Vorapaxar Sulfate

天然产物（NPs）历来是药物研发的重要基石，从古代草药疗法到吗啡、奎宁等具有里程碑意义的药物，均源于天然产物的发现。20世纪中期，天然来源抗生素的发现进入"黄金时代"，随后其应用逐步扩展至其他治疗领域。然而，到20世纪末，随着合成化学、分子生物学等技术的迅速发展，天然产物在药物研发中的核心地位逐渐被多元化的技术路径所替代。 本文系统梳理了2014年以来获批的天然产物衍生（NP-D）药物，并分析了截至2024年底处于临床研发阶段的候选药物，旨在客观评估天然产物在当代药物研发体系中的实际地位与价值。 研究显示，2014年1月至2025年6月期间，全球共有58款天然产物相关药物获批上市，其中包括45个天然产物及其衍生物新化学实体（NCEs），以及13个天然产物-抗体偶联药物（NP-ADCs）。进一步对2014–2024年全球批准的579种药物进行分析（其中NCEs为388种，占67%；新生物实体NBEs为191种，占33%），根据本研究的界定标准，共有56种药物（占总数的9.7%）被归类为天然产物或其衍生物，具体包括44个NCEs（占总批准数的7.6%，占NCEs的11.3%）和12个NP-ADCs（占总批准数的2.1%，占NBEs的6.3%）。从年度趋势来看，自2014年起，新型NP-D NCEs与NP-ADCs的年批准数量在0至8款之间波动，年均批准约5款。 此外，研究还识别出截至2024年12月底处于临床试验或注册审评阶段的125种天然产物及其衍生化合物。值得关注的是，其中33种化合物具有全新的药效骨架，但过去十五年间仅有1种全新骨架被发现。本综述指出，尽管天然产物在整体药物研发中的比重有所下降，其持续贡献仍不容忽视，并呼吁重新重视以生物活性为导向的天然产物分离、鉴定及机制研究，以拓展先导化合物的发现空间。 1. 引言 天然产物（NPs）在医学史上具有重要地位，其粗提物作为传统药物已沿用数百年。这些药物至今仍在全球范围内发挥重要作用，尤其在发展中国家，它们仍是医疗保健体系的重要组成部分。19世纪是药物发现的关键转折点，纯化技术的出现使得吗啡、奎宁、毛果芸香碱、地高辛、水杨苷和麻黄碱等化合物得以从植物中分离。20世纪早中期，合成药物的兴起促使天然产物、合成化学和疫苗在现代医学中形成动态互动。这一趋势在抗生素研究中尤为显著：1930年代合成磺胺类药物的发现推动了青霉素的研发（1942年首次临床应用），进而引发了对微生物源抗生素的广泛探索。1940年代，短杆菌素、Gramicidin S、Gramicidin D、杆菌肽、链霉素和金霉素相继被发现。这一时期常被称为"抗生素的黄金时代"，开启了长达约30年以天然产物为核心的抗生素及其他治疗领域研究。 然而，20世纪末的技术进步彻底改变了药物研发模式。天然产物曾是先导化合物的主要来源，如今已成为药物发现工具箱中的选项之一。进入21世纪的首个25年，生物药（表1）显著崛起，其影响力已与小分子药物相当。例如，2014年全球批准的47种药物中生物药占10种（21.3%），而2024年批准的75种药物中生物药增至32种（42.7%）（图1）1,2。值得注意的是，天然产物在抗体-药物偶联物（ADCs）中作为"弹头"发挥了新作用。在此背景下，一个关键问题浮出水面：天然产物先导化合物的发现与药物开发，应如何适应这一不断演变的制药版图？ 图1 2014–2024年全球获批新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）的分类统计 在本综述中，"天然产物（NP）"特指从天然来源（包括海洋与陆生植物、微生物及海洋动物）中分离获得的、结构明确的小分子纯品，例如萜类、聚酮化合物、多肽、脂质及混合生物合成来源的化合物。通常与初级代谢相关或主要发挥营养功能的分子（如甾体、胆汁酸、氨基酸、唾液酸、前列腺素、类视黄醇、激素、核苷以及人体蛋白质和蛋白质片段）不在讨论范围内。在图示中，天然产物结构以蓝色标注，天然产物衍生化合物则以黑色表示。已获批天然产物衍生药物的适应症拓展研究在第2.2节中讨论，但不纳入整体统计分析。 本文涉及的化合物按分子属性分为三类（天然产物NP、天然产物衍生化合物NP-D、天然产物-抗体偶联药物NP-ADC），并按生产工艺分为三大类别（表1），同时明确定义了新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）。将化合物属性与生产工艺分类独立分析，不同于本系列既往综述的框架3–6，这一调整旨在简化分析流程，同时便于深入探讨生产工艺细节。 表1 法规、化合物和制造类别 符合以下任一标准的化合物未被纳入本次分析：（1）临床试验注册信息显示试验已于2021年12月31日或之前完成，且无活跃研发计划证据；（2）临床开发已终止；（3）化合物已被开发方从研发管线中移除且未进行授权。此外，COVID-19疫情对临床试验及企业资金投入的冲击也已纳入考量。尽管已对公开数据进行全面分析，部分天然产物及天然产物衍生化合物（尤其是临床研发早期阶段的项目）可能未被涵盖。需要说明的是，临床试验格局与企业参与情况动态变化，建议读者通过企业官网、临床试验注册平台及最新文献获取最新信息。 本综述系统梳理了2014年1月至2025年6月期间全球获批的天然产物（NP）、天然产物衍生药物（NP-D）及天然产物-抗体偶联药物（NP-ADC）（第2节，表2和表3）；进而对截至2024年12月31日处于临床评估或注册阶段的NP、NP-D与NP-ADC，按疾病领域进行分类阐述：感染性疾病（第3节）、神经系统疾病（第4节）、心血管与代谢疾病（第5节）、免疫性及炎症相关疾病（第6节）和肿瘤学（第7节）。针对进入II期及以上临床试验的含天然产物衍生弹头的ADC药物，在第7.3节专门讨论。此外，本文还详细分析了这些化合物的给药途径及其先导天然产物结构来源（第8节），并在第9节总结了处于研发后期阶段的NP-D化合物及具有新颖药效团的临床候选药物。 2. 2014年1月至2025年6月全球获批的NP、NP-D及NP-ADC药物 2.1 NP衍生药物概述 2014年1月至2025年6月期间，全球共批准58款天然产物（NP）相关药物，其中45款为NP及NP-D类新化学实体（NCEs）（表2），13款为NP-抗体偶联药物（NP-ADCs）（表3）。在45款NCEs中，6款为直接天然产物（NPs），39款为NP衍生药物（NP-Ds），其生产工艺包括3款基于生物质合成、18款半合成及24款全合成。45款NCEs中有9款属于全新作用机制的人用药物类别（表2），而13款NP-ADCs中有2款采用首创型"弹头"结构（表3）。 表2 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP衍生小分子药物 本节按治疗领域（第2.1.1–2.1.5节）简要介绍2014–2024年间批准的55款NP衍生药物及其结构特征，并分别在第3.1、第6及第7.3节中说明截至2025年6月获批的3款NP-D药物（那氟霉素3.01、阿科尔 Tremon 6.06和替利索妥珠单抗维多汀7.55）。 全球药物批准趋势分析 根据2014–2024年全球批准的NCE与NBE药物数据1,2,8–27，其可分为NP/NP-D NCEs、NP-ADCs及其他NCEs/NBEs（图1）。此期间共批准579款新药，包含388款（67%）NCEs和191款（33%）NBEs。其中： 44款NCEs为NP或NP-D药物（占总批准数7.6%，占NCEs的11.3%）； 12款NBEs为NP-ADCs（占总批准数2.1%，占NBEs的6.3%）； 按本综述的NP定义，共有56款（9.7%）药物属于NP、NP-D或NP-ADC类别。若将甾体、胆汁酸、氨基酸等排除在外的类天然分子纳入统计，此比例将进一步升高。 关键趋势解读（图1） NCEs数量小幅增长：过去十年NCEs批准量较此前14年总体略有上升，但2022–2023年因新冠疫情出现回落； NBEs显著增加：近10年NBE类药物批准数量大幅上升； NP衍生药物稳定输出：2014–2024年间，NP衍生NCEs与NP-ADCs年批准量在0–8款之间波动，年均约5款； NP-ADCs前景可期：自2014年以来已有13款NP-ADCs获批（表3），且后期临床及注册阶段候选药物众多（第7.3节），预计未来数量将持续增加。 表3 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP-ADCs药物 2.1.1 用于治疗感染性疾病的新型天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D） 在此期间共有15款新型抗感染药物获批上市，其中包括： 11款抗菌药物（含1种β-内酰胺酶抑制剂） 2款抗真菌药物 1款抗病毒药物 1款抗寄生虫药物 （一）抗菌药物 按药物类别划分，具体包括： 四环素类（3种）： 艾拉环素（eravacycline, 2.18）34 沙瑞环素（sarecycline, 2.20）35 奥马环素（omadacycline, 2.29）36 糖肽类（2种）： 达巴万星（dalbavancin, 2.02）37 奥利万星（oritavancin, 2.07）38 β-内酰胺类（2种）： 头孢地尔（cefiderocol, 2.23）39 舒罗培南酯羟丙基（sulopenem etzadroxil, 2.43）40 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（1种）： 恩美他唑巴坦（enmetazobactam, 2.40）41 氨基糖苷类（1种）： 普拉佐米星（plazomicin, 2.17）42 截短侧耳素类（1种）： 来法莫林（lefamulin, 2.22）43 大环内酯混合物（1种）： 卡里霉素（carrimycin, 2.24a–2.24c）44,45 （二）抗真菌药物 伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）46,47： 属新型Fungerp类化合物49 雷扎芬净（rezafungin, 2.35）48： 属已确立的棘白菌素类50 （三）抗病毒药物 斑蝥素（cantharidin, 2.39）作为局部外用抗病毒药物，获批用于治疗传染性软疣（一种DNA痘病毒感染）51。该药物早有应用历史，既见于中医传统疗法52，亦于1950年代在欧美用于抗疣治疗53。 （四）抗寄生虫药物 莫西菌素（moxidectin, 2.15）为一种由兽用驱虫药转换用途而来的抗寄生虫药物54。 2.1.2 用于治疗神经系统疾病的新型NP与NP-D药物 地那布啡癸二酸酯（dinalbuphine sebacate, 2.13）为阿片类镇痛药纳布啡的前体药物，用于术后疼痛治疗55。 萨米多芬（samidorphan, 2.29）与奥氮平的复方制剂获批用于治疗精神分裂症及双相情感障碍56，其中萨米多芬的加入旨在减轻奥氮平常见的体重增加副作用。 沙诺美林（xanomeline, 2.42）57为槟榔碱衍生物58，可作用于M1与M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，曾用于阿尔茨海默病及精神分裂症的研究，但因严重副作用于1998年终止开发。后续研究发现将其与非选择性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵（trospium chloride）59联用可降低不良反应60，该复方于2024年9月获批用于治疗精神分裂症。 2.1.3 用于治疗心血管与代谢疾病的新型NP-D药物 共14款新型NP-D药物获批用于心血管与代谢疾病治疗，主要包括： 11种根皮苷衍生物61：用于2型糖尿病治疗，包括： 恩格列净（empagliflozin, 2.03） 伊格列净（ipragliflozin, 2.04） 鲁格列净（luseogliflozin, 2.05） 托格列净（tofogliflozin, 2.06） 厄格列净（ertugliflozin, 2.11） 雷格列净碳酸乙酯（remogliflozin etabonate, 2.25） 亨格列净（henagliflozin, 2.27） 贝格列净（bexagliflozin, 2.33） 索格列净（sotagliflozin, 2.36） 依那格列净（enavogliflozin, 2.38） 贾那格列净（janagliflozin, 2.41） 米加拉司他（migalastat, 2.09）：为1-脱氧野尻霉素衍生物，获批用于法布里病治疗62。 沃拉帕沙（vorapaxar, 2.01）：作为首创类药物用于血栓性心血管事件预防，其结构源于植物生物碱himbacine的对映体63,64。 麦芽酚铁（ferric maltol, 2.10）：用于缺铁性贫血治疗，系麦芽酚衍生物的首个临床应用实例65；麦芽酚本身以往仅作为药用辅料或食品风味增强剂使用。 2.1.4 用于治疗免疫性、炎症性及相关疾病的新型NP-D药物 纳洛昔醇（naloxegol, 2.08）66与那地麦定（naldemedine, 2.14）67为吗啡衍生物，用于治疗阿片类药物引起的便秘。 西波尼莫德（siponimod, 2.21）与依曲莫德（etrasimod, 2.37）为多球壳菌素（myriocin）衍生物，分别获批用于多发性硬化症68及重度溃疡性结肠炎69治疗。 伏环孢素（voclosporin, 2.28）为环孢菌素衍生物，获批用于狼疮性肾炎治疗70。 两款首创类药物： 他匹那罗（tapinarof, 2.32）为二苯乙烯类化合物，用于斑块型银屑病治疗71。 奥马维酮（omaveloxolone, 2.34）为齐墩果酸衍生物，获批用于弗里德赖希共济失调治疗72。 2.1.5 新型NP、NP-D及NP-ADC抗癌药物 2014年以来获批的两款首创类抗癌药物： 米哚妥林（midostaurin, 2.12）73：星孢菌素衍生物。 普利西普辛（plitidepsin, 2.16）74,75：从海鞘Aplidium albicans中分离得到的环状缩肽。 其他NP-D抗癌药物： 卢比奈克丁（lurbinectedin, 2.26）为曲贝替定（trabectedin, 7.45）类似物，其合成以氰化萨夫拉辛B（源自荧光假单胞菌）为关键中间体76,77。 乌替隆（utidelone, 2.31）（depoxythilone，埃博霉素D）属埃博霉素类78，该类此前仅有伊沙匹隆获批。 淫羊藿苷元（icaritin, 2.44）为从淫羊藿属植物中分离的异戊烯化黄酮醇，亦是淫羊藿苷类衍生物的肠道代谢产物79–81，2022年在中国获批用于肝细胞癌的预防与治疗。 抗体偶联药物（ADC）进展 2014至2024年间共批准12款ADC药物（表2），其发展基于此前已获批的三款ADC药物基础： 吉妥珠单抗奥佐米星（2000年，美国，弹头：卡奇霉素，靶点：CD33） 维布妥昔单抗（2011年，美国，弹头：海兔毒素MMAE，靶点：CD30） 曲妥珠单抗美坦新（2013年，美国，弹头：美登素DM1，靶点：HER2） 12款ADC中，7款采用上述NP-D弹头（卡奇霉素×1、海兔毒素×5、美登素×1），其余5款使用新型NP来源弹头（喜树碱类×4、安曲霉素×1）。本节提供了奥加珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin, 2.37）和朗妥昔单抗泰西兰（loncastuximab tesirine, 2.38）的结构示例，其他NP来源弹头的代表性案例详见第7.3节。 2.2 已获批天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）的后期研发进展 替比培南匹酯（Tebipenem pivoxil） 已上市药物新适应症 III期临床试验 2009年首次在日本上市（商品名：Orapenem®） Spero Therapeutics与GSK正在开展一项III期临床试验（NCT06059846），评估其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），旨在推动该药在亚洲以外市场获批。试验于2025年5月因中期分析确认其疗效不劣于静脉注射用亚胺培南-西司他丁而提前终止82,83。 氨曲南-阿维巴坦复方（Emblaveo®） 新复方制剂 已获批 由单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（1984年首次上市）与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（2015年上市）组成。2024年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗： 复杂性腹腔内感染 复杂性尿路感染 医院获得性肺炎 治疗选择有限的需氧革兰氏阴性菌感染 参考：84,85 利福布汀静脉制剂（BV100） 新剂型开发 II期临床试验完成 口服制剂于1992年首次获批用于分枝杆菌感染 BioVersys AG开发的静脉制剂已完成一项II期临床试验（NCT06059846），评估其治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的严重感染的潜力86。 大麻二酚（Cannabidiol）与屈大麻酚（Dronabinol） 已上市药物新适应症 多项II/III期临床试验进行中 大麻二酚（2018年FDA批准用于癫痫）和屈大麻酚（1985年FDA批准用于化疗相关恶心呕吐）目前正在进行多项II期和III期临床试验，评估其在其他神经系统疾病中的应用。 金雀花碱（Cytisine / Cytisinicline） 老药新用 全球多项II/III期临床试验 该药物自1960年代起已在苏联和东欧国家使用87，并在其他少数国家获批上市88,89。目前正在全球范围内开展多项II期和III期临床试验，评估其辅助戒烟疗效。 待续 ACD/Labs作为一款专业的化学分析软件平台 将大数据与人工智能技术结合 在天然产物化学研究领域提供了多方位的支持！ 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重 基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！ 了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。 了解更多 3、人工智能助力天然产物结构解析 ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。 另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！ 了解更多 4、专业的化合物谱图数据库管理平台 对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！ 了解更多 5、基于成药性质的天然产物结构改造  ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。 了解更多 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当前阿尔茨海默病（AD）药物研发领域正积极转向多组学与计算模拟驱动的“老药新用”策略。 2025年8月1日，美国杜兰大学团队在Clinical and Translational Medicine期刊上发表了题为Integrative snRNA-seq,molecular docking and dynamics simulations identifies Lasmiditan as drug candidate for Alzheimer's disease的研究论文，本研究创新性地将单核RNA测序（snRNA-seq）鉴定的关键转录因子作为直接药物靶点，并通过整合分子对接、动力学模拟与BBB渗透性评估，系统筛选出兼具高结合稳定性与良好脑部递送潜力的老药Lasmiditan，突破了传统阿尔茨海默病药物靶向蛋白聚集体的单一思路。 这篇6分+文章不仅思路清奇，更无私公开了代码。想做类似药物重定位研究？直接套用这个框架，效率翻倍。 可以无脑冲的5+纯生信思路 5+单细胞+分子模拟方案扫码领取 一、研究背景 阿尔茨海默病是一种日益严峻的神经退行性疾病，目前缺乏高效治疗方法，医疗需求远未满足。尽管近年来AD的诊断技术取得显著进展，如高精度血液生物标志物和淀粉样蛋白PET扫描的应用，但治疗手段仍十分有限，已获批的疾病修饰疗法如lecanemab和donanemab在疗效、安全性和成本方面存在明显局限，AD药物研发失败率高达99.6%。为此，本研究提出一种整合snRNA-seq、分子对接和动力学模拟的计算框架，旨在系统识别关键转录调控因子，并从中筛选具有潜在治疗价值的已批准药物，以加速AD药物再利用的进程。 二、研究思路 1.数据准备与差异分析：研究首先基于Anderson等人提供的多队列单核RNA测序数据及ROSMAP数据库，分析了布罗德曼10区与46区这两个关键脑区的转录表达谱，并整合了年龄、性别及阿尔茨海默病临床病理特征等多维度信息。 2.调控网络构建与活性推断：通过ARACNe-AP算法构建基因调控网络，并应用metaVIPER技术预测转录活性。 3.关键靶点识别与独立验证：采用斯托夫集成分析法识别转录活性的关键差异，并利用加州大学欧文分校阿尔茨海默病多组学研究的独立数据集进行验证，确保结果的可靠性。 4.药物筛选与结合位点评估：最终，研究将经过验证的差异表达调控因子作为潜在药物靶点，通过药物-靶点相互作用分析从DrugBank数据库中筛选候选药物，并运用DoGsiteScorer工具鉴定目标差异表达调控因子中的高成药性结合口袋，从而完成从靶点发现到药物筛选的系统性研究路径。 图1 药物重定位整合研究流程 三、实验结果 1.目标调控器 通过多队列单核RNA测序数据分析及ROSMAP数据库验证，作者系统研究了AD中关键差异表达调控因子（DERs）在髓系与神经元细胞中的表达模式。实验结果显示，在BA10和BA46区髓系细胞中，MEF2A/C、HIVEP3和ETV6等核心AD相关DERs与神经炎症及退行性病变过程密切相关，且其表达呈现年龄依赖性变化：FOSL2、THRB、AHR等随年龄增长而上调，而MEF2A、ZBTB20等则下降。在神经元细胞中，APP、BAZ2B、ZBTB20等DERs的中位表达量在AD中显著降低，且该下调趋势与高龄、高Braak分期（4期以上）及APOE e3/e4与e4/e4基因型相关。 通过整合多组学数据和ChEA3转录因子富集分析，作者进一步在ROSMAP队列中验证了前额叶皮层、BA10和BA46区共同表达的DERs网络。实验结果显示，ST18、ZNF356等因子在多个分析体系中均被识别为高排名DERs，而OLIG2、MYRF、NKX6-2等则为脑区特异性DER。此外，作者利用多队列单核RNA测序数据揭示了AD中显著的性别差异：在神经元中男性表达水平普遍低于女性，而髓系细胞中男性表达变异性更高，其中AHR、FOSL2和THRB在男性中表达上升，THRB呈现显著性别差异。同时，性别特异性通路活性也被发现，包括男性自噬-溶酶体通路活性增强及Notch、STAT5a/b通路的差异激活。综上，作者通过系统性的多组学与单细胞转录组分析，不仅识别出在AD发病中具有细胞类型特异性及性别差异的关键调控因子，还揭示了这些因子在年龄、Braak分期及APOE基因型等多维因素下的动态表达规律，为理解AD的分子机制提供了新的视角。 图2 BA10与BA46区的转录靶点、活性及其验证 2.通过对接研究进行药物筛选 为了探索利用计算模拟方法筛选AD的潜在治疗药物，作者基于前期单核RNA测序整合分析所确定的20个关键DERs及3个具有性别特异性表达模式的DERs，系统地开展了分子对接虚拟筛选研究。实验结果显示，研究成功获取了全部23个靶点的三维结构，其中13个DERs的结构来源于蛋白质数据库（PDB），而其余10个DERs则采用了UniProt服务器提供的AlphaFold预测模型。随后，作者对这些靶点与2200种药物进行了大规模的分子对接模拟，通过计算结合亲和力得分来评估相互作用强度，其中更负的结合能值标志着更高的亲和力。 依据常规药物筛选标准，作者成功筛选出12种与关键靶点（包括APP、ZEB2、PAX6等）具有高亲和力相互作用的候选药物。值得注意的是，这12种药物中，甲氨蝶呤、利舒里特、伐地那非等6种药物已有相关AD研究背景，而托萘酯、阿拉曲沙星、沃拉帕沙等另外6种药物则属于在AD治疗研究中尚未被报道的新颖候选分子，为后续的药物重定位与开发提供了新的潜在方向。 图3 DockThor计算得出的可比结合亲和力（千卡/摩尔）验证了这些顶级复合物的可重复性，从而证实了Vina预测结果的可靠性 3.重对接与比较性评分分析 为了提升分子对接预测的可靠性与稳健性，并有效减少单一计算引擎固有的评分偏差，作者在利用AutoDock Vina完成初步筛选后，进一步采用DockThor网络服务器对筛选出的顶级蛋白质-配体复合物进行了系统的重对接分析。实验结果显示，对于APP、PAX6、ZEB2、ST18和ETV6这五个关键靶点蛋白，多个高排名的候选药物（如沃拉帕沙、氟螺利林、阿托格潘和比克替拉韦）在两种独立的对接平台中表现出了高度可比且一致的结合亲和力评分与排名趋势，例如沃拉帕沙与APP的结合在Vina和DockThor中均获得了高度评价。这一交叉验证流程显著增强了对关键配体-靶点相互作用对的预测置信度，有效降低了潜在的假阳性风险，从而为基于阿尔茨海默病相关靶点的候选药物重定位研究提供了更为严谨和可靠的计算生物学依据。 4.血脑屏障通透性评估用于中枢神经系统渗透 为了评估候选药物能否有效作用于中枢神经系统靶点，作者通过计算模拟分析了其穿透血脑屏障的潜力。实验结果显示，在筛选的化合物中，托萘酯、利舒里特、沃拉帕沙等六种药物被预测具有血脑屏障通透性。其中，拉米地坦（Lasmiditan）和利舒里特展现出最理想的中枢神经系统药物特性：不仅具有适中的脂水分配系数（LogP）和拓扑极性表面积（TPSA），且未被识别为P-糖蛋白底物，其理化参数与已知入脑药物利培酮和多奈哌齐高度吻合。相比之下，托萘酯和氟螺利林虽具高亲脂性和较低TPSA，但因很可能是P-糖蛋白底物且理化参数超出安全区间，其实际入脑效率可能受限。而比克替拉韦、甲氨蝶呤等药物则因极性过强（高TPSA、低LogP）被预测难以穿透血脑屏障。这些系统分析为后续阿尔茨海默病药物优选提供了关键的药代动力学依据。 图4 候选药物的理化性质 5.分子动力学模拟分析以确定最佳神经活性药物-蛋白质复合物 为了进一步筛选阿尔茨海默病的潜在治疗药物，作者采用分子动力学模拟方法，系统评估了七种具有预测血脑屏障通透性的候选药物与五种差异表达调控蛋白靶点之间的结合相互作用。实验结果显示，通过分析蛋白-配体复合物的RMSD（均方根偏差）、SASA（溶剂可及表面积）和氢键数量等关键指标，并结合药代动力学参数进行综合解析，不同候选药物表现出显著差异的结合稳定性与亲和力。其中部分药物与靶蛋白形成了具有较低RMSD值、较高氢键数量的稳定复合物，显示出良好的结合特性；而另一些药物的结合模式则相对较弱。这些分子水平的模拟数据，与前期获得的血脑屏障通透性预测结果相互补充，共同为后续候选药物的优先排序和实验验证提供了重要的多维度计算依据。 图5 拉米地坦与利舒里特在100 ns模拟时间内五项指标的分子动力学模拟对比分析 四、研究结论 本研究通过整合单核RNA测序、分子对接和动力学模拟，识别出20个AD关键转录调控因子，并筛选了2200种已批准药物。结果显示，抗偏头痛药物Lasmiditan与转录因子ETV6结合最稳定，且具备良好的血脑屏障穿透性。研究提出Lasmiditan可作为AD潜在治疗药物，值得进一步临床前验证，为AD药物重定位提供了新方向。 可以无脑冲的5+纯生信思路 5+单细胞+分子模拟方案扫码领取 最新文章汇总（持续更新ing） 最新热点方向 1、去年才出的review，今年就有顶刊了——神经免疫 2、医之侠者：中国肺癌领军人物吴一龙 3、陈志坚成果汇总｜大概率是华人下一位诺奖获得者 4、《Nature》中肠道菌群研究的正确打开方式 5、这文章才十来分，是被nature撤稿影响了吗？ 生信人课堂 1、多组学水平的孟德尔随机化分析套路 2、单细胞+空转王炸组合，探索骨骼肌纤维化巨噬细胞 3、以小博大，紧张刺激：肿瘤耐药研究，从基因到网络 4、零基础入门-单细胞课程 5、史上最全格局打开，细讲基因组学，确定不来学学？ 课题设计 | 生信分析 | 数字产品 概普生物 让科研丰富 生信人 专注于基因技术相关知识分享 扫码关注 获取更多 END