三年四个项目IND获批，跑在AAV基因治疗研发快车道上 | 江湖

2024-01-07

基因疗法临床申请引进/卖出上市批准

// 方拓搭建了从基因构建到规模化生产，从转化医学、注册到商业化在内的创新药研发全产业链，已建成全套AAV质量控制及质量保证管理体系，摆脱对第三方检测机构的依赖。即便从全球范围来看，能从头到尾独立完成AAV生产和质检的基因治疗公司不超过30%。“我们已经建立了有竞争优势的研发、生产技术平台，针对不同血清型AAV，都能实现规模化生产，同时控制空载体率低至1%以下，我们确实做到了极致。”方拓联合创始人及CEO李新燕告诉研发客。刚刚过去的2023年，AAV 基因治疗领域收获不小：血友病B 基因疗法Hemgenix获EMA有条件上市批准；治疗严重血友病A的基因疗法Roctavian、治疗杜氏肌营养不良症的一次性基因疗法Elevidys，也获得FDA 批准上市。资本市场的热情随之被点燃。去年11月初，脱胎于康奈尔医学院的Lexeo Therapeutics在纳斯达克上市，IPO募资1亿美元。较早之前，曾一度面临退市风险的Taysha Gene，也在一众大型投资机构的力挽狂澜之下，获得1.5亿美元私募融资，危机得以化解。制药巨头也有新的布局。强生在2023年末宣布收购基因疗法botaretigene sparoparvovec（bota-vec）的权益。该基因疗法用于治疗X连锁视网膜色素变性。根据协议，开发该基因疗法的MeiraGTx公司，将获得1.3亿美元的预付款和近期里程碑付款，并有望在bota-vec在美国和欧盟首次商业销售及制造技术转让成功后，获得2.85亿美元的里程碑付款。作为CGT领域的半壁江山，AAV基因治疗的研究进展从未离开过资本的视线。中国参与者们的表现同样备受关注。据研发客研究院不完全统计，2023年国内已有超过10起AAV基因治疗领域相关投融资事件。在临床试验进展方面，目前，国内共有33款AAV基因治疗药物IND申报获批，3款已进入3期临床。研发客留意到，由奥博资本（OrbiMed）与泓元资本投资并参与孵化的方拓生物，拿到了最多的临床试验批件，4个产品覆盖罕见病和慢性疾病领域。而进一步深挖方拓的管线，可以看到公司在代谢及心血管领域也有布局。具备AAV基因治疗研发全产业链成立三年，手握四款产品并获批五个适应症IND，其中一款已在最近启动2期临床试验——方拓在产品开发速度上展现出不俗的实力，也让融资变得更加顺利。2022年，公司完成了B轮融资，领投方为博裕资本和红杉中国，正心谷、史带投资等参与跟投，原股东奥博资本、泓元资本继续加持。而这其中还有一则不为外人道的小故事。2020年11月，公司启动B轮融资，当时投资人将融资额拆成两笔，并给出四项里程碑，包括有一款产品拿到CDE临床批件、建立GMP厂房、建立200L生产工艺等等。最终，在2022年6月底，方拓拿到了B轮全部融资额1.6亿美元。对此，公司联合创始人及CEO李新燕博士认为，时机当然是一个非常重要的因素，但时机之外，团队的高效执行力也帮助公司赢得了投资人的信任。李新燕方拓在美国和中国各有一支团队，各自在擅长的领域工作。美国的研发中心负责早期研发、载体构建、工艺开发、检测方法的建立。“AAV研发的主流在美国，高校和产业界有足够的人才可以为我们所用。美国的团队里有对中试工艺开发非常有经验的专家，能大大缩短项目的工艺开发时间。这为我们整体管线的快速推进带来非常大的帮助。”李新燕说，“中国团队负责中试放大、GMP生产、临床试验以及注册。一旦工艺确定之后，马上进行技术转移，两边配合便能实现高效运转。”方拓搭建了从基因构建到规模化生产，从转化医学、注册到商业化在内的创新药研发全产业链，并且具备非常强大的QC团队，已建成全套AAV质量控制及质量保证管理体系，摆脱对第三方检测机构的依赖。即便从全球范围来看，能从头到尾独立完成AAV生产和质检的基因治疗公司不超过30%。手握FIC潜力产品自2017年第一款治疗遗传性视网膜疾病的Luxturna上市以来，AAV基因治疗的开拓者们争相角逐于眼科领域。中国已经获批IND 的产品中，半数以上为眼科适应症。实际上，这个看似越来越卷的赛道中，仍然有很多创新的空白有待填补。例如前述的X连锁视网膜色素变性（XLRP），国内外均无有效治疗手段。这也是强生近期将bota-vec在研权益收入囊中的原因。方拓是该适应症全球少数几个参与者之一，旗下在研产品FT-002具备FIC潜力。利用rAAV携带目的基因，经眼内注射，使视网膜细胞可以表达有活性的功能蛋白，进而修复受损的视网膜细胞的结构和功能。通过一次注射，延缓患者的疾病进展或者恢复患者的视功能。该产品已完成IIT给药，也是中国首个针对XLRP患者开展人体试验的rAAV基因治疗药物。FT-002无疑是该适应症在中国的绝对领跑者。与XLRP有待实现零的突破不同，湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD）的竞争越来越激烈。中国已有7款在研产品获批IND。方拓的在研产品FT-003同样聚焦于wAMD，现已进入临床1期阶段。据李新燕介绍，IIT结果显示，三例患者接受了低剂量治疗，其中有两例患者展现出持续的视力改善、视网膜水肿状态明显消退，并且8~10个月没有再接受过抗VEGF治疗。在目前获批IND的7款wAMD基因治疗产品中，3款为视网膜下腔给药，3款为玻璃体腔给药，1款为脉络膜上腔给药。方拓的FT-003为玻璃体给药，操作更简单，对产品的设计和质量要求也更高。据李新燕介绍，基于对当前临床中存在问题的了解，公司从基因设计，生产工艺等方面控制产品质量，降低产生严重炎症反应的可能性。初步的临床结果，证实了产品具有良好的安全性。李新燕认为，研发者要始终保持敬畏心。基因治疗药物的特殊性在于，患者一旦接受一款治疗药物，在很长时间内可能无法接受其他基因药物治疗。如果产品工艺上的问题没有解决，安全性和有效性尚不确定，仅仅为了获得一些数据而给患者使用，将给病人带来很大的伤害，甚至对整个产业造成灾难性的损失。FT-003正在拓展糖尿病黄斑水肿（DME）治疗。该适应症极具挑战，病理机制更为复杂，AAV基因治疗可能伴随意想不到的免疫反应。业界也曾发生这样的案例：Adverum公司2021年暂停旗下DME治疗产品的2期临床试验，因为一例受试者在接受单次高剂量治疗30周后，出现了眼压过低、炎症以及失明等严重不良反应。正因如此，目前仅有极少数国内基因治疗公司布局这一赛道，方拓的FT-003跑在了最前列。方拓生物管线中进展最快的FT-001，用于治疗RPE65双等位基因变异引起的遗传性视网膜变性 RPE65双等位基因变异引起的遗传性视网膜变性。已启动2期临床，并完成了首例病人入组。1期临床结果显示，患者在中剂量和高剂量展现的结果，与现在已经上市的产品具有可比性。除了眼科适应症之外，方拓生物血友病B产品FT-004也已获批IND。另有三款针对代谢领域和心血管领域的产品管线处在临床前研究阶段。如何实现患者可支付基因治疗药物高昂的价格令很多患者望而生畏。今年FDA批准的血友病A 治疗药物Roctavian，定价290万美元，针对杜氏肌营养不良的治疗药物Elevidys，定价为320万美元，而针对血友病B的治疗药物Hemgenix，定价为350万美元。因此，研发与生产患者可支付的基因治疗产品一直是方拓的目标。这就需要设计高效的AAV载体，提高转染效率，降低剂量。此外，需要可放大的技术平台来降低生产成本，保证质量稳定。“我们已经建立了有竞争优势的研发、生产技术平台，针对不同血清型AAV，都能实现规模化生产，同时控制空载体率低至1%以下，我们确实做到了极致。”李新燕认为，这是方拓非常重要的竞争力。随着临床试验的不断推进，方拓也正在着手下一轮融资。对于未来的计划，李新燕透露，针对某些管线，公司将计划在美国同步开展临床。此外，公司正在研发新的平台技术，旨在开发针对心血管疾病的AAV治疗药物，在研产品的适应症与心衰和猝死相关。如果一切顺利，明年将会有一款心血管领域产品进入IND。决策者的使命中美团队的无缝衔接，于管理者而言并不是件容易的事。从过去领导中国团队，到如今成为整个公司的掌舵者，这种转变也让李新燕从更高的维度，重新思考一家创新药公司如何才能走向成功。作为最早回国加入新药研发浪潮的专家，李新燕拥有相当深厚的学术经历和临床经验：曾被聘为苏州大学医学院免疫学副教授，并在法国蒙彼利埃医学院作为访问学者从事研究工作，拥有5年临床内科工作经验，近10年医学院教学和科研（免疫学）经历。在过去的20年里，李新燕亲历了中国创新药行业的发展过程，在原创新药研发方面积累了丰富的管理经验。担任泽生科技CMO期间，在完全没有可参照经验的情况下，李新燕带领团队，完成了一款全球创新治疗慢性心力衰竭药物的中国、澳大利亚的2期临床试验，并早在2012年申请获得FDA批准开展美国2期临床研究，随后进入3期临床试验阶段。怀揣对创新的热情以及在免疫学领域累积的深厚功底，李新燕进入CAR-T领域。在科济生物担任高级副总裁，负责整个管线的临床前、临床、注册管理。创新者的内心总有一颗“不安分的种子”，李新燕决定离开舒适圈。“当时，投资人想找一个既懂创新药物研发，又懂医学和临床的人一起创立公司。我个人一直看好AAV基因治疗药物的前景，无论是它的递送系统，还是适应症的拓展，它是未来的发展方向。而方拓是泓元资本、OrbiMed美元基金和亚洲基金1:1投资并孵化，投资人的专业度和胆识也非常打动我，就顺理成章地成为了方拓在中国的001号员工。”李新燕说。决策力是对核心管理者最大的考验。过去20年的新药研发经历让李新燕目睹了中国创新药物研发的潮起潮落，“现在回过头看，三年前制定的公司发展战略和目标，包括融资、团队建设、项目进展，全都实现了。团队间的相互信任与支持，管理团队靠着高效决策和丰富经验主导整个研发进程，都是成功的关键因素。”这个过程中，李新燕觉得自己变得更宽容，责任感和使命感也更强烈。作为国内AAV基因治疗领域的后起之秀，成立四年间，方拓生物凭借中美两个团队间高效的执行力、管理者的丰富经验和决策力，以及强大的技术平台，正一步一个脚印，朝着既定的长期目标踏实前进。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2028期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com