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差异化少数派ADC:
MUC 1
ADC
2024-07-15
·
BiG生物创新社
引言 目前ADC领域最受欢迎的靶点包括
HER2
、
TROP2
、
EGFR
、
CLDN18.2
、
c-Met
、
CD19
、
PSMA
、
BCMA
和
PDL1
,所有这些靶点都已在临床和商业上得到验证。然而,这些具有恶劣的竞争环境。 近来,“小众靶点”越来越受到关注。这些靶点传统上面临着重大挑战,包括药物开发难度高、既往临床挫折以及适应症潜力有限。因此,制药公司在研发投资中往往降低了它们的优先级。然而,ADC药物开发技术的进步正在扩大可行靶点的范围。随着目前对差异化的关注,领先的制药公司现在愿意在这些以前被忽视的靶点上承担风险。
MUC1
是粘蛋白家族的一部分,于1982年由清水首次从人母乳中分离出来。它在诊断和预测各种
肿瘤
的预后方面起着至关重要的作用,使其成为制药公司有前途的“小众靶点”。本文概述了MUC1的研究现状。 01 MUC1的结构
MUC1
也称为 EMA(肿瘤相关上皮膜抗原)或
CD227
,是一种大的糖基化蛋白,分子量范围为 120 至 500 kDa,具体取决于糖基化状态。
MUC1
在
肺癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
、
上皮性卵巢癌
和
乳腺癌
等上皮来源的
肿瘤
组织中高表达。其表达与
肿瘤
转移和复发有关。 在正常细胞中,
MUC1
在上皮细胞的顶端表面表达。
MUC1
-N 具有润滑剂、保湿剂和保护屏障的作用,可保护上皮细胞免受环境污染物、微生物和其他外部威胁的侵害。此外,外部信号会导致上皮细胞暂时失去极性,从而导致
MUC1
在细胞表面广泛表达。然后,
MUC1
与细胞基底外侧的因子相互作用,参与支持细胞修复和存活的下游信号通路。 在
肿瘤
细胞中,与正常细胞相比,
MUC1
表现出独特的生化特征和细胞分布。通常,
MUC1
在
恶性肿瘤
中的表达比在正常细胞中的表达高出10倍以上,这与
恶性肿瘤
的严重程度相关。在结构上,不完全的糖基化和较少的分支暴露在MUC1上新的聚糖和肽表位,使其容易被细胞外蛋白酶切割,从而释放MUC1-N。MUC1-N的释放触发MUC1-C的构象变化,改变其配体状态并激活下游细胞信号通路,如
MAPK
、
PI3K
/
Akt
和
Wnt
通路。 图注:MUC1的功能:相关的细胞通路和分子 此外,MUC1 糖基化水平降低会降低
肿瘤
细胞粘附强度,从而促进有利于
肿瘤
转移的条件。此外,MUC1 极性分布的丧失导致其在整个腺体上皮表面和细胞质内的表达。这些 MUC1 变体通常与生长因子及其受体相互作用,MUC1-C 通过细胞内信号传导和相关生物分子的调节在
肿瘤
细胞侵袭、转移和血管生成中发挥作用。 图注:
膜糖蛋白粘蛋白1(MUC1)
是粘蛋白家族的一员,在正常细胞和癌细胞中具有不同的功能。由于其结构和生化特性,
MUC1
在正常细胞中可以作为润滑剂、保湿剂和物理屏障。然而,在癌细胞中,MUC1常常发生异常糖基化和过度表达。它通过参与细胞内信号传导过程和调节相关生物分子,涉及癌细胞的侵袭、转移、血管生成和凋亡。 02
MUC1
的临床进展 鉴于
MUC1
在
肿瘤
进展中的作用及其在
肿瘤
组织中的表达模式,
MUC1
越来越被视为开发针对
实体瘤
的药物的有前途的靶点。几家公司已经开发了多种针对MUC1的免疫疗法,这些疗法涵盖多种药物类型,包括抗体-药物偶联物 (ADC)、单克隆抗体、双特异性抗体、疫苗、嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法和嵌合抗原受体自然杀伤细胞 (CAR-NK) 疗法。今天重点分析MUCI-ADC在临床试验中的情况。 目前,全球共有多个靶向
MUC1
的ADC在研。下面就重点介绍
DS-3939
DS
-3939(
第一三共
)、
M1231
(
默克
/
Sutro Biopharma
)和
DXC005
(
多禧生物
)。 2.1
DS-3939
DS
-3939 2018年,
第一三共
和
Glycotope
签订了全球许可协议。根据该协议,
第一三共
利用Glycotope对
肿瘤
相关TA-
MUC1
抗体GT-00A的研究以及其专有的DXd-ADC技术开发了
DS-3939
DS
-3939。
DS-3939
DS
-3939 由一种单克隆抗体组成,该单克隆抗体通过可裂解的四肽接头连接到多种拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效载荷(特别是
exatecan
的衍生物),药物抗体比 (DAR) 为 8。 2023年9月,
第一三共
的第六款自主研发药物
DS-3939
DS
-3939开始针对
非小细胞肺癌
、
乳腺癌
、
尿路上皮癌
、
卵巢癌
、
胆管癌
、
胰腺导管腺癌
等
局部晚期、转移性或不可切除实体瘤
的1/2期临床试验。首例患者给药已经完成。 2.2 M1231
M1231
是由
Sutro Biopharma
和
Merck
共同开发的双特异性ADC,靶向
MUC1
和
EGFR
。它利用 Sutro 的非天然氨基酸位点特异性偶联技术,连接可裂解的 Val-Cit SUTRO 接头,将双特异性抗体与细胞毒素
Hemiasterlin
连接起来。
Hemiasterlin
是一种三肽,与微管蛋白结合以发挥其细胞毒性。双特异性抗体部分采用了
默克
的SEED双特异性抗体技术平台,以防止两条重链错配。靶向
MUC1
的抗体为单链可变片段 (scFv) 格式,而靶向
EGFR
的抗体为
Fab
格式。 临床前研究表明,M1231在体外和体内均具有强大的活性和稳定性。此外,与其相应的单克隆抗体ADC相比,
M1231
显示出增强的内化和抗
肿瘤
功效,在
NSCLC
和
ESCC
PDX模型中显示出有效的抗
肿瘤
活性。 2021年1月,
M1231
启动了针对
转移性实体瘤
、
食管癌
和
非小细胞肺癌
等适应症的1期临床试验(NCT04695847)。 2.3 DXC005
DXC005
是
杭州多禧生物
开发的ADC药物,由抗MUC1重组人源化单克隆抗体(DXA005)组成,该抗体通过链间二硫键与TubulysinB样类似物(Tub201)通过半胱氨酸残基连接。
DXC005
目前已经在中国获批临床。
Tubulysin
是
微管蛋白
的抑制剂,破坏微管聚合并在细胞周期的 G2/M 期阻滞细胞,导致细胞死亡。Tubulysin B 样类似物是具有亲水性和缓释接头的强效细胞毒性分子,在接头末端具有马来酰亚胺基团,用于与抗 MUC1 单克隆抗体的半胱氨酸硫醇基团偶联。 总结
MUC1
是一种高度糖基化的 I 型跨膜蛋白,在上皮细胞的顶端表面表达,具有保护作用。在各种
实体瘤
中,MUC1异常糖基化和过表达,在
肿瘤
发生发展、侵袭、转移和耐药性中起关键作用。因此,
MUC1
被认为是未来
癌症
治疗的一个有前途的靶点。 目前,有许多针对
MUC1
的药物开发项目。尽管许多靶向
MUC1
的抗体和ADC在临床前研究中显示出较强的抗
肿瘤
作用,但已进入临床试验的靶向药物尚未显示出突出的疗效。这表明,
MUC1
靶向药物研发的征程仍面临重大挑战。 转载声明:本文转载自 「胖猫的生命医学札记 」 共建Biomedical创新生态圈! 如何加入BiG会员?
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