Ipilimumab N01

近年来，结直肠癌（CRC）新辅助免疫治疗取得了显著进展，特别是在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）患者中展现出疗效。推动了“豁免手术”和“等待观察”策略的临床应用。2025年12月，由伊匹木单抗N01（IBI310,CTLA-4单抗）与信迪利单抗（PD-1单抗）组成的“舒欣双免”用于可切除的MSI-H/dMMR型结肠癌患者的新辅助治疗的适应症，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。作为中国首个自主研发的CTLA-4与PD-1单抗联合新辅助治疗方案，“舒欣双免”的获批为MSI-H/dMMR结肠癌患者带来了新的治疗选择。填补空白，中国首个创新双免组合，瞄准结肠癌新辅助治疗刚需局部进展期结直肠癌患者术后复发转移风险较高，新辅助治疗有助于改善其预后。目前，新辅助放化疗是局部进展期结直肠癌的标准一线治疗方法，然而对于MSI-H/dMMR型局部进展期结直肠癌，新辅助放化疗敏感性仍然较低，有效率仅为4.7%，亟待突破这一临床困境。近年来，免疫治疗在MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）中展现出良好疗效，为局部进展期结直肠癌的新辅助治疗提供了新思路。理论认为，相较于晚期患者，早期dMMR 肿瘤患者的免疫功能相对较好。在初始治疗前接受新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时，可利用术前丰富的肿瘤抗原激活肿瘤免疫应答，引发持久的抗肿瘤效应，并可能通过诱导系统性免疫反应建立长期免疫记忆，预防肿瘤复发。然而，迄今尚无ICIs 获批用于局部进展期MSI-H/dMMR 患者的新辅助治疗，凸显了该领域巨大的未满足临床需求。在此背景下，由伊匹木单抗N01（IBI310，抗CTLA-4单抗）与信迪利单抗（抗PD-1单抗）组成的创新方案“舒欣双免”应运而生。2025年10月，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士领衔的NeoShot-1b临床试验结果作为封面文章发表于《Cancer Cell》杂志（IF：44.5）。封面以黄河与洮河在甘肃永靖交汇形成的“半江碧水半江浑”奇观为喻，象征CTLA-4抗体（C）如激越的洮河注入沉稳深流的PD-1抗体信迪利单抗（P）如黄河般怀抱，双河交融，共同汇聚成中国结肠癌新辅助免疫治疗的新篇章。随后，基于NeoShot-III研究的积极结果，“舒欣双免”于2025年12月22日获NMPA批准，用于可手术切除的IIB-III期微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。双免协同硬实力：兼顾疗效与耐受性伊匹木单抗N01（IBI310）是一种重组全人源化IgG1抗CTLA-4抗体，信迪利单抗是一种重组全人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。相较于单药新辅助ICIs治疗，以CTLA-4和PD-1为代表的双免疫联合治疗可产生协同效应：抗PD-1治疗可解除T细胞抑制，恢复体内T细胞增殖，激活下游免疫信号通路，从而杀伤肿瘤细胞；而阻断CTLA-4可促进T细胞活化，激活下游免疫信号通路，削弱肿瘤的免疫逃逸功能，避免免疫检查点的过度激活或表达，进一步强化免疫系统对肿瘤的杀伤作用，提高抗肿瘤治疗的疗效。NeoShot-1b研究共纳入101名局部晚期可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者，随机分配“舒欣双免”组（n=52），或信迪利单抗单药组（n=49），主要终点为改良意向治疗人群（mITT）（接受至少一次新辅助治疗且完成手术）的病理完全缓解率（pCR）。结果显示，mITT中，“舒欣双免”组pCR率78.4%，高于单药组的46.7%，组间差异为28.3%（95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015）。研究纳入76.2%的高危人群，所有患者均成功实现R0切除。截至2025年6月17日，中位随访时间21.4个月，100%患者无复发，意味着双免疫新辅助治疗可降低远期复发风险。为进一步丰富“舒欣双免”在MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中的循证证据，徐瑞华院士团队进行了NeoShot-III临床研究。旨在评估伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗作为新辅助治疗，与直接根治性手术相比，在IIB-III期MSI-H/dMMR结肠癌中的疗效与安全性。NeoShot-III研究数据显示，“舒欣双免”新辅助治疗pCR率82%（95% CI: 68.56–91.42，p<0.0001）。在基线高风险患者占比高达84%的情况下，所有患者均实现R0切除。“舒欣双免”组和手术组的分别有1.6%和21.3%的患者接受术后辅助化疗。这些数据初步表明，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗新辅助治疗可能使更多局部晚期 MSI-H/dMMR 结肠癌患者避免术后辅助化疗。同时，“舒欣双免”具有良好的安全性，NeoShot-1b研究中，多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1~2级，“舒欣双免”组与单免组≥3级TRAEs发生率分别为3.8%和10.2%。≥3级免疫相关不良事件（irAEs），“舒欣双免”组为3.8%，单免组8.2%。联合用药未显著增加严重不良事件风险。NeoShot-III研究中，“舒欣双免”组仅6.6%患者因TEAEs导致手术延迟（中位延迟时间 15.5 天），无患者因TEAEs导致手术取消。此外，“舒欣双免”组申办方评估的≥3级免疫相关不良事件（irAEs）发生率为1.6%。与手术组相比，“舒欣双免”组手术相关不良事件发生率更低（98.1% vs 75.4%）。权威指南，惠及中国患者“舒欣双免”方案的获批上市，标志着中国MSI-H/dMMR型结肠癌新辅助治疗领域迎来新的治疗选择。这一开创性方案已纳入2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂指南》推荐，充分彰显了其临床价值和对临床实践的指导意义。伊匹木单抗N01（IBI310）与信迪利单抗均为我国自主研发的创新免疫治疗药物。二者联合用于MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助治疗，不仅能有效降低患者的远期复发风险，更有望让更多患者免于术后辅助化疗的痛苦，减少治疗带来的经济负担和身体损伤，从而改善患者的长期预后。“舒欣双免”的成功获批，不仅是中国创新药研发实力的有力证明，也为全球MSI-H/dMMR结肠癌治疗贡献了 “中国方案”。这一进展也提示广大结肠癌患者及其临床医生：应重视MSI/dMMR状态的早期检测，及时明确分子分型，精准识别结肠癌患者新辅助免疫治疗的适用人群，把握住术前治疗的黄金窗口期，从而为患者争取更佳的治疗机会和生存获益。未来，在MSI-H/dMMR型结肠癌新辅助治疗领域，CTLA-4和PD-1双免联合治疗值得期待。总结徐瑞华院士领衔的NeoShot系列研究数据表明，在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者中，接受“舒欣双免”新辅助治疗的pCR优于单用信迪利单抗。“舒欣双免”方案的成功是中国肿瘤临床研究创新跻身世界前沿的有力证明。这一“中国双免方案”不仅凝聚中国智慧、更展现出服务全球患者的潜力。我们期待其尽快投入临床应用，为结肠癌治疗领域带来变革，惠及更广泛的患者群体。本文转载自微信公众号《医脉通》仅供医学专业人士阅读

信达生物的企业发展史基本上就是一部肿瘤免疫治疗的历史。自2011年公司成立至今，其成长轨迹与全球肿瘤免疫治疗药物的发展历程形成了高度契合的同频共振。从初创期的靶点卡位到成长期的商业化破局，再到转型期的技术升级与全球化布局，信达生物的每一步战略决策，都精准锚定了肿瘤免疫治疗从理论验证、黄金爆发、联合迭代到前沿突破的行业演进节点。这种“顺势而为、精准卡位” 的战略逻辑，不仅让信达在国内创新药企中脱颖而出，更成为中国药企紧跟全球医药创新浪潮的典型样本。 第一阶段：赛道起点的精准契合（2011—2015年） 这一时期是全球肿瘤免疫治疗的“关键验证期”，也正是信达生物的初创与战略布局期。全球范围内，肿瘤免疫治疗完成了从理论到临床的核心跨越。2011年，首款免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗伊匹木单抗获FDA批准上市，首次证实了免疫检查点阻断疗法的临床价值；2014 年，帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）相继获批，PD-1靶点的临床价值得到最终验证，标志着肿瘤免疫治疗正式迈入“PD-1时代”。彼时，行业共识已初步形成，PD-1将成为肿瘤免疫治疗的核心基石，具备广谱抗肿瘤潜力和巨大的商业化空间。 与这一行业背景精准呼应，信达生物在2011年正式成立，创始人俞德超博士将公司核心定位锁定为“肿瘤免疫创新药研发”，避开了当时尚不成熟、临床转化风险极高的技术路径，直接聚焦于已被初步验证、商业化潜力明确的PD-1靶点。2012年，信达生物启动信迪利单抗的研发工作，成为国内最早布局PD-1单抗的企业之一；2015年，信迪利单抗顺利进入临床阶段，与此同时，公司同步搭建起完整的抗体发现、工艺开发与质量控制（CMC）、临床开发三大核心平台，为后续药物研发与商业化奠定了坚实的技术基础。 这一阶段，信达生物与全球肿瘤免疫治疗的发展形成了完美的“起点契合”：在行业刚刚确立PD-1为核心靶点的关键节点，信达没有盲目追逐概念，而是精准卡位这一最高确定性赛道，通过提前布局完成了核心管线的“种子储备”，为后续的快速发展抢占了先发优势。 第二阶段：黄金期的价值兑现（2016—2018年） 2016至2018年，全球肿瘤免疫治疗进入“PD-1黄金暴发期”。以K药、O药为代表的PD-1抑制剂快速拓展适应症，从黑色素瘤、淋巴瘤等小众癌种，逐步延伸至肺癌、肝癌等大癌种，成为全球肿瘤治疗的“广谱基石”；2018年，PD-1/PD-L1信号通路的发现者获得诺贝尔生理学或医学奖，进一步确立了免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的核心地位，全球范围内掀起了PD-1研发与商业化的热潮。 在这一行业浪潮下，信达生物进入了核心管线的“临床冲刺期”与“价值兑现期”。凭借高效的临床开发能力，信迪利单抗的临床试验进程快速推进，于2018年获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤，成为国内第二款获批上市的国产PD-1单抗。同年，信达生物成功在港交所挂牌上市，通过资本市场募资，为管线扩张、商业化体系搭建提供了充足的资金支持。 这一阶段，信达生物的发展节奏与全球PD-1的爆发节奏高度同步：借助全球PD-1商业化的黄金窗口，信达以“快速跟随+差异化临床设计” 实现了核心产品的快速上市，既抓住了国产PD-1的先发机遇，又通过资本运作完成了从初创企业到上市公司的跨越，成功兑现了PD-1靶点的早期价值。 第三阶段：行业迭代中的本土引领（2019—2021年） 2019至2021年，全球肿瘤免疫治疗进入“联合治疗迭代期”。临床实践逐渐证实，PD-1 单药治疗的有效率存在明显瓶颈，仅对部分“热肿瘤”患者有效，“免疫+化疗”“免疫+靶向”“双免联合（PD-1+CTLA-4）” 成为行业公认的主流治疗方案。与此同时，国内创新药环境发生重大变化：医保谈判常态化，PD-1赛道竞争加剧，价格战成为行业常态，“以价换量”成为本土药企实现商业化突破的核心路径。 面对行业格局的变化，信达生物制定了“医保破局+广适应症扩张”的商业化战略，成为国内PD-1商业化的标杆。2019年，信迪利单抗以64%的降幅成功纳入国家医保目录，成为首款进入医保的国产PD-1单抗，快速实现了患者可及性的提升，借助医保渠道迅速覆盖全国基层市场。在临床开发层面，信达紧跟全球“联合治疗”的趋势，大规模开展信迪利单抗联合化疗、靶向药物的临床试验，相继获批肺癌、肝癌、食管癌等多个大癌种的一线治疗适应症，成为国内适应症覆盖最广、医保报销范围最全的PD-1单抗之一。 这一阶段，信达生物不仅紧跟全球联合治疗的技术迭代，更结合中国本土市场特点，走出了一条差异化的商业化道路。通过医保谈判实现市场快速渗透，通过联合治疗临床试验拓展适应症边界，信达不仅夯实了自身的现金流基础，更确立了在国内PD-1赛道的龙头地位，实现了从“临床药企”向“商业化药企”的转型。 第四阶段：应对内卷与耐药的技术升级（2022—2024年） 2022至2024年，全球肿瘤免疫治疗进入“攻坚突破期”。PD-1耐药、“冷肿瘤” 治疗无效成为行业面临的核心痛点，单靶点免疫抑制剂的局限性日益凸显；与此同时，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、细胞治疗等下一代抗肿瘤技术快速崛起，成为行业研发的核心方向。国内市场方面，PD-1赛道内卷达到顶峰，价格战导致产品盈利空间压缩，本土药企纷纷开启“技术升级”之路，寻求差异化竞争优势。 在这一背景下，信达生物启动了“从单靶点到多技术平台”的战略转型，核心目标是应对PD-1耐药与行业内卷。首先，信达补齐了免疫治疗的关键靶点，自主研发的CTLA-4 抑制剂IBI310（达伯欣）顺利推进临床，与信迪利单抗组成“双免联合” 方案，解决单药PD-1对部分患者疗效不佳的问题。其次，信达聚焦“PD-1耐药” 这一核心临床痛点，布局了下一代免疫双抗管线，其中PD-1/IL-2α偏向性双抗IBI363成为核心亮点，该药物通过精准激活IL-2α受体，能够逆转T细胞耗竭，为PD-1耐药患者提供新的治疗选择。此外，信达搭建起完整的ADC技术平台，推进了IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI3009（DLL3 ADC）等核心管线，其中IBI343成为全球首个进入胰腺癌III 期临床试验的CLDN18.2 ADC，弥补了免疫治疗在胰腺癌等实体瘤领域的短板。2024 年，信达生物实现Non-IFRS 利润首次转正，正式完成了从生物技术公司（Biotech）向生物制药公司（Biopharma）的转型。 这一阶段，信达生物的研发战略与全球肿瘤免疫治疗“攻克耐药、技术融合”的演进方向高度一致：通过补齐CTLA-4 靶点完善联合治疗体系，通过双抗技术攻坚PD-1耐药，通过ADC平台拓展免疫治疗的适应症边界，构建起“免疫治疗+靶向治疗”的多技术管线矩阵，成功实现了从“单一产品依赖”到“多管线协同”的跨越。 第五阶段：全球化竞争中的生态构建（2025—2026年） 2025年至今，全球肿瘤免疫治疗进入“全球化竞争与技术融合期”。一方面，中国创新药出海成为行业趋势，本土药企的创新管线开始获得全球巨头的认可，全球医药市场的竞争格局从“欧美主导”转向“全球协同”；另一方面，肿瘤治疗的技术融合趋势日益明显，“免疫治疗+ADC”“免疫治疗+细胞治疗” 等联合方案成为研发热点，行业竞争的核心从“单一靶点创新”转向“技术平台与生态构建”。 信达生物的战略布局也同步进入“全球化与生态化” 阶段。在全球化方面，信达将核心创新管线授权给海外医药巨头，其中IBI363（PD-1/IL-2α 双抗）、IBI343（CLDN18.2 ADC）与武田制药达成114 亿美元的合作，借助武田的全球临床开发与商业化能力，推进管线的全球多中心临床试验与上市申报，标志着信达从“本土创新” 正式迈向“全球玩家”。在技术生态构建方面，信达深化双特异性抗体、ADC、细胞治疗等前沿技术平台的布局，持续推进管线迭代，旨在构建一个覆盖肿瘤治疗全周期、多技术路径的广谱抗肿瘤生态体系，既能够应对不同类型肿瘤患者的治疗需求，又能通过技术协同降低研发风险。 信达生物以PD-1和CTLA-4完成肿瘤免疫1.0基础，以双抗细胞因子融合蛋白和T细胞连接器为核心的双抗/多抗为升级到肿瘤免疫2.0时代；通过成药可能性极大的两个单抗ADC验证自身ADC技术平台立足，以双抗ADC为突破进入ADC头部梯队，以双载荷为核心进入领先ADC公司第一阵营。 这一阶段，信达生物的发展与全球肿瘤免疫治疗“全球化、生态化” 的趋势完全契合：通过海外授权实现创新成果的全球价值兑现，通过技术平台化构建长期竞争壁垒，信达正逐步从“中国PD-1龙头” 向“全球综合性生物制药企业” 跨越。 信达生物的发展历程，本质上是一部“紧跟全球肿瘤免疫治疗演进节奏，结合本土市场特点实现差异化突破” 的历史。从2011 年成立时锚定PD-1 靶点，到2018 年核心产品上市兑现黄金期价值，再到应对联合治疗趋势实现商业化破局，继而布局下一代技术攻坚耐药难题，最终迈向全球化竞争，信达的每一步战略决策都与全球肿瘤免疫治疗“理论验证→PD-1爆发→联合迭代→耐药攻坚→全球融合” 的演进脉络高度同步。 这种同步性背后，是信达生物“先立基本盘、再谋升级盘、终建长期盘” 的清晰战略逻辑：以PD-1 单抗构建现金流与市场地位的“基本盘”，以双免、双抗、ADC 管线打造应对内卷与耐药的“升级盘”，以全球化合作与技术平台化构建长期竞争力的“长期盘”。在这一逻辑指引下，信达生物不仅成为了中国肿瘤免疫治疗领域的标杆企业，更证明了本土创新药企通过精准把握行业趋势，能够实现从“跟跑” 到“并跑”，甚至在部分前沿领域“领跑” 的跨越。未来，信达生物的全球化进展与下一代核心管线的临床数据，将成为其能否持续契合全球肿瘤免疫治疗发展趋势、巩固自身竞争地位的关键。 （未完待续）