ADC到底是什么？（十二）八字不合的靶向药物与异质肿瘤

2024-07-06

ADC本质上是一个靶向疗法，而靶向疗法治疗晚期肿瘤有天然缺陷，近些年在靶向药物围攻下多西他赛这样老药依然是打不死的小强。据统计2006-2020上市的53款靶向药物在FDA批准的92个适应症中只有22个显示了OS优势（24%），其余或者没有OS数据、或者OS数据为阴性（30%）（下图）。别忘了靶向药物也不一定选择性都足够好，比如这组药物中延长OS最显著的FLT3抑制剂（49个月） midostaurin是个十字孢碱简单衍生物，几乎肯定没有任何魔法可言、基本就是一个化疗药物。而直指肿瘤细胞心脏的Kras抑制剂 Kras抑制剂却在NSCLC的对照试验中没有显示生存优势。为什么会是这样呢？靶向疗法的天敌是异质性，而不幸的是晚期肿瘤如同热带雨林植被、最不缺的就是异质性。肿瘤有基因异质性和空间异质性，受影响的不仅是ADC这样的靶向疗法。如果肿瘤细胞空间上与药物无法接触、或者外排泵开足马力、或现在已知的十几个hallmark中的一个有超能力，无论靶向疗效还是化疗药物都束手无策。但一个完全依靠某一特定靶点的靶向疗效受到限制显然更大，因为肿瘤极少离开某个靶点就过不下去的，所以任何一个肿瘤患者都不会每个肿瘤细胞都特异表达某个靶点、甚至每个病灶中都是靶点阳性和阴性细胞共存（下图）。一个病灶有靶点阴性肿瘤细胞还好说，ADC可以借助旁观者效应杀伤这部分肿瘤。靶点阴性病灶就很难通过旁观者杀伤清除了，这要求你系统药物暴露要达到治疗水平、这失去了靶向递送意义，而同一患者的不同转移病灶靶点表达水平也很少是一致的。肿瘤患者极少死于原发肿瘤，转移才是肿瘤患者死亡的主要原因，所以一个ADC药物要想显著延长患者寿命应该对所有转移病灶都有一定清除能力，否则就变成了局部疗法。这要求每个病灶都应该有一定水平的靶点蛋白表达，但肿瘤并不总是这样。而且DAISY试验中肿瘤通知我们它们甚至不需要降低靶点表达就可以轻易产生耐药，病灶有一定靶点表达只是提供了杀伤可能、而不是保证。幸好制药工业多年探索找到一些并不完全依靠靶点特异性的优质药物。Enhertu在HER2低表达转移乳腺癌 HER2低表达转移乳腺癌的疗效令人震惊，但是曲妥珠在HER2阴性早期乳腺癌 HER2阴性早期乳腺癌的维持疗法中也曾显示一定收益。PARP抑制剂虽然理论上需要BRCA变异才有效，但在临床试验中在BRCA野生患者也有不错应答率、可能与其它DNA修复障碍有关。依喜替康挣扎多年无法解决治疗窗口问题，但独特药代和药动性质正好适合作为ADC毒素。这些临床意外发现有继续优化空间，是良好的起点。转移肿瘤的治疗难度极大，据估计1991-2011年这20年肿瘤死亡率的下降只有4-8%是因为治疗干预，更主要是因为早期诊断和生活方式改变如大规模戒烟。肿瘤药物改善患者生存主要是作为手术后的维持疗法效果较好，所以更高效的早期诊断非常重要。但早期肿瘤治疗对药物安全性要求更高，ADC的毒性是一个需要自己解决的问题。ADC虽然疗效通常优于化疗，但毒性一点不比化疗低、甚至更严重，这将限制ADC在维持疗法的应用。更优质的毒素是一个重要研究方向，因为ADC毒素是其毒性的主要来源，但抗体毒性也不容忽视、比如曲妥珠心脏毒性也限制其使用。组合疗法是应对异质性的一个实用策略，但这要求两个疗法各司其职，而不是都去杀同一类肿瘤细胞、都对另一类视而不见或无能为力。另外组合疗法功能上更趋近选择性较差的化疗，所以毒性负担也会更重，这也要求我们更精心优化ADC安全性。ADC被称作魔法子弹，听起来挺高大上。枪法准肯定杀伤力大，但是却没有人告诉你虽然你瞄的准但只能看见一个靶子（双抗ADC可以瞄准两个靶标，但这个策略有它自己的问题、这个以后再讲）。如果敌人海陆军立体侵略，而你只会击落战斗机、对步兵与军舰视而不见，你枪法再准也难逃被消灭厄运。当然这不是ADC特有的难题，所有依靠肿瘤或肿瘤微环境特异性提高选择性的策略都面临同样困境。