Ipilimumab biosimilar (Innovent Biologics)

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年10月28日，和铂医药2025全球研发日活动现场，公司创始人王劲松博士描绘了一幅雄心勃勃的蓝图：未来三年，和铂将在疾病领域、技术平台、产品矩阵及收入结构四个维度全面升级。再次看见了 CTLA-4 单抗的身影。 当默沙东果断砍掉引自康方的CTLA-4抑制剂肺癌项目时，和铂医药却为其差异化的HBM4003制定了全面的临床开发计划。这种“逆流而上”的底气，源于其全球稀缺的全人源抗体平台。 更小的结构、更精准的靶向、更低的毒性——全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体能否重新定义CTLA-4抑制剂的未来？ 本文将全面梳理CTLA-4抑制剂当前所处的临界转折点，帮助读者洞察这个免疫检查点“老靶点”的新未来。 本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂】 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb），。 结构的突破 Porustobart的独特之处源于其分子设计的根本性革新。与传统抗体不同，Porustobart采用全人源重链抗体结构，仅由两条重链构成，完全缺失轻链。由此，Porustobart成为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体。 分子量仅为传统IgG抗体一半（约75kDa）的Porustobart，具有优异的肿瘤组织穿透性。动物模型显示，给药后正常组织1小时即出现信号峰值，而肿瘤组织信号峰值则在24小时才出现，表明其能高效富集于肿瘤部位。 此外，Porustobart对CTLA-4靶点具有高亲和力，可达10-11M，为其高效发挥作用奠定了基础。 作用机制突破 Porustobart通过双重机制刺激抗肿瘤免疫反应。 一方面，它像传统CTLA-4抑制剂一样，阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，解除对T细胞的抑制信号。另一方面，Porustobart通过增强的抗体依赖细胞毒性作用（ADCC），高效且选择性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg细胞）。 实验数据显示，Porustobart在1nMol浓度下对体外分化的Treg细胞最大清除率可达60%，其半数最大效应浓度（EC50）约为市场上传统CTLA-4抗体的100倍。更值得关注的是，Porustobart具有差异化的药代动力学特征。其在体内系统暴露量较低，能较快从血液中被清除，但能在肿瘤部位有效富集。这一特性可能转化为更宽的治疗窗口，有望在提高疗效的同时降低系统毒性。 临床数据验证 Porustobart已在多项临床研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 肝细胞癌（HCC）：2025年发表在《Clinical Cancer Research》上的I期研究显示，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗，在未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者（队列1）中，客观缓解率（ORR）达到40.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。 而在既往PD-1/PD-L1治疗失败的患者（队列2）中，疗效相对有限，提示该联合方案可能更适合PD-1/PD-L1初治患者。 神经内分泌肿瘤：2023年AACR大会上公布的Ib期研究结果显示，Porustobart联合特瑞普利单抗在这类难治性肿瘤中同样展现出良好的抗肿瘤活性，总体ORR达到38.9%，神经内分泌癌患者的ORR和DCR分别为38.5%和69.2%。 安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，3级TRAEs发生率在肝细胞癌研究中为39.3%（11/28），未报告4级或5级TRAEs，表明其安全性可控。 早期的初步结果，虽然有一定的潜力。但目前来看，全球针对 CTLA-4 靶点的研发，已然处于红海状态。且机制和结构都有差异性，究竟哪一种结构和机制才是正确的呢？ 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481                                     DOI: 10.3748/wjg.v30.i13.1815] CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 本土创新药企也在加速布局CTLA-4领域。 信达生物丨IBI310 信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请，具体信息整理如下。 2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。 此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。 研究数据 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。 研究结果显示： •  共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。 •  在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。 此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。 04 总结与展望 综上所述，默沙东针对CTLA-4抑制剂领域的调整体现了其对管线价值和成本效益的重新评估。一方面，MK-1308在NSCLC中II期试验未达预期，说明即便联用PD-1，其疗效提升也难以显著；加之NSCLC领域已有成熟竞品，默沙东选择“止损”并将资源倾斜到更有希望的适应症（RCC）和新管线。另一方面，这也反映出在肿瘤免疫领域，企业正越来越重视临床数据驱动和商业回报的平衡。在保证Keytruda持续领跑的同时，默沙东必须为未来增长储备新引擎，故积极布局慢阻肺、代谢性疾病等领域，并快速剥离业绩拖累或发展乏力的项目。 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。和铂医药凭借技术平台的差异化和临床进展的稳步推进，正在走出一条与众不同的道路。HBM4003能否最终成功，将取决于其临床数据能否真正兑现“高效低毒”的承诺。但对比PD-1单抗，其独立地位和市场份额受限。综上，应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

转自©氨基观察-创新药组原创出品作者|沙晓威免疫治疗进入“后PD-1时代”，迭代与突破正成为主旋律。当众多创新靶点尚在验证途中，BioNTech正选择将目光重新投向CTLA-4这一老靶点身上。作为全球首个问世的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂高开低走后沉寂许久。在最新研发日中，BioNTech则将新一代CTLA-4单抗Gotistobart纳入优先免疫调节管线，沉寂多年的CTLA-4再度回归行业视野。凭借分子设计的双重创新，Gotistobart在早期临床中展现出增效减毒的潜力，提高了安全性窗口与持续疗效，为PD-1耐药患者带来突破性希望。眼下，BioNTech把CTLA-4重新推到幕前，意在抢夺下一代IO的基石。创新总是有着矛盾而迷人的两面性，不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。那么，老靶点的新生，会成为下一代免疫治疗的破局关键吗？/01/老靶点的新生在免疫治疗的发展历程中，CTLA-4的发现早于PD-1，却走出了截然不同的发展轨迹。作为首个打开免疫治疗大门的靶点，CTLA-4单抗以全身免疫激活的机制开辟了全新治疗路径，但也因固有缺陷长期处于PD-1的光环之下。与PD-1单抗20余款产品上市盛况不同，截至目前，全球获批的CTLA-4单抗仅有两款，分别是百时美施贵宝的Ipilimumab（Y药）和阿斯利康的Tremelimumab。市场表现也与PD-1抑制剂相差悬殊：2024年，K药的全球销售额近300亿美元，而Y药的同期销售额仅为25.3亿美元，不足K药的十分之一，甚至一大部分的占比是基于与PD-1单抗Nivolumab联用的适应症。安全性问题是制约CTLA-4抗体发展的核心瓶颈之一。早期CTLA-4抗体的作用机制直接：通过无差别抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，进而激活全身免疫反应。缺点就是无法区分肿瘤与正常组织中的Tregs，易引发严重的免疫相关不良反应（IrAEs）。疗效上的劣势则让CTLA-4彻底被PD-1掩盖。2014年，K药、O药相继上市，CTLA-4抗体在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等核心适应症中表现逊色。以黑色素瘤为例，Y药治疗的客观缓解率（ORR）仅10%-15%，而K药的ORR可达30%-40%，部分亚型甚至能突破50%。即便是联合治疗场景，CTLA-4抗体也多处于“辅助地位”。比如Tremelimumab目前获批的适应症均为与O药联合治疗。尽管发展受限，CTLA-4的研究从未停滞，而是朝着精准化方向转型。BioNTech从OncoC4引进的新一代CTLA-4单抗Gotistobart正是这一转型思路的典型代表，其分子设计通过双重创新实现了对传统CTLA-4抗体的突破。一方面，借助pH敏感型抗体技术，Gotistobart与CTLA-4结合形成的复合物被细胞内吞后，会在溶酶体的酸性环境中发生解离，使CTLA-4蛋白能够重返细胞表面重新发挥作用，避免了传统抗体导致的CTLA-4内吞降解，大幅提升了药物的治疗窗口。另一方面，通过Fc段的工程化改造，Gotistobart能够更高效地招募免疫效应细胞，精准清除TME中的Tregs，同时减少对正常组织的影响。正如OncoC4所言，这种机制使Gotistobart具备了长期、重复给药的潜力，为持续控制肿瘤提供了可能。早期临床数据初步验证了其潜力：在针对ICI耐受的NSCLC患者开展的1/2期临床试验中，Gotistobart单药治疗的ORR达29.6%，DCR高达70.4%，这一结果对PD-1耐药人群具有突破性意义。基于此，今年10月，该药物获得NMPA授予的突破性疗法认定，用于治疗PD-1耐药的晚期NSCLC患者，成为首个在该适应症中获得突破性认定的新一代CTLA-4抗体。/02/BioNTech的IO双支柱将Gotistobart纳入优先免疫调节管线，是BioNTech构建下一代IO治疗体系的关键布局。在其优先免疫调节剂研发管线中，PD-L1/VEGF双抗Pumitamig与CTLA-4单抗Gotistobart构成两大核心支柱，分别代表了多靶点协同增效与老靶点升级改造的发展策略。作为BioNTech重点布局的下一代IO基石，Pumitamig的核心优势在于同时结合PD-L1与VEGF两个靶点，一方面阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活效应T细胞的抗肿瘤功能，另一方面抑制VEGF介导的肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境。目前，BioNTech已推动Pumitamig20项临床落地，除了小细胞癌、NSCLC和三阴性乳腺癌的三期临床，更是加速推进泛癌种布局以及与化疗、ADC、新型免疫靶点药物（如PVRIG抑制剂BNT3213）等不同且新颖的联合疗法研究。相比之下，尽管是首次进入BioNTech的重点研发项目名单，但从即将推进的研究布局来看，Gotistobart的定位绝非对现有IO药物的简单补位，而是要成为BioNTech下一代IO治疗的核心基石之一。BioNTech在研发日中明确提出，Gotistobart的研发目标是“探索新的组合以确定潜在的未来治疗标准”。Gotistobart的“魅力”在于循环利用的机制以及针对PD-1耐药人群的潜力，这为其开展多样化的联合治疗研究提供了基础。从研发日的报告上看，BioNTech计划围绕Gotistobart启动了覆盖多个癌种、多种联合模式的研究：开展单药治疗针对二线及以上鳞癌NSCLC患者的3期临床试验，明确单药治疗潜力；开展联合K药治疗宫颈癌的2期研究，以明确CTLA-4、PD-1的协同效应潜力；还有联合核药PLUVICTO治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的早期研究；以及开展覆盖多种实体瘤的早期临床研究，进一步挖掘潜在肿瘤适应症。其中，与PLUVICTO联合治疗前列腺癌的研究极具看点。2025年ASCO大会公布的1期研究初步结果显示，该联合方案耐受性良好，且临床前模型已证实，放射治疗能够选择性扩增并激活肿瘤微环境中的Tregs，这恰好与Gotistobart的作用机制匹配此外，Gotistobart与mRNA疫苗BNT116的联合研究也已启动，借助mRNA疫苗引导T细胞向肿瘤抗原特异性分化的能力，结合Gotistobart清除免疫抑制细胞的作用，有望实现更持久的抗肿瘤免疫记忆。尽管Gotistobart目前还处于早期适应症扩张和验证阶段，但是BioNTech的双支柱策略已经清晰：Pumitamig通过多靶点协同作用提升免疫治疗疗效，覆盖广泛实体瘤治疗需求；Gotistobart目前则聚焦PD-1耐药以及肿瘤晚期等难治人群，两者构成了肿瘤全周期的免疫治疗。/03/CTLA-4值得期待Gotistobart的进展与BioNTech的战略布局只是CTLA-4赛道升温的一个缩影，全球药企正从分子设计优化、双抗研发、联合治疗等多个维度挖掘这一靶点的潜力。在单抗领域，Agenus公司的Botensilimab采用人源化Fc段增强设计，通过强化ADCC效应提升对肿瘤微环境中Tregs的清除效率，与ipilimumab相比，能同时激活先天与适应性免疫系统，尤甚至在冷肿瘤中表现潜力。其在与Balstilimab（PD-1抑制剂）联合治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌患者的2期临床中，实现了42%的两年生存率，平均OS为20.9个月，而对于已经接受过4线或更多治疗的患者，BOT/BAL的联合治疗方案可以实现两年生存率43%，ORR为19%。国产药企在CTLA-4靶点的设计同样表现亮眼，比如和铂医药的HBM4003。作为一款全人源重链抗CTLA-4抗体，HBM4003仅有76kDa，小分子的优势，能够更高效穿透肿瘤组织，提升肿瘤微环境中的药物浓度，同时，其Fc段经过突变改造，显著增强ADCC活性，可精准清除高表达CTLA-4的肿瘤浸润Tregs。不久前公布的2期临床数据显示，在既往接受过多种治疗的MSS转移性结直肠癌患者中，每21天接受HBM4003联合替雷利珠单抗治疗的ORR达34.8%，DCR60.9%，mPFS为4.2个月，且87.5%的相关不良事件为1、2级，安全性表现优异。双抗成为CTLA-4靶点的另一重要研发方向。康方生物的AK104是一款CTLA-4/PD-1双抗，同时阻断两个免疫检查点，实现协同激活免疫的效应。尽管热度低于PD-1/VEGF双抗依沃西，但公司计划通过联合策略挖掘其价值，近期宣布AK104与依沃西联用治疗胰腺癌术后辅助治疗的1期临床已完成首例给药。阿斯利康的Volrustomig同样是针对PD-1/CTLA-4的双抗，目前正在在NSCLC领域的研究正开展头对头K药的3期临床eVOLVE-Lung02，进度与实力不容小觑。联合治疗则持续拓展着CTLA-4的应用边界。BMS的“Y药+O药”组合已在黑色素瘤、NSCLC、肾癌等多个癌种中获得FDA批准，涉及十余项适应症；Tremelimumab与O药的联合方案已获批用于NSCLC治疗，与O药+铂类化疗的三联方案则拓展至前列腺癌一线。信达生物的IBI310则是国内研发进度领先的CTLA-4抗体，其与PD-1抑制剂信迪利单抗的联合方案在今年2月被CDE纳入优先审批，适应症为可切除的微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型结直肠癌患者的新辅助治疗。此外，CTLA-4抗体与ADC、核药、小核酸等新型疗法的联合也是研究方向，BioNTech探索的Gotistobart与核药PLUVICTO的联合，不仅是适应症的拓展也是机制的补充，为靶点价值的挖掘开辟了更多可能。总之，CTLA-4凭借独特的免疫调节机制与持续迭代的药物研发，有望摆脱PD-1的阴影，与多靶点药物、新型疗法形成协同，构建下一代IO治疗的基石。尤其是当PD-1的耐药及不敏感问题成为免疫治疗的核心挑战之际，CTLA-4则提供了另一条免疫调节途径。尽管过程仍充满挫折和不确定性，但是创新药的发展，从来都是螺旋上升的。随着新技术、新机制的出现，以及更多临床数据的涌现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发新的光芒。老靶点的新生，值得期待。#创新药时代来临##创新药##锂电池板块回落，赣锋锂业大跌#$云顶新耀(01952)$$康方生物(09926)$$荣昌生物(09995)$