生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
封面发文!
上海交通大学
等团队合作揭示了
STAT3
促进
肝癌
的全新机制
2023-12-06
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 转录因子 STAT3(信号转导和转录激活因子3)的组成型激活会导致许多
癌症
的
恶性肿瘤
,例如
肝细胞癌(HCC)
,并且与预后不良有关。
STAT3
活性通过棕榈酰转移酶 DHHC7(由
ZDHHC7
编码)可逆地对 Cys108 进行棕榈酰化而增加。 12月6日,上海交通大学附属仁济医院消化科主治医生/
上海交通大学
研究员张明明及美国霍华德·休斯医学研究所林合宁教授团队在《Science Signaling》上发表了题为“STAT3 palmitoylation initiates a positive feedback loop that promotes the malignancy of hepatocellular carcinoma cells in mice”的封面文章, 研究揭示了
STAT3
促进
肝癌
的全新机制,并提示
DHHC7
有望成为
肝癌
新的分子标志物,也可能成为
肝癌
治疗的候选靶点,而MY-D-4有望成为
肝癌
治疗的候选药物。 https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.add2282 研究背景 01
肝细胞癌(HCC)
是一种
高度侵袭性和转移性肿瘤
,预后不良。尽管
肝细胞癌
和
肝细胞癌
相关死亡的发生率有所增加,但
晚期肝细胞癌
的治疗选择有限。尽管
索拉非尼
和
仑伐替尼
等多
酪氨酸激酶抑制剂
被批准用于
晚期肝癌
,但约 18% 的患者 5 年生存率较低,尽管与
索拉非尼
相比,
阿替利珠单抗
与
贝伐珠单抗
联合治疗的新兴治疗策略的 1 年生存率更高,但 仍需要更多的
HCC
生物标志物和疗法 。
信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)
是一种转录因子,对各种恶性和
炎症
过程很重要。在特异性细胞因子刺激下,激活的
STAT3
促进下游靶基因的表达,如HIF1A(缺氧诱导因子-1α)和MCL1(髓系细胞白血病-1),这些基因参与
肿瘤
发生和增殖。
STAT3
的组成型激活导致大多数
癌症
(如
HCC
)的
恶性肿瘤
,并且与预后不良有关。作为
STAT3
的下游靶基因,
MCL1
在肝脏中人工与 c-MYC 共过表达,在许多不同的小鼠品系中诱导原位
肿瘤
发生。 鉴于
STAT3
在
癌症
中的组成型激活和关键致癌作用,
STAT3
是一个有前途的治疗靶点。 半胱氨酸棕榈酰化(S-棕榈酰化)是一种翻译后修饰,可驱动蛋白迁移到质膜并促进许多癌细胞的
恶性肿瘤
。S-棕榈酰化由23 种哺乳动物棕榈酰转移酶(DHHC)催化,它们共享 Asp-His-His-Cys 序列基序,并被酰基蛋白硫酯酶 [APTs; 和含 α/β 水解酶结构域 (ABHD) 蛋白家族成员] 去除 。已知 DHHC 和 APT 都会影响多种蛋白。
STAT3
在 Cys108 上被
DHHC7
(基因名
ZDHHC7
)棕榈酰化,并被
APT2
(也称为
LYPLA2
)逆转。
STAT3
棕榈酰化-去棕榈酰化循环可促进辅助性 T 细胞 17(TH17)分化和
炎症性肠病
。然而,
STAT3 S
-棕榈酰化在
HCC
中的生理功能及S-棕榈酰化的调控作用有待进一步研究。 研究进展 02 激活的
STAT3
和上调的 HIF1α 促进
肝癌
细胞的
恶性肿瘤
,并提示
HCC
预后不良。为了确定 STAT3-HIF1α-DHHC7 环是否与人类
HCC
相关,分析了另一个队列中 85 名
HCC
患者的组织。我们发现
DHHC7
和 HIF1α 的蛋白质丰度彼此之间表现出相对较高的相关性,并且 p-STAT3 丰度与 HCC 组织中
DHHC7
和 HIF1α 的丰度呈中等相关性(图7A)。此外,
DHHC7
和 HIF1α 含量较高的患者往往具有较大的
HCC
肿瘤。较高的
DHHC7
、HIF1α 和 p-STAT3 水平预测
HCC
患者的总生存期和无
肿瘤
生存期预后较差(图7B )。总的来说,STAT3-HIF1α-DHHC7 环导致
HCC
患者的预后不良(图7C)。 DHHC7-STAT3-HIF1α 正反馈环在人类
HCC
患者中上调。 研究结果 03 本研究, 我们报道了
STAT3
的 S-棕榈酰化刺激人
HCC
细胞系、HepG2 细胞和 PLC/PRF/5 细胞的
恶性肿瘤
,并导致
HCC
患者的不良预后。
DHHC7
的 S-棕榈酰化增强了
STAT3
的转录活性,促进了
HIF1A
和
MCL1
等靶基因的转录。HIF1α反过来又促进了
ZDHHC7
基因的表达。这创造了一个正反馈循环,导致了HCC的
恶性肿瘤
。通过靶向
DHHC7
在药理学或遗传学上扰乱这种正反馈回路,在体外和体内减少了
HCC
的
恶性肿瘤
。 我们的研究结果揭示了一种以前未确定的治疗
HCC
的治疗策略,可能广泛适用于其他
癌症
和
炎症性疾病
。 参考资料: https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.add2282 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
上海交通大学
适应症
肝癌
癌症
肝细胞癌
[+3]
靶点
STAT3
ZDHHC7
Mcl-1
[+3]
药物
甲苯磺酸索拉非尼
甲磺酸仑伐替尼
甲磺酸伊马替尼
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务