傻傻分不清楚：肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)

2024-02-17

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物

01什么是肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原？免疫疗法针对的肿瘤抗原主要有两大类:私有抗原和公共抗原。公共抗原是指在多个患者中共有的抗原，一般分为两类：（1）肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA)：只在癌细胞上发现，在健康细胞上没有。（2）肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA)：在肿瘤细胞上高表达，但在健康细胞上表达水平较低。02肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的主要区别tsas和TAAs之间有许多不同点。在选择靶抗原时需要仔细考虑这些差异。在新药研发过程中，靶向抗原的选择是非常关键的一步，选择不当的抗原(如表达水平低或免疫原性差)是临床前研究失败的主要原因。 03靶向TSA/TAA的各种疗法许多肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原已经被发现，以TSA/TAA为靶标的靶向治疗被认为是肿瘤免疫治疗的重要途径。例如利妥昔单抗通过靶向B细胞上的CD20抗原来治疗非霍奇金淋巴瘤；曲妥珠单抗通过靶向HER2治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌。开发针对TAAs/ tsa的药物仍然是一个非常活跃的研究领域。目前有非常多的针对不同种类肿瘤类型的靶向药物正在进行临床试验。针对TAAs/ tsa的抗体(如利妥昔单抗和曲妥珠单抗)不仅可以通过ADCC效应直接杀死肿瘤细胞，而且还可以作为诊断标记物或创新地增加传统癌症治疗的靶向性。事实上，传统的癌症治疗方法，如放疗、化疗、抗体免疫疗法、病毒或非病毒纳米粒子往往不具备特异性，这导致了安全性问题和缺乏有效性。将它们与抗TAAs/ tsa抗体联合使用可以提高它们特异性靶向肿瘤细胞的能力。3.1双特异性抗体双特异性抗体在提高临床疗效和安全性方面显示出巨大的前景，用于免疫治疗的双特异性抗体主要有三种类型：（1）细胞毒性效应细胞重定向器:通过与TAA/TSA及T细胞受体或CD3复合物的双特异性结合将细胞毒性效应T细胞定向至肿瘤细胞处。（2）肿瘤靶向免疫调节剂:被设计成与TAA/TSA和免疫调节受体(如CD40)结合。这些化合物在与肿瘤抗原结合之前通常是无活性的，因此免疫刺激在肿瘤环境中是超局部的，有效地降低了免疫相关副作用的风险。（3）双重免疫调节剂:结合两种不同的免疫调节靶点，导致抑制靶点的阻断，抑制细胞的消耗或效应细胞的激活(例如PD-1与LAG-3, PD-1与TIM-3, PD-1与CTLA-4, CTLA4与OX40)。3.2嵌合抗原受体细胞疗法(CAR-T）嵌合抗原受体细胞疗法(CAR-T）是使用通过基因改造而在细胞表面产生抗原受体的T细胞（被称为嵌合抗原受体（CAR）），这些受体可以让T细胞特异性识别肿瘤细胞表面的抗原。CAR-T细胞疗法的第一个显著成功是针对CD19抗原，这是一个在恶性B细胞中高表达的B细胞标志物。目前，针对不同TAA/TSA的数百项CAR-T临床研究正在进行中。3.3肿瘤疫苗肿瘤疫苗增强T细胞介导的抗肿瘤反应。最近，该领域的研究重点是改进治疗性癌症疫苗技术，选择更具免疫原性的TAAs/ tsas以及使用多种新抗原来扩大和增强肿瘤细胞杀伤。肿瘤疫苗也正在与免疫检查点抑制剂联合试验，以克服肿瘤诱导的免疫抑制。04评估TSA/TAA靶向药物的临床前模型癌症免疫治疗研究对临床前模型的需求增加，导致对表达人类TAA/TSA的免疫能力小鼠模型的需求增加。现在有几种技术可以制备表达人类TAA、tsa、人类白细胞抗原(HLA)或致癌或免疫检查点相关蛋白的转基因小鼠和细胞系。选择合适的模型并不总是那么简单，它取决于免疫治疗实验的策略，包括哪些肿瘤靶点将被使用，以及特定的免疫系统组件将被激活等。4.1 表达人源TAA/TSA的同种移植肿瘤模型小鼠同种移植肿瘤模型通常被用于免疫治疗相关研究，但通常不会表达合适的TAA/TSA。这个问题是通过制备异位表达人源TAA/TSA的小鼠同种移植肿瘤模型来克服的。通过选择一个小鼠肿瘤细胞株，对细胞进行改造（比如转染）使其可以对人源基因进行表达。这些人源抗原则成为临床前实验的靶点。近年来，该方法被广泛应用于新型TSA/TAA靶向制剂的临床前研究，涉及的靶点包括HER2，PSA，TRP-2，EpCAM，GPC3，MSLN和EGFR等。4.2 表达人源TAA/TSA的转基因小鼠转基因小鼠通常是将一个小鼠自身的TAA/TSA敲除而敲入相应的人源TAA/TSA。这些小鼠可以实现与人体类似的表达模型和水平，因而使用这些模型进行评估可以提高临床转化效率。此外，利用转基因模型针对人肿瘤自身抗原(即TAA) 意味着TAA不会只在肿瘤细胞中表达 (即也会在正常的宿主组织中表达)，这很好地模拟了在人体中的真实情况。因此，转基因模型对于评估CAR-T细胞治疗等TAA特异性免疫治疗的潜在副作用尤其有价值。转基因小鼠模型也被广泛应用于新型TSA/TAA靶向制剂的临床前研究，其涉及的靶点也十分广泛，包括HER2、CEA、PSA和MUC1等。05展望表达人类肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原的具有免疫能力的临床前小鼠模型对于研究和开发新的免疫疗法具有重要价值。更好地了解用于评估TAA/ tsa靶向药物的可用模型类型，可以增加为实验性免疫治疗研究选择最佳模型的几率，进而提高实验和药物的成功率。参考文献Bourré, L.,(2019)Targeting Tumor-Associated Antigens and Tumor-Specific Antigens - Crown Bioscience.https://blog.crownbio.com/targeting-tumor-associated-antigens-and-tumor-specific-antigens作者：婷婷 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？