A Double-blind, Randomized, Parallel Design Two Center Study to Compare the Effect of Vorapaxar vs. Placebo on Lower Extremity Vein Graft Maturation, Remodeling, and Function

There are no medical therapies indicated for reduction of limb ischemic events. Studies of dual-antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel versus aspirin alone (CASPAR) as well as studies of systemic anticoagulation (WAVE) have shown no benefit for either strategy in the reduction in limb vascular events. Surgical bypass grafting involves harvesting of the vein, warm ischemia with disruption of vaso vasorum, ischemia-reperfusion, and finally heightened hemodynamic stress in the new arterial environment. Vein grafts rapidly remodel in response to the increase in blood flow and pressure in an attempt to normalize them into physiological range. The investigators have previously identified 3 distinct temporal phases of the remodeling process: During the first 30 days following implantation is a critical period of luminal enlargement which appears to be an endothelium-independent process. The second phase occurs between 1 and 3 months and represents a period of stiffening of the vein graft indicating synthesis of fibrous proteins. The third period is referred to as biochemical remodeling wherein the vein recovers clinically measureable endothelial function. It is likely diabetes mellitus impacts each of these phases. TRA2°P-TIMI 50 demonstrated a reduction in acute limb ischemic (ALI) events (42% reduction) and urgent peripheral arterial revascularizations (35% reduction), a finding unique among medical therapies. While the temporal trend in reduction in ALI events occurred early and late after exposure suggestion an antithrombotic mechanism, the reduction in elective revascularization occurred later suggested beneficial effects beyond platelet inhibition. The purpose of this trial is to study the physiological impact of vorapaxar on lower extremity bypass graft maturation and function.

开始日期2017-10-01

申办/合作机构

Vanderbilt University

[+1]

NCT02660866

/ Unknown status临床4期

Excellence In Peripheral Artery Disease Thrombin Receptor Antagonist Intervention In Claudication Evaluation (XLPAD-TRACE Trial)

This is a Phase 4, randomized clinical trial to evaluate whether addition of Vorapaxar 2.08 mg daily vs. placebo daily on background antiplatelet therapy, prescribed for 6 months to patients with established peripheral artery disease (PAD) and Intermittent Claudication (IC) treated with standard medical therapy (SMT) would lead to an improvement in the peak walking time (PWT).

开始日期2016-07-01

申办/合作机构

Northwest Texas Healthcare System, Inc.

EUCTR2016-000309-34-AT

/ Completed临床2期IIT

Vorapaxar in the human endotoxemia model

开始日期2016-06-10

申办/合作机构

Medical University of Vienna

100 项与硫酸沃拉帕沙相关的临床结果

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100 项与硫酸沃拉帕沙相关的转化医学

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100 项与硫酸沃拉帕沙相关的专利（医药）

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931

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2027-02-01·TALANTA

Green stopped-flow microfluidic electrochemical sensor based on magnetic molecularly imprinted polymers for selective tramadol determination

Article

作者: Madrakian, Tayyebeh ; Mehrban, Maryam ; Afkhami, Abbas ; Rezaei, Ali

Inspired by green chemistry principles, recent progress in fabricating electrochemical sensors and microfluidic devices has paved the way for cutting-edge integrated systems. This study introduces an eco-friendly microfluidic electrochemical sensor for the selective detection of tramadol (TRA), employing magnetic molecularly imprinted polymer nanoparticles (MMIPNPs) for extraction, followed by voltammetric analysis at the microchannel outlet using a magneto-multiwalled carbon nanotube/carbon paste electrode (MMWCNTs/CPE). The MMIPNPs were synthesized with TRA as the template molecule, involving the coating of Fe₃O₄@SiO₂ nanoparticles with a polyaminoimide homopolymer. Comprehensive characterization of the magnetic adsorbent via TEM, FTIR, XRD, and magnetometry revealed excellent dispersion and rapid magnetic separation from the microchannel post-adsorbate loading. Optimization studies on key parameters influencing MMIPNPs extraction efficiency underscored their superior selectivity and sensitivity toward TRA. The MMWCNTs/CPE was evaluated through electrochemical impedance spectroscopy, cyclic voltammetry, and differential pulse voltammetry (DPV). DPV-based analysis of TRA oxidation enabled selective quantification across a linear range of 0.01-15.0 μmol L^-1, with a detection limit of 0.004 μmol L^-1 under optimized conditions. The device exhibited excellent selectivity (relative error ≤ ±5% against interferents), repeatability (RSD 1.7-4.8%), and recovery rates (96.9-105%) in human serum and urine samples.

2026-12-01·TOXICON

Ziyuglycoside I attenuates Deinagkistrodon acutus venom–induced injury in renal tubular epithelial cells by modulating PAR1–NLRP3–IL-1β signaling

Article

作者: Tu, Mengyun ; Shen, Yiwei ; Jiang, Naiqi

INTRODUCTION:

Sanguisorba officinalis L. (Di Yu) has traditionally been used for snakebite treatment. Ziyuglycoside I, a major bioactive constituent of Di Yu, exhibits anti-inflammatory activity, but its role in snake venom-associated renal injury remains unclear. This study aimed to investigate its potential protective effects against Deinagkistrodon acutus venom (DAV)-induced renal tubular epithelial cell injury in vitro.

METHODS:

HK-2 cells were exposed to DAV to establish an in vitro renal tubular epithelial injury model. Cellular metabolic activity and intracellular ATP levels were assessed using Cell Counting Kit-8 and CellTiter-Glo assays, respectively. DAV-induced molecular alterations were examined by transcriptomic sequencing, bioinformatic analysis, western blotting, and qRT-PCR. PAR1 knockdown and pharmacological inhibition with vorapaxar were performed to determine the role of PAR1. Ziyuglycoside I was then applied to evaluate its effects on DAV-induced injury, PAR1 expression, and PAR1 ubiquitination.

RESULTS:

DAV dose-dependently reduced cellular metabolic activity and intracellular ATP levels in HK-2 cells, accompanied by inflammatory and apoptosis-related responses, altered cellular energy metabolism, increased NLRP3 and IL-1β expression, and decreased Bcl-2 expression. PAR1 knockdown or inhibition attenuated DAV-induced inflammatory activation and cellular injury. Ziyuglycoside I alleviated DAV-induced HK-2 cell injury, reduced PAR1 and IL-1β protein expression, and enhanced PAR1 ubiquitination, with evidence supporting proteasome-associated regulation of PAR1 protein levels.

CONCLUSION:

Ziyuglycoside I may exert an in vitro protective effect against DAV-induced HK-2 cell injury, possibly by enhancing PAR1 ubiquitination and reducing PAR1 protein levels through a proteasome-associated mechanism, thereby suppressing PAR1-NLRP3-IL-1β-associated inflammatory responses.

2026-11-01·POULTRY SCIENCE

Decreased brain serotonin activity is consistent with transportation stress in both sexes at different ages while circulating corticosterone levels have both age- and sex-related differences in Pekin ducks

Article

作者: Roge, E ; von Seggern, I C ; Fraley, G S ; Wilson, N ; Schober, J M

Previous work from our lab has demonstrated age and sex-dependent differences in ducks' neurochemical responses to transportation stress. To determine whether sex differences observed in adults are present prior to sexual maturation, we evaluated 5-day-old ducklings (n = 10/treatment), 23-week-old, and 35-week-old ducks (n = 6/sex/treatment). For all ages, the ducks were randomly assigned to one of three treatment groups: control (CON), immediately euthanized in their home pens; crate (CRA), caught, crated, and kept in pen for 90 minutes; or transport (TRA), caught, crated, and transported for 90 minutes. Brains were removed and microdissected into the caudal mesencephalon (CM), rostral mesencephalon (RM), and diencephalon (DI), medial telencephalon (MT) and lateral telencephalon (LT). Serotonin (5-HT), dopamine (DA), and their metabolites were quantified via mass spectrometry, and monoamine turnover ratios were calculated. Data were analyzed using ANOVA. For the 5-day-olds, there was a significant increase in 5-HT turnover from CRA to TRA (P = 0.0030) compared to CON but no significant differences in corticosterone levels among treatments. For the 23-week-olds, an increase in serum corticosterone was observed for CRA hens compared to CON hens (P = 0.0017) and TRA hens compared to the CON hens (P = 0.0017). The TRA drakes had higher serum corticosterone levels compared to the CON drakes (P = 0.0439). The TRA hens had a significant increase compared to the TRA drakes (P = 0.0131). The hens exhibited an increase in 5-HT turnover from CON to CRA (P = 0.0123) and from CRA to TRA (P = 0.0017). For the 35-week-old, drakes showed an increase in corticosterone levels compared to hens (P = 0.0001) and in the CM, drakes showed an increase in 5-HT turnover compared to the hens (P = 0.001). Collectively, transportation stress altered serotonergic activity at all ages examined, but the presence and direction of sex differences were developmentally dependent. These findings strongly support a developmental role for gonadal steroid influence and underscore the importance of considering both age and sex when evaluating neurobiological stress responses and welfare outcomes in poultry species.

项与硫酸沃拉帕沙相关的新闻（医药）

2026-10-27

·云析智域

抗血小板药物：一张信号网络上的五类"切口"

点击蓝字关注我们 01 血小板不是一个开关，是一张网血小板从静息到形成血栓，大致经过三步：黏附、激活、聚集。血管内皮破损后，血小板先经糖蛋白Ib 与 von Willebrand 因子结合，黏附到暴露的内皮下基质；随后，胶原经GPVI受体、凝血酶经PAR受体、ADP经P2Y12 受体、血栓素 A₂ 经其受体，分别启动胞内信号，使血小板发生形态改变、颗粒释放并激活 GPIIb/IIIa；最终，活化的 GPIIb/IIIa 与纤维蛋白原结合，把相邻血小板交联成团——这才是"聚集"这一步。这张网络有三个结构特点，直接决定了药物的命运：第一，激活通路是并联的。胶原-GPVI、凝血酶-PAR、ADP-P2Y12、血栓素 A₂ 四条"起爆索"各自都能把血小板点着。堵住一条，血小板仍能被其余几条激活。这解释了一个长期存在的临床现象：即使规范服用阿司匹林，血栓事件依然会发生——残余血小板活性不是"药没吃对"，而是网络结构的必然产物。第二，聚集只有一条终末通路。无论上游由谁激活，最后都要经过 GPIIb/IIIa。所以这个靶点的抑制最"不管上游"，也正因如此，它的抗栓作用和出血风险同时被推到最高——治疗窗最窄的一类，恰恰来自靶点位置最靠下游。第三，三条通路的"性格"并不相同。凝血酶经 PAR1 即可在低浓度下激活血小板，信号快而短暂；PAR4 需要高出约一个数量级的凝血酶浓度才能启动，但产生的信号更持久、形成的血栓更稳固。ADP 与 P2Y12 结合后主要起"放大"作用——它本身不是最强的激活剂，却把其他通路传来的信号持续放大。这种"启动"与"放大"的分工，正是后来 P2Y12 成为最成功靶点的机制基础。 02 五类已上市药物：位置决定特点目前临床可及的抗血小板药物，按作用环节可分为五类。类别作用环节代表药物（通用名）机制层面的特点环氧合酶抑制剂抑制 COX-1，减少血栓素 A₂ 生成阿司匹林不可逆乙酰化；血小板无细胞核、不能再合成酶，故作用随血小板寿命（7–10 天）自然消退 P2Y12 受体拮抗剂阻断 ADP 介导的放大环路氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛同一靶点、不同药代：噻吩吡啶类需经肝酶代谢活化且结合不可逆，替格瑞洛可直接可逆结合，坎格雷洛为静脉制剂 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂阻断纤维蛋白原交联，即聚集的终末步骤替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗均为静脉给药，半衰期短，停药后血小板功能恢复较快磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂升高血小板内 cAMP，抑制活化西洛他唑、双嘧达莫不经单一受体通路，兼有血管扩张作用 PAR1 拮抗剂阻断凝血酶经 PAR1 的血小板激活沃拉帕沙口服；因颅内出血等风险，禁用于有卒中、TIA、颅内出血或活动性病理性出血史者——"靶点有效但治疗窗过窄"的典型案例需要强调的是，这张表按作用机制排列，不构成任何疗效或安全性的排序。同一类别内不同药物的差异，主要体现在起效速度、可逆性、代谢途径与药物相互作用，而这些差异对应的是不同临床情境下的取舍，而非优劣。 03 三个还没被解决的问题其一，应答差异。阿司匹林存在"抵抗"现象，有研究观察到规范服药者 5 年内仍有约 10%–20% 的血栓复发，其成因涉及对血栓素合成的敏感性、给药方案、药物相互作用与依从性等多个方面，具体机制至今仍有争议。氯吡格雷的问题更明确一些：它是前体药物，需经肝脏 CYP2C19 活化，而东亚人群中该酶功能缺失等位基因的携带比例明显高于欧美人群，这与部分患者"吃了药但血小板抑制不足"相关。药理学上的"标准剂量"，在个体身上未必等于"标准效应"。其二，出血。这是抗血小板治疗绕不开的代价，也是所有新药研发的真正对手。2022 年发布的《中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识》，把临床处置拆成监测、出血评估、出血逆转、重启抗血栓治疗四个部分、共 14 条规范——这份文件的价值在于承认了一个现实：出血无法被消除，只能被管理。其三，时窗与给药途径。急性心肌梗死需要分钟级的血小板抑制；PCI 围术期需要"随时能起效、也随时能退场"的药物；而口服药在呕吐、休克、禁食或吞咽困难的患者身上并不可靠。剂型问题看似工程问题，实则是治疗窗口问题。 04 在研管线：三条不同的解题思路面对上面三个问题，在研品种大致走了三条路。思路一：把 P2Y12 做得更快、更可控。 selatogrel 是皮下注射的 P2Y12 拮抗剂，Ⅱ期研究显示可在 15 分钟内起效、维持约 8 小时，针对的正是急性心梗"等待口服药起效"的时间空白，已进入Ⅲ期。国产的维卡格雷则换了一个思路：它把关键活化步骤交给肠道酯酶，绕开对 CYP2C19 的强依赖，试图从机制上解决"氯吡格雷抵抗"，其Ⅲ期临床已完成全部受试者入组。思路二：换靶点，换治疗窗。既然出血风险与靶点位置强相关，那么"保留止血所需通路、只切断病理性血栓"就成了新方向。GPVI 只识别胶原，理论上不影响其他激活途径，其抗体片段 glenzocimab 正在缺血性卒中领域做Ⅲ期；PAR4 拮抗剂（BMS-986120、BMS-986141）的思路类似——保留 PAR1 介导的早期止血信号，只削弱 PAR4 带来的持久血栓信号；PZ-128 则尝试用可逆的方式抑制 PAR1，已做到Ⅱ期。思路三：老靶点上的新分子。GPIIb/IIIa 曾沉寂多年，但国内自主研发的倍维巴肽（BAT2094）已于 2024 年获国家药监局批准，用于行 PCI 的急性冠脉综合征患者，以降低急性闭塞、支架内血栓、无复流和慢血流风险。这说明"成熟靶点 + 新分子设计"仍有空间，并非所有创新都必须来自新靶点。说明：以上在研药物中，除倍维巴肽已获批上市外，其余品种均处于临床研究阶段、尚未获批。本文提及仅为研究进展介绍，不构成任何用药建议或推荐，请勿据此要求处方。 05 结语回看这几十年，抗血小板药物真正的分水岭，不在"抑制率又高了多少"，而在三个更朴素的问题上：起效能不能更快、失效能不能更及时、出血能不能更少。从阿司匹林到 P2Y12 拮抗剂，再到今天针对 GPVI、PAR4 的尝试，路线其实是一致的——从"更强的抑制"，走向"更精准的抑制"。下一批改变临床实践的分子，大概率不会出现在"最强"这个方向上。声明：本文为抗血小板药物研究进展的学术信息整理，面向医疗卫生专业人士，仅供交流学习之用，不构成诊疗建议，亦不能替代药品说明书。文中涉及的药物信息请以国家药品监督管理局批准的最新说明书为准。任何用药方案的调整、增减或停用，均须由具备处方权的医师依据患者具体情况决定，切勿自行停药或换药。本文不含商业推广内容，未接受任何企业赞助。 END

2026-07-04

·医途有我

2026 ACC《动脉粥样硬化心血管疾病抗血小板治疗科学声明》要点解读

一、科学声明概况 [1]核心定位：补充现有临床指南，聚焦近10年抗血小板循证证据更新，核心逻辑为个体化平衡缺血风险与出血风险、医患共享决策。适用疾病：全谱系动脉粥样硬化心血管病（ASCVD），含冠心病CAD、外周动脉病PAD、缺血卒中/ TIA。 [2]核心基础定义 [1]BARC出血分级：0级无出血～5级致死出血；3级为临床显著出血（输血、颅内出血、血红蛋白下降3–5g/dL）。 [2]抗血小板降阶治疗：更换药物、减量、减少用药种类，降低血小板抑制强度，多用于高出血风险（HBR）人群。 [3]四大风险分层工具（临床决策核心）评分工具适用场景核心用途 DAPT评分 PCI术后1年以上评估延长双抗的缺血获益vs出血风险 PRECISE-DAPT PCI术后即刻指导术后12个月内DAPT疗程选择 ARC-HBR 所有PCI患者标准化界定高出血风险人群 S²TOP-BLEED 非心源性卒中/ TIA 长期抗血小板的大出血、颅内出血预测二、常用抗血小板药物药理特点 1.基础口服药物 [1]阿司匹林￮机制：又称乙酰水杨酸，是应用最广泛、性价比最高的抑制血小板聚集药物。其抗血小板作用机制主要为不可逆乙酰化血小板环氧化酶-1（COX-1）的丝氨酸残基，进而强效抑制血小板激动剂血栓烷A₂的生成；长期维持剂量优选81mg，325mg耐受性更差。￮药物相互作用：布洛芬会竞争性抵消阿司匹林抗血小板作用，长期联用大幅升高胃肠出血。 [2]P2Y₁₂抑制剂药物代谢特点优缺点特殊人群限制氯吡格雷前药，依赖 CYP2C19代谢、不可逆结合出血风险最低，价格低廉；慢代谢人群疗效下降 ≥75岁老年首选；CYP2C19功能缺失者慎用普拉格雷强效不可逆抑制，不依赖CYP2C19 缺血保护更强；大出血、颅内出血风险显著升高老年、卒中史、低体重避免使用替格瑞洛可逆直接结合，起效快证据最充分的短 DAPT后单药方案；易引发呼吸困难出血高危需减量/降阶 2.静脉抗血小板制剂（术中/急救） •坎格瑞洛：短效P2Y₁₂抑制剂，PCI术中桥接、急诊手术过渡；停药1小时血小板功能恢复。 •GP IIb/IIIa抑制剂（依替巴肽、替罗非班）：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的静脉制剂，可直接阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，快速抑制纤维蛋白原与血管性血友病因子结合，数分钟内即可强效抑制血小板聚集。依替巴肽与替罗非班半衰期较短（约2小时），停药后4-8小时血小板功能可恢复。坎格瑞洛与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂主要用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者，尤其是急性冠脉综合征（ACS）人群，一般不常规使用。 3.其他沃拉帕沙：血小板蛋白酶激活受体1（PAR1）选择性拮抗剂，可阻断凝血酶介导的血小板活化通路——该通路是血小板最强活化途径之一。虽伏沙明联合双联抗血小板治疗可改善缺血事件预后，但会显著增加大出血风险，因此临床极少应用。 4.双抗（DAPT）方案的演变：从延长抗血小板时程到降低出血阿司匹林与P2Y12受体抑制剂作用机制互不相同，二者联用的血小板抑制效果优于单药治疗，该联合方案称为双联抗血小板治疗（DAPT）；其疗程与用药强度相关研究主要针对接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、急性冠脉综合征（ACS）患者，或同时兼具两种情况的患者开展。第一代药物洗脱支架（DES）（西罗莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架）相较于裸金属支架，支架内血栓（ST）发生风险显著升高，因此早期有关双联抗血小板治疗疗程的研究均聚焦于延长用药时长，彼时临床主要使用氯吡格雷作为P2Y12受体拮抗剂。随着支架技术迭代、血管内影像技术广泛用于指导经皮冠状动脉介入治疗，以及强效抗血小板药物的常规应用，研究重心转向降低出血风险，相关研究开始探索缩短双联抗血小板治疗疗程：短期双联抗血小板治疗后，单用阿司匹林，或降级为仅使用P2Y12受体拮抗剂单药治疗。此外，当下新一代药物洗脱支架采用超薄支架小梁与可降解聚合物设计，支架内血栓发生率大幅降低，临床数据显示术后1年血栓发生率仅0.4%-0.5%，术后5年发生率不足1%。三、不同临床场景核心循证推荐（1类=强烈推荐；2a =获益大于风险；2b =获益尚不明确）（一）ASCVD一级预防（无血管病史，仅高危人群考虑阿司匹林） [1]适用人群（2a类）：40–70岁、心血管高风险、无出血高危；可小剂量阿司匹林。 [2]明确禁忌（1类）：70岁以上人群不常规使用阿司匹林，风险获益失衡。 [3]关键结论：他汀等现代基础防控削弱阿司匹林获益；ARC-HBR高出血人群，无论冠脉钙化（CAC）评分多高，使用阿司匹林均净有害。（二）血运重建术后抗血小板（PCI/CABG） 1. ACS-PCI（急性冠脉综合征支架） [1]P2Y₁₂首选：普拉格雷/替格瑞洛；年龄＞75岁优先氯吡格雷，降低出血。 [2]默认DAPT时长：ACS术后标准12个月；慢性冠脉病（CCD）PCI标准6个月。 [3]高出血优化方案（2a类）：1–3个月短期双抗后单用替格瑞洛/普拉格雷，显著减少出血、不增加缺血；不推荐氯吡格雷短疗程单药，STEMI高缺血患者慎用该方案。 [4]降阶策略：PCI术后满1个月，可直接从强效药换氯吡格雷，无需血小板/基因检测；也可借助检测精准调整。 2. CABG冠脉搭桥 [1]基础方案：术后终身低剂量阿司匹林单药（1类）。 [2]DAPT限制：仅桥血管闭塞高风险、出血低危人群短期双抗；DAPT可降低桥血管闭塞，但会显著增加出血，不常规使用。 3.慢性稳定冠脉（CCD）PCI 默认：阿司匹林+氯吡格雷6个月；高出血人群可缩短双抗后P2Y₁₂单药。（三）ACS /心梗1年以上长期二级预防 1.单药新证据：氯吡格雷单药长期保护优于阿司匹林，缺血事件更少，出血风险相近/更低（HOST-EXAM、SMART CHOICE试验）。 2.三类强化方案（仅高缺血、低出血人群） [1]延长DAPT超过12个月； [2]长期单用替格瑞洛/普拉格雷； [3]阿司匹林81mg +利伐沙班2.5mg每日两次（2a类），禁既往大出血、卒中患者。 3.基础标准：无高危因素者，终身阿司匹林或氯吡格雷单药。（四）特殊人群管理 1.外周动脉疾病（PAD） [1]介入术后DAPT疗程更短：仅1–6个月（短于冠脉介入术后）； [2]长期方案：阿司匹林/氯吡格雷单药；多血管病、截肢史等高危，联用低剂量利伐沙班降低心、肢体缺血事件。 2.缺血卒中/ TIA（非心源性） [1]轻型卒中（NIHSS≤3分）、高危TIA（ABCD₂≥4分）：发病12–24小时内启动阿司匹林+氯吡格雷DAPT，连用21天后改为单药，减少早期卒中复发。 [2]溶栓、重度卒中（NIHSS＞5）：不推荐常规双抗；长期仅单药抗血小板，禁止长期DAPT（会大幅升高颅内出血）。 3.瓣膜病 [1]生物瓣（外科/经导管TAVR）：长期阿司匹林单药，无需终身抗凝；外科生物瓣术后前3–6月可短期华法林。 [2]机械瓣：终身华法林，DOAC绝对禁用；合并冠心病仅短期联用阿司匹林。 4.房颤/需口服抗凝（OAC）+支架患者 [1]三联抗栓（OAC +阿司匹林+ P2Y₁₂）尽可能缩短至1–4周，之后立刻停用阿司匹林。 [2]中长期方案：DOAC +氯吡格雷（优选）；普拉格雷、替格瑞洛禁止用于三联方案，出血风险过高。 [3]术后满1年：可直接单用口服抗凝药，停用抗血小板。四、围手术期非心脏手术抗血小板管理 1.择期手术延期建议（1类）：稳定冠脉PCI满6个月、ACS支架满12个月再手术；超过时间可停用P2Y₁₂，全程维持阿司匹林。 2.术前停药时间￮氯吡格雷、替格瑞洛：术前停用5天￮普拉格雷：术前停用7天 3.急诊手术策略￮支架术后3个月内需紧急手术：静脉坎格瑞洛/ GPI短期桥接，降低支架血栓；￮替格瑞洛无特异性逆转剂，大出血时输注血小板；逆转药物bentracimab尚未普及临床。五、疗效监测、药物相互作用与用药依从性 1.血小板功能/基因检测 [1]不常规全员筛查；仅用于需降阶、反复血栓/出血患者辅助决策。 [2]CYP2C19功能缺失基因人群：避免氯吡格雷，优先替格瑞洛/普拉格雷。 2.质子泵抑制剂（PPI）规范 1.出血高危人群必须常规联用PPI（1类推荐）； 2.既往担忧奥美拉唑降低氯吡格雷疗效，无临床终点证据，无需替换PPI；替格瑞洛、普拉格雷代谢不受PPI影响。 3.依从性问题（核心临床痛点） [1]危害：术后早期停药显著升高支架血栓、心梗、全因死亡； [2]不依从诱因：高龄、多种药物、经济负担、替格瑞洛呼吸困难、反复轻微出血； [3]改善手段：出院6周内早期随访、通俗化患者宣教、出血及时降阶、阿司匹林+氯吡格雷固定复方药丸。六、证据缺口与新药研发方向 1.现存短板 [1]短疗程DAPT在STEMI高危人群证据不足； [2]缺乏精准个体化缺血/出血预测模型； [3]各类新型支架（药物球囊）最优抗血小板疗程未统一。 2.在研创新药物 [1]皮下长效P2Y₁₂抑制剂Selatogrel：心梗患者院前自救； [2]皮下GP抑制剂Zalunfiban：院前STEMI急救； [3]全新靶点：GPVI、PAR4、PI3Kβ等，兼顾抗栓与止血保护，降低出血副作用。总结全流程治疗锚定缺血-出血风险平衡，必须医患共同决策；阿司匹林一级预防严格限40–70岁中高危人群，70岁以上不推荐；新一代药物支架时代，高出血患者优选1–3个月短DAPT后替格瑞洛/普拉格雷单药；长期冠心病二级预防，氯吡格雷单药疗效优于阿司匹林；多血管高危可联用低剂量利伐沙班；房颤合并支架尽量缩短三联抗栓，首选DOAC +氯吡格雷；术前规范停用P2Y₁₂，急诊采用静脉短效药物桥接；出血高危常规使用PPI，无需因联用奥美拉唑更换氯吡格雷。 Kumbhani DJ, Gibson CM, Kinlay S, et al. Antiplatelet Therapy in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: 2026 ACC Scientific Statement: A Report of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. Published online June 30, 2026. doi:10.1016/j.jacc.2026.05.037

2026-07-02

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【重磅综述】2025 Nat. Prod. Rep. | 临床试验与药物审批中的天然产物衍生物

一：文献基本信息文章题目: Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals文章 DOI 号: 10.1039/d5np00031a期刊名称:Natural Product Reports通讯作者: Mark S. Butler通讯作者工作单位: 澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所 (Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Australia) 等机构二：核心摘要本综述对 2014 年 1 月至 2025 年 6 月期间，全球范围内源自天然产物 (Natural Products, NPs) 的药物批准和临床开发管线进行了全面、系统性的数据驱动分析。文章的核心论点是，尽管天然产物在药物发现中的核心地位已相对减弱，但它们仍然是创新药物的一个稳定且不可或缺的来源，特别是在抗肿瘤和抗感染领域，并且通过作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的弹头，找到了全新的、极具潜力的应用场景。通过对近十一年间全球批准的 579 种新药进行详尽分析，本综述确定了 56 种与天然产物相关的药物（占总数的 9.7%），并发现其年均批准数量保持稳定。此外，文章还识别了截至 2024 年底处于临床试验或注册阶段的 125 种 NP 衍生化合物，其中肿瘤学和神经学领域占据主导地位。然而，一个令人警醒的核心发现是，在这些众多的候选药物中，仅有一个是在过去 15 年内发现的全新药效团。这一现象揭示了当前药物发现策略中存在的创新瓶颈。因此，本综述在肯定天然产物持久价值的同时，也强烈呼吁科学界重新加强对表型筛选指导下的天然产物分离和作用机制研究的重视，以期从根本上补充新药发现的源头活水，应对未来日益严峻的健康挑战。三：结构与逻辑本综述的论证逻辑是数据驱动和分类导向的。它首先建立了一个清晰的分析框架和数据来源，然后系统性地从两个维度——“已批准药物”和“临床在研药物”——对天然产物衍生的化合物进行盘点和解析。1.分析框架与背景 (Introduction and Data)：首先，文章界定了天然产物 (NP)、天然产物衍生 (NP-D)、新化学实体 (NCE)、新生物实体 (NBE) 等核心概念，并阐述了药物开发的通用路径和数据来源。2.已批准药物的全面分析 (Approved Drugs Analysis)：对 2014 年至 2025 年间全球批准的所有 NP 相关药物进行定量分析，并按治疗领域进行分类讨论，揭示其在现代药物市场中的实际占比和贡献。3.临床在研药物的全景扫描 (Clinical Candidates Analysis)：对截至 2024 年底处于临床开发阶段的所有 NP 相关候选药物进行系统梳理，同样按治疗领域进行分类，以揭示未来的发展趋势和研发热点。4.核心洞见与结论 (Pharmacophores and Conclusions)：在数据分析的基础上，提炼出关于新药效团发现的核心洞见，并对天然产物在药物发现中的未来角色进行总结和展望。引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁第一部分：分析框架与药物开发路径1.1 药物开发路径概述1.2 核心定义与数据来源第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)2.1 总体趋势与数据概览2.2 各治疗领域的获批药物评述• 2.2.1 抗感染药物• 2.2.2 神经系统疾病药物• 2.2.3 心血管与代谢疾病药物• 2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物• 2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)3.1 总体管线概览3.2 各治疗领域的在研药物评述• 3.2.1 抗感染疾病• 3.2.2 神经系统疾病 (含致幻剂/迷幻药)• 3.2.3 心血管与代谢疾病• 3.2.4 免疫、炎症及相关疾病• 3.2.5 肿瘤学第四部分：新兴药效团的发现瓶颈与未来展望4.1 新兴天然产物药效团分析4.2 总结与展望引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁天然产物 (Natural Products, NPs) 在医药史上扮演了奠基性角色，从古代的草药到现代的吗啡和奎宁，其贡献不可磨灭。20 世纪中叶，随着青霉素的发现，开启了抗生素发现的“黄金时代”，并迅速扩展到其他治疗领域。然而，到 20 世纪末，随着组合化学、高通量筛选等技术的发展，药物发现的重心发生了转移，NPs 从核心来源变为众多选择之一。进入 21 世纪，生物药 (Biologic drugs)，特别是单克隆抗体，迅速崛起，与小分子药物分庭抗礼。在此背景下，NPs 找到了新的角色，例如作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的高效细胞毒性“弹头”。本综述旨在通过对过去十余年的详尽数据分析，厘清 NPs 在当前这个快速演变的药物研发格局中的真实地位和未来机遇。第一部分：分析框架与药物开发路径一个新药从发现到上市需要经历漫长的过程，通常包括：•临床前研究：确定候选药物。•I 期临床试验 (Phase I)：在少量健康志愿者中评估药物的安全性、代谢和剂型。•II 期临床试验 (Phase II)：在小规模患者群体中评估药物的有效性、副作用和最佳剂量。•III 期临床试验 (Phase III)：在更大规模的患者群体中进一步确认有效性、监测副作用，并与现有标准疗法进行比较。•新药申请 (New Drug Application, NDA / Biologics License Application, BLA)：向监管机构（如 FDA, EMA）提交所有数据以申请上市批准。•IV 期临床试验 (Phase IV)：上市后监测，以获取更多关于长期风险、效益和最佳使用的信息。为确保分析的严谨性，本综述明确定义了核心术语。 [表 1：监管、化合物和生产类别的定义] 该表是理解全文数据分类的基础。•描述性说明：该表定义了监管类别（NCE, NBE）、化合物类别（NP, NP-D, NP-ADC）和生产方式（分离、半合成、全合成）。•揭示性分析：该表建立了一个清晰的分类体系。新化学实体 (New Chemical Entity, NCE)通常指小分子药物，而新生物实体 (New Biological Entity, NBE)指蛋白质、抗体等生物大分子。化合物被分为：天然产物 (Natural Product, NP)，指直接从自然界分离的纯物质；天然产物衍生物 (Natural Product-derived, NP-D)，指通过对 NP 进行化学修饰或全合成得到的分子；以及NP-抗体药物偶联物 (NP-Antibody Drug Conjugate, NP-ADC)。生产方式则分为分离 (Isolated, I)、半合成 (Semi-synthesis, SS)和全合成 (Total synthesis, TS)。这一精细的划分体系使得后续的数据分析更为精准。第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)在 2014 年 1 月至 2024 年 12 月期间，全球共批准了 579 种新药，包括 388 种 NCEs 和 191 种 NBEs。其中，与天然产物相关的药物共有 56 种，占总批准数的9.7%。具体构成为：• 44 种 NP/NP-D 类的 NCEs (占所有 NCEs 的 11.3%)• 12 种 NP-ADCs 类的 NBEs (占所有 NBEs 的 6.3%)[图 1：2014-2024 年全球获批新药的分类统计] 该图是本部分的核心数据可视化。•描述性说明：该图以堆叠柱状图的形式，展示了自 2014 年以来每年批准的“其他 NCEs”、“其他 NBEs”、“NP/NP-D NCEs”和“NP-ADCs”的数量。•揭示性分析：该图揭示了几个关键趋势：(1)稳定的贡献：尽管 NP/NP-D 药物在绝对数量上不多，但其每年的批准数量在 0 到 8 个之间波动，平均每年约 5 个，显示出一种持续而稳定的贡献。(2)生物药的崛起：NBEs（包括 NP-ADCs）的批准数量在过去十年显著增加，反映了整个制药行业的趋势。(3)NP-ADCs 的重要性：NP-ADCs 作为 NBEs 的一个重要子类，其批准数量稳步增长，证明了 NP 作为 ADC 弹头的策略取得了巨大成功。[表 2：2014-2025 年间上市的 NP 衍生小分子药物] 和 [表 3：2014-2025 年间上市的 NP 衍生 ADC 药物] 这两张表格是本部分的数据核心，详细列出了每一个获批药物的名称、来源、作用机制、治疗领域等关键信息。2.2.1 抗感染药物：共批准了 15 种新药，主要集中在抗菌领域。这些药物大多是对现有药物类别的改进，如四环素类 (eravacycline 2.18,omadacycline 2.29)、糖肽类 (dalbavancin 2.02,oritavancin 2.07)、β-内酰胺类 (cefiderocol 2.23) 和氨基糖苷类 (plazomicin 2.17)。Cefiderocol 2.23是一个杰出的例子，它采用“特洛伊木马”策略，通过与铁载体偶联来穿透革兰氏阴性菌的外膜。抗真菌领域则有两个重要新药：ibrexafungerp 2.30（首个 fungerp 类药物）和rezafungin 2.35（新一代棘白菌素）。2.2.2 神经系统疾病药物：批准了多种吗啡衍生物用于治疗阿片类药物引起的便秘（如naloxegol 2.08）或术后疼痛。Xanomeline 2.42是一种源自槟榔碱的毒蕈碱受体激动剂，用于治疗精神分裂症。2.2.3 心血管与代谢疾病药物：该领域由SGLT2 抑制剂主导，共有 11 种源自植物天然产物根皮苷 (phlorizin)的“格列净”类药物获批用于治疗 2 型糖尿病。Vorapaxar 2.01是一种源自植物生物碱himbacine的 PAR-1 拮抗剂，用于抗血栓。2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物：Siponimod 2.21和etrasimod 2.37是源自真菌代谢产物多球壳菌素 (myriocin)的 S1P 受体调节剂，用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。Voclosporin 2.28是环孢素的衍生物，用于治疗狼疮性肾炎。2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)：第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)截至 2024 年底，共有 125 种独特的 NP/NP-D 化合物处于临床试验或注册阶段。 [图 3：2024 年底临床开发中 NP-D 化合物的治疗领域分类] 和 [图 4：2024 年底 NP 衍生化合物按临床开发阶段和治疗领域的分布]

100 项与硫酸沃拉帕沙相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09766	硫酸沃拉帕沙	B01AC26	DB09030

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
动脉血栓形成	加拿大	Xspire Pharma LLC	2022-10-28
冠状动脉疾病	美国	Key Therapeutics, LLC	2014-05-08
心肌梗塞	美国	Key Therapeutics, LLC	2014-05-08
外周动脉疾病	美国	Key Therapeutics, LLC	2014-05-08
脑卒中	美国	Key Therapeutics, LLC	2014-05-08
血栓形成	美国	Key Therapeutics, LLC	2014-05-08

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性冠状动脉综合征	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-12-01
动脉粥样硬化	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-12-01
非ST段抬高型心肌梗死	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-12-01
缺血	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2007-09-01
缺血性卒中	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2007-09-01
凝血障碍	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-01
凝血障碍	临床2期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-01
HIV肠病	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-01
HIV肠病	临床2期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-01
炎症	临床2期	美国	-	2015-08-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03207451 (CTgov)	临床4期	外周血管疾病 \| 冠心病 \| 心肌梗塞 ... 更多	81	Vorapaxar (Vorapaxar)	鬱艱獵蓋憲願襯遞醖鑰(範鬱醖壓齋網鹽鏇淵鏇) = 蓋淵顧窪廠膚鹹製積窪顧鹹遞觸醖夢淵淵鹹製 (製餘襯遞鹹齋窪顧鏇構, 3) 更多	-	2022-08-18
				Vorapaxar and Clopidogrel (Vorapaxar and Clopidogrel)	鬱艱獵蓋憲願襯遞醖鑰(範鬱醖壓齋網鹽鏇淵鏇) = 製選願觸簾構淵餘築醖顧鹹遞觸醖夢淵淵鹹製 (製餘襯遞鹹齋窪顧鏇構, 2) 更多
NCT02545933 (VORA-PRATIC, CTgov)	临床4期	陈旧性心肌梗死	130	Vorapaxar+Ticagrelor+Prasugrel+Aspirin (DAPT Plus Vorapaxar)	壓範廠鏇餘築夢蓋醖齋(壓襯艱簾憲衊製淵製遞) = 願膚窪淵獵鹽網憲糧膚構範襯膚獵製範觸衊簾 (夢範鏇衊廠窪遞觸淵積, 21) 更多	-	2020-08-25
				Vorapaxar+Ticagrelor+Prasugrel (Prasugrel/Ticagrelor Plus Vorapaxar)	壓範廠鏇餘築夢蓋醖齋(壓襯艱簾憲衊製淵製遞) = 蓋繭齋淵襯製積蓋構築構範襯膚獵製範觸衊簾 (夢範鏇衊廠窪遞觸淵積, 20) 更多
NCT02475837 (Pubmed \| J Vasc Access) 人工标引	临床2期	动静脉瘘	13	vorapaxar	繭醖遞糧選餘選窪簾衊(鬱鏇鏇淵積餘衊構積獵) = 鏇製餘餘顧膚膚鏇築餘繭憲窪窪鑰築襯鏇衊夢 (鹹壓壓鹽襯衊鹹鑰糧窪 ) 更多	不佳	2020-07-01
				Placebo	繭醖遞糧選餘選窪簾衊(鬱鏇鏇淵積餘衊構積獵) = 餘壓顧襯鹽遞衊鬱齋簾繭憲窪窪鑰築襯鏇衊夢 (鹹壓壓鹽襯衊鹹鑰糧窪 ) 更多
NCT00526474 (TRA 2°P-TIMI 50, Pubmed \| Vasc Med)	临床3期	冠心病 \| 外周动脉疾病	6,136	Vorapaxar	壓衊製醖蓋鏇壓糧淵窪(餘膚鏇鹽衊簾憲糧鹹壓): HR = 0.85 (95% CI, 0.73 ~ 0.99), P-Value = 0.034 更多	-	2020-04-01
				Placebo
NCT02548650 (OPTIMUS-5, CTgov)	临床4期	心肌梗塞 \| 糖尿病 \| 外周动脉疾病	66	clopidogrel+Vorapaxar+Aspirin (Patients With Diabetes)	窪襯窪廠鹹製壓網醖蓋(鏇鑰觸範顧鹽範壓蓋簾) = 積齋觸蓋夢齋憲觸築醖鹽鏇醖觸廠構積願積糧 (襯遞壓襯築範壓製壓製, 齋鹽膚選襯鏇構醖範網 ~ 廠夢膚鏇艱觸窪製廠鏇) 更多	-	2020-01-27
				Clopidogrel+Vorapaxar+Aspirin (Patients Without Diabetes)	窪襯窪廠鹹製壓網醖蓋(鏇鑰觸範顧鹽範壓蓋簾) = 膚鏇鑰襯鑰遞糧選衊廠鹽鏇醖觸廠構積願積糧 (襯遞壓襯築範壓製壓製, 積衊構顧遞遞衊範鑰獵 ~ 構顧鹽鏇範顧艱鬱壓壓) 更多
NCT02875028 (CTgov)	临床4期	内毒素血症	16	LPS+Vorapaxar (Vorapaxar)	壓廠蓋鬱鑰襯鹽壓鑰壓(願衊築醖鬱願繭衊蓋鏇) = 願廠糧艱網鑰積壓遞艱餘獵願觸網願簾廠艱蓋 (襯憲範範壓廠獵選製窪, 獵築憲範鑰顧鹽醖衊鹽 ~ 觸衊顧網餘鹽醖鏇憲膚) 更多	-	2020-01-10
				LPS (Placebo)	壓廠蓋鬱鑰襯鹽壓鑰壓(願衊築醖鬱願繭衊蓋鏇) = 網網鬱壓憲繭夢鏇構鹽餘獵願觸網願簾廠艱蓋 (襯憲範範壓廠獵選製窪, 醖築壓淵積淵積膚齋願 ~ 獵衊齋醖衊鹹壓窪築蓋) 更多
NCT02394730 (ADVICE, CTgov)	临床1/2期	HIV肠病 \| 凝血障碍	65	vorapaxar (Vorapaxar)	憲鏇構範鬱顧繭鹹鏇網(淵鏇艱膚蓋衊餘積廠願) = 繭廠餘襯鏇簾顧網選築廠築壓鏇構鏇簾願遞鬱 (鏇廠構艱衊繭衊製製觸, 憲遞獵糧鏇夢鹽鹹鹽積 ~ 鹽憲網繭範襯齋廠糧廠) 更多	-	2019-02-28
				Placebo (Placebo)	憲鏇構範鬱顧繭鹹鏇網(淵鏇艱膚蓋衊餘積廠願) = 顧繭醖構鏇廠襯選餘網廠築壓鏇構鏇簾願遞鬱 (鏇廠構艱衊繭衊製製觸, 積構顧膚繭選壓製願鹹 ~ 簾獵網築範獵夢淵選積) 更多
NCT02475837 (CTgov)	临床2期	动静脉瘘	17	Vorapaxar sulfate (Vorapaxar Intervention)	鑰觸範製憲艱壓顧簾襯(衊簾顧壓繭簾齋繭醖鬱) = 膚糧構選鏇廠淵選廠夢憲壓願積繭襯齋憲鹹糧 (積獵壓齋蓋夢糧構醖鬱, 夢夢觸簾蓋壓鹹憲膚積 ~ 鑰鹽蓋膚廠製艱鏇獵齋) 更多	-	2019-01-14
				Placebo (Placebo Intervention)	鑰觸範製憲艱壓顧簾襯(衊簾顧壓繭簾齋繭醖鬱) = 壓艱膚範襯艱餘齋廠襯憲壓願積繭襯齋憲鹹糧 (積獵壓齋蓋夢糧構醖鬱, 壓廠鏇襯選醖醖觸選觸 ~ 壓鑰顧蓋積壓遞構築糧) 更多
NCT02394730 (ADVICE, Pubmed \| Lancet HIV) 人工标引	临床1/2期	炎症 \| HIV感染 \| 凝血障碍	65	vorapaxar	憲艱淵廠製鹹選願憲窪(餘鬱觸繭範鏇製鹽構襯): difference = -0.02 (95% CI, -0.10 ~ 0.05), P-Value = 0.56	积极	2018-10-01
				Placebo
NCT00527943 (TRACER, Pubmed \| Am Heart J)	临床3期	非 ST 段抬高急性冠脉综合征	12,944	Vorapaxar	簾夢鬱築選鏇蓋憲築繭(獵獵鹹窪選顧製鏇觸餘): HR = 1.12 (95% CI, 0.88 ~ 1.43), P-Value = 0.435 更多	-	2016-08-01
				Placebo