减肥药新秀:“GLP-1激动/GIP拮抗”多肽抗体偶联物

2024-02-19

作者｜YY * 后台回复【 MariTide 】可获取本文相关资料！目前GLP-1减肥药市场呈现出一派“王与马，共天下”的格局，诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound牢牢地占据着这个可能在2030年达到1000亿美元规模的市场。然而，随着减肥药开发竞争日趋激烈，更多的人开始着眼减肥药管线中的资产，关注他们是否能够带来更出色的减重效果、更协同的体重管理优势、其他领域的临床效果，例如心血管疾病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（之前称作非酒精性脂肪性肝炎），提高药物耐受性、减小副作用、降低瘦体重减轻，以及停药后的体重反弹等外延方面的表现。在最新出炉的减肥候选药数据中，Amgen的资产Maridebart Cafraglutide（简称MariTide，之前叫做AMG 133）受到了业界的广泛关注，在它身上体现出了很多与其它上市减肥药和管线资产不一样的特质。 01 MariTide的与众不同之处GLP-1受体激动剂 + GIP受体拮抗剂首先，从药物模态上来看，MariTide是一款抗体类药物，而且不同于一般抗体，他是一款比较少见的多肽抗体偶联物（Peptide-Antibody Conjugate，也被简称为Peptibody）。MariTide由与抗 GIP （Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体缀合两个 GLP-1 受体激动剂多肽组成（图1）。这种多肽抗体偶联物的模态在药物开发中本就不是很常见，在减肥药物中就更加罕见。图1. MariTide分子结构示意图。（图片来源：Amgen）其次，从药物作用机理角度来看，MariTide则更为特立独行。虽然它的设计并没有跳出GLP-1受体激动剂的窠臼，但它非常独特的一点，在于其多靶点的特征。本来靶向一个以上受体对于减肥药来说已经不再是什么排他性的特质。除了率先上市的semaglutide是单纯的GLP-1受体激动剂之外，礼来的tirzepatide已经实现了双受体共激动剂的作用机制，它同时靶向GLP-1受体和GIP受体。在当前减肥药资产管线中，甚至存在礼来的retatrutide这样同时靶向GLP-1, GIP和Glucagon受体的三重受体共激动剂，被人们试作3G时代即将到来。然而，MariTide的与众不同之处，在于它不仅是GLP-1受体的激动剂，也是GIP受体的拮抗剂，这一点与tirzepatide显著不同，后者是GLP-1/GIP受体的共激动剂。GIP拮抗剂的设计理念，来自于统计学数据。MariTide是Amgen与冰岛子公司 deCODE Genetics 的共同开发资产。deCODE Genetics在一项体重指数（BMI）与罕见基因变异关联的研究中，在多个国家生物库种的数十万个人类数据中寻找那些低BMI的相关变异，试图从这些“瘦人”的基因变异中，在不掌握机理的情况下通过“归纳”的逻辑手段寻找开发减肥药的灵感，对药物开发的靶标方向指点迷津。deCODE 在研究中发现了 GIP受体基因中具有统计学显著性的变异。GIP 及其受体参与调节餐后胰岛素水平。表达GIP的相关基因所发生的变异与低BMI之间存在着潜在的关联，Amgen的进一步研究证实了这个发现，GIP受体基因的变异导致了GIP受体活性降低，因此为开发人员指点了GIP受体拮抗剂的方向。虽然GIP具有类似于GLP-1的生物学功能，即在进食后刺激胰岛素分泌，但Amgen却反其道而行之地开发起了一手促进GLP-1而另一手打压GIP的GLP-1激动剂/GIP拮抗剂类型药物，这种一般是火焰一半是海水的新颖机制在减肥药中非常罕见（图2）。图2. MariTide的药物作用机理示意图。（图片来源：Amgen）在MariTide结构骨架中，药物设计人员首先确定了抗GIP抗体的主体，之后在这个抗体主链上偶联了两种GLP-1受体激动剂，搭建起了MariTide这个极为特殊的抗GIP抗体/GLP-1激动剂类型的多肽-抗体偶联物Peptibody。Amgen 的临床前研究证实，这种针对这两个关键代谢途径的双重作用比单独使用 GLP-1 或 GIP 抗体对减肥有更强的效果。 02 MariTide临床表现MariTide的I期临床数据显示，到第 85 天，多次递增剂量队列（每月一次给药）的体重平均百分比变化范围从最低剂量 (140mg) 的 -7.2% 到最高剂量 (420mg) 的 -14.5%（安慰剂调整后-16%），治疗期结束后仍保持这种状态（图3）。大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）都是轻微且短暂的。大多数 TEAE 与胃肠道相关，最常见的是恶心和呕吐，大多数事件在 48 小时内得到缓解。大约在第 125 天，患者的体重开始回升。尽管如此，接受最高剂量的患者在第 207 天（距离最后一次给药两个半月）仍然维持了减轻10% 体重的成果（图3），这是一个非常重要的发现。Amgen表示，将研究第二阶段进行季度维持剂量的研究，同时还会延长更多患者的研究时间点，包括糖尿病患者。MariTide这种维持减重效果的表现，可能与其单克隆抗体的成分有关，这使得它在体内的半衰期比其他类型的药物长。研究发现，即便药物不再在体内循环，人们似乎仍能保持体重减轻。图3. MariTide第一阶段减重数据图。（图片来源：Amgen） 03 MariTide如何竞争Wegovy与Zepbound到目前为止，MariTide 的效果看起来与诺和诺德的 Wegovy 和礼来的Mounjaro 在关键肥胖试验中相似时间点所观察到的效果具有竞争力。在 Step-1 中，Wegovy 在 12 周时体重减轻了约 6%（研究对象同时患有2型糖尿病），而在 Surmount-1 研究的12周，最高剂量的 Mounjaro 使体重减轻了约 9% 。Novo 和 Lilly 的疗法每周给药一次；而MariTide的给药频率为每月一次，如果它的每季度一次给药的试验成功的话，MariTide在这一方面的优势将进一步放大。MariTide 与Semaglutide和tirzaptide的潜在区别在于其耐受性高和给药频率较低。研究作者表示，随着时间的推移，MariTide 的剂量可能会有效地逐渐减少，服用频率也有可能降低。目前，一项 II 期试验 (NCT05669599) 正在评估 MariTide 强度较低的给药方案的疗效，预计将于今年晚些时候得出试验结果。 04 MariTide需要面对的问题考虑到MariTide的部分GIP拮抗剂特性，目前还有一个问题，即GIP 拮抗剂是否有使糖尿病恶化的风险？它对糖尿病患者血糖的影响将受到密切关注。如果MariTide在以后的试验中表明它只能用于没有糖尿病的肥胖患者，那么它的市场将受到极大的限制。Amgen的 MariTide 有望成为一种治疗肥胖的新方法，提供更持久的减肥效果，并可能随着时间的推移灵活地减少剂量。MariTide 的持续效应可能使其成为治疗肥胖及其相关健康风险的更优疗法，并将加深GIP受体激动剂或者拮抗剂对于减肥效果影响的认识，有望引领机理方面的突破。参考资料：[1] Cairns, E. Amgen tries something new in obesity. Evaluate. 05. 12. 2023.[2] Amgen presents new AMG 133 phase 1 clinical data at WCIRDC 2022. Amgen Press Release. 01. 12. 2022.[3] Walker, M. Amgen’s Innovative Approach to Obesity Management: MariTide and the Future of Weight Loss Medications. Medriva. 05. 02. 2024.[4] James, D. Amgen's Novel Weight Loss Drug Shows Potential for Longer Lasting Effect With Less Frequent Dosing Than Wegovy, Zepbound. PharmExec. 06. 02. 2024.[5] Chen, E. Wegovy is usually taken indefinitely. Amgen wants a version that can be tapered down. STAT. 05. 02. 2024. 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？