别为 60.9小时和 87.9小时，显示达到主要疗效指标并具有统计学差异（ P<0.0001） 02 与现有流感治疗方案的对比优势 同时，对比目前市场上的主流抗流感药物奥司他韦以及玛巴洛沙韦，玛帕西沙韦在临床中展现出以下优势： 1 乙流缓解更迅速 相比玛巴洛沙韦、奥司他韦，TG-1000可以显著地减少乙型流感症状缓解时间，能有效控制乙型流感。 临床III期中乙型流感的所有流感症状缓解时间中位数： 玛帕西沙韦对比安慰剂缩短31h（63.3h vs 94.3h），有统计学差异（p<0.05） 2 青少年患者受益显著 在临床III期研究中，玛帕西沙韦显示出对青少年流感患者症状缓解更快的优势，以及更好的治疗效果和安全性。随着这种新药物后续的上市，我们期待它能为青少年群体在流感季带来更多的健康和安心。 临床III期中青少年流感患者的所有流感症状缓解时间中位数： 玛帕西沙韦对比安慰剂缩短61.0h（53.0h vs 114.0h），有统计学差异（p<0.01） 3 单次给药 相较奥司他韦需要每天服用两次，玛帕西沙韦抑制病毒时间长，全程仅需单次口服40mg或80mg即可达到治疗效果，显著提高了临床依从性，简化了治疗流程，具有优质的临床价值。 除此之外，耐药性是抗流感药物的一大挑战，而玛帕西沙韦具有更低的耐药性，且口服不受食物影响。这意味着患者将可以在更少经历药物失效的前提下，获得更便捷的用药体验。 03 上市可期 呼吸龙头实现自我创新突破 抗流感新药“玛帕西沙韦”全病程仅需服药1次、起效快且可同时作用甲乙流等药物优势，也将有望在百亿抗流感药市场中脱颖而出，为患者带来更多和更优的治疗选择。此次健康元的名字核准，意味着该创新药距离上市更近一步。 目前健康元正在全力完善上市前的工作，未来如顺利上市，相信流感季节将不再是一个令人担忧的时期，而是一个可以用新科学成果有效管理的时期。

随着季节的变换，流感病毒再次成为公共卫生关注的焦点。近日，美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）更新发布了《儿童流感预防与控制建议（2024-2025）》1（下称“建议”），主要就2024~2025年流感季节期间，儿童流感的常规预防和治疗中，如何常规使用流感疫苗和抗病毒药物展开指导。“建议”强调抗病毒药物是儿童流感抗病毒治疗的重要辅助治疗方案，并推荐奥司他韦作为甲流和乙流的首选抗病毒药物。 儿童是流感的高危人群， 尤其是5岁以下儿童 流行性感冒又称流感，由流感病毒引起，以甲型和乙型最为常见，以呼吸道飞沫传播为主，属于全球高发性传染病。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的数据，2023至2024年度流感季节中，儿童群体的门诊就诊、住院治疗及致死病例方面均显示出中等偏高的严重程度，尤其是＜5岁儿童（特别是2岁以下儿童极易因流感导致住院和增加其他并发症风险）为流感高危人群。若儿童流感没有得到及时治疗，可能会导致多系统功能损害、衰竭，甚至死亡等，严重危害儿童生命健康1,2（图1、2），故及早抗病毒治疗对于流感儿童来说至关重要。 图1  流感流行期间，儿童是社区中流感发病率最高的人群 图2  儿童受流感病毒感染的侵害更严重 AAP：奥司他韦作为治疗流感的首选抗病毒药物，也是唯一被推荐用于流感住院患儿的抗病毒药物 抗病毒药物对于3个月龄及以上儿童流感疾病的控制和预防而言，是除流感疫苗接种外的重要辅助治疗手段。目前儿童流感抗病毒药物主要包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和玛巴洛沙韦（图3）3。 图3  国内儿童流感常用的抗病毒药物3-6  由图4可见，玛巴洛沙韦和其他抗病毒药物的使用率一直呈现较低趋势，2023年玛巴洛沙韦仅占3%。而奥司他韦连续四年占全球流感抗病毒用药90%以上，且趋势基本稳定，波动较小7。 图4  奥司他韦占全球流感抗病毒用药的90%以上（数据来自IQVIA） 多项RCT研究证实:奥司他韦可显著缩短流感患儿的病程、降低并发症的发生风险，安全性良好，且临床应用广泛 一项荟萃分析显示，奥司他韦显著缩短患儿病程17.6小时（95%CI -34.7至-0.62小时），且降低中耳炎风险34%。另一多中心回顾性队列研究显示，入院早期使用奥司他韦与较短的住院时间和较低的7天再入院率、ICU转诊率、ECMO使用率和死亡率相关。此外，一项大型多中心回顾性横断面研究显示，在流感住院儿童中，使用奥司他韦的人数使用随着时间的推移逐渐增加，这意味着临床上在治疗流感住院患儿时，奥司他韦往往是多数临床医生的最终选择。 此外，“建议”还纳入了将奥司他韦与其他儿童抗病毒药物进行对比的经典研究的结果：一项中国研究8显示，与帕拉米韦相比，奥司他韦组患儿的恢复率显著更高（4.4% vs 15.6%，P=0.01）且中位住院时间也显著更短（P=0.02）。另一系统评价研究显示，与扎那米韦相比，奥司他韦可使流感患儿病程显著缩短（1.3天 vs 36h；p<0.001）。另有miniSTONE-2研究9显示，奥司他韦和玛巴洛沙韦缓解流感体征和症状的中位时间和不良反应均相似。然而，一项事后分析显示，在<6岁的流感患儿接受玛巴洛沙韦治疗后，有高达50%的患儿出现复热，54.5%的患儿在第4天后就出现症状复发1。 AAP：在发病48小时内及早进行抗病毒治疗，可使用奥司他韦 当健康儿童疑似流感且症状不复杂时，若处于暴露风险下（如，与6个月以下未接种疫苗的婴儿或5岁以下的高风险儿童接触，且社区有流感流行时），也应给予抗病毒治疗，且应尽早开始，勿等检测结果。AAP、CDC、美国传染病学会以及儿科传染病学会建议：对于疑似或确诊由流感引起的重症患儿，无论是否接种流感疫苗，也无论疾病确诊超过48h，都应尽早使用（48h内）奥司他韦。此外，APP还提出奥司他韦可用于流感暴露后化学预防。 注：暴露后预防是指尚未感染病原体但存在高风险暴露的个体，通过及时服用特定的抗病毒药物或接种疫苗，来降低感染风险的方法。 奥司他韦的整体耐药率长时间保持在较低水平 鉴于流感病毒的高度突变性，会逐渐对传统抗病毒药物产生耐药性，降低药物有效性，延长病毒清除时间，增加患者恢复时间和并发症风险10,11。因此，对药物进行长期评估，并在大规模人群中验证其用量和耐受性至关重要。 ✦ 一项前瞻性、多中心大型研究显示，奥司他韦耐药性的发生率仅为3.56%，这表明大部分患者仍然对奥司他韦敏感，且奥司他韦的耐药性不会影响临床症状缓解，患者仍旧可以通过奥司他韦缓解流感症状11。另有一项持续8年，近14万例样本的监测结果显示，奥司他韦的整体耐药率长时间保持在较低水平（0.68%，944/13980）（图5）。 ✦ 药物敏感性降低是耐药性的重要标志12。某项研究显示，使用玛巴洛沙韦后4.5%的患儿存在敏感性降低1，这表明使用玛巴洛沙韦后或可增加患儿发生耐药性。另一项综合分析显示，使用玛巴洛沙韦后患儿的病毒耐药率显著增加，尤其是5岁以下患儿发生率最高（其中2~4岁患儿出现了明显的峰值）1。此外，另一项研究13纳入1~11岁的流感患儿，在使用玛巴洛沙韦后，23.4%的流感患儿检测到I38T/M突变，进而导致临床疗效下降（其中，病毒清除时长达180.0h，流感症状缓解时长79.6h，退烧时长29.5h以及症状复发比例高达37.5%）1，这提示玛巴洛沙韦或存在潜在的耐药风险。目前关于玛巴洛沙韦的耐药监测数据仍然较少，需进一步加强监测以充分评估其耐药的影响。 图5  奥司他韦整体耐药率长时间处于较低水平 总结 AAP提出，儿童是流感易感人群的主力军，尤其是＜5岁的儿童 “建议”推荐，奥司他韦作为治疗流感病毒感染疾病的首选抗病毒药物，也是唯一一种被推荐用于治疗住院儿童的药物。奥司他韦还可作为甲型和/或乙型流感患者的暴露后化学预防方案。此外，“建议”强调，应在发病48小时内可选择奥司他韦进行抗病毒治疗。多项研究证实，奥司他韦可显著改善不同严重程度的流感患儿病情，缩短患儿病程、降低并发症风险，且整体耐药率保持较低水平。 参考文献： 1. Committee on Infectious Diseases. et al. Pediatrics. 2024 Oct 1;154(4):e2024068508. 2. 郑梅,等.上海市松江地区流行性感冒病毒流行规律分析[J].中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生,2024(9)0028-0031 3. 中国医药教育协会儿科专业委员会,等. 儿童呼吸道感染家庭用药指导专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志,2023,38(11):821-828.  4. Caceres CJ, et al. FEBS Open Bio. 2022 Jun;12(6):1142-1165. 5. Drug Approval Package: Tamiflu (Oseltamivir Phosphate) NDA# 021087 6. 中国医师协会急诊医师分会,等. 成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）[J]. 中华急诊医学杂志,2023,32(1):17-31. 7. IQVIA MIDAS 2017-2023数据. 8. Xu M, et al. Int J Infect Dis. 2023 Mar;128:157-165. 9. Baker J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2020 Aug;39(8):700-705. 10. 宋融融,等. 流感抗病毒药物治疗进展[J]. 中华医学杂志,2023,103(4):293-299. 11. Lina B, et al. Influenza and other respiratory viruses, 2018, 12(2) 267-278. 12. Duwe S. GMS Infect Dis. 2017 Apr 25;5:Doc04. 13. Hirotsu N, et al. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(4): 971-981. 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！