韩俊海揭示了葡萄糖神经酰胺积聚诱导神经炎症的潜在机制

2024-03-30

核酸药物

引言编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的基因突变是戈谢病(GD)GD)的原因，被认为是帕金森病(PD)和路易体痴呆(LBD)最强的遗传危险因素。GCase缺乏导致细胞中葡萄糖神经酰胺(GCs)的大量积累，并通过引发慢性神经炎症导致GD、PD和LBD的神经病理。2024年3月26日，苏州大学王光辉、任海刚、东南大学方明及韩俊海共同通讯在Science Signaling 在线发表题为”Glucosylceramide accumulation in microglia triggers STING-dependent neuroinflammation and neurodegeneration in mice“的研究论文（该研究被选为当期封面文章），该研究探索了GC积聚诱导神经炎症的机制。该研究发现，GCase药物抑制诱导的GC在小胶质细胞内积累引发STING依赖性炎症 STING依赖性炎症，从而导致体外和体内神经元损失。GC在小胶质细胞中的积累诱导线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中，从而引发STING依赖性炎症 STING依赖性炎症。雷帕霉素是一种促进溶酶体活性的化合物，可改善线粒体功能，从而减少STING信号传导。此外，GC积累引起的溶酶体损伤导致活化的STING降解缺陷，进一步加剧了小胶质细胞介导的炎症。因此，限制STING活性可能是抑制GCase缺乏引起的神经炎症的一种策略。葡萄糖脑苷脂酶(GCase)由GBA1基因编码，是一种溶酶体酶，可将葡萄糖神经酰胺(GC)水解为神经酰胺和葡萄糖。GBA1突变引起的GCase缺乏与戈谢病(GD)GD)有关，戈谢病是最常见的溶酶体储存疾病。值得注意的是，在单个GBA突变的个体或一些I型GD患者中，患帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)的风险增加。此外，在没有GBA1突变的散发性PD患者中观察到GCase缺乏，进一步表明GCase缺乏与PD之间存在关联。一些研究表明，低GCase活性与PD神经元中α-突触核蛋白(α-syn)聚集有关。GCase缺乏导致神经元中GCs的病理性积累，导致α-syn聚集，进而通过损害GCase从内质网(ER)到溶酶体的细胞内运输破坏GCase的功能。GCase缺乏诱导神经元损伤，但GCase参与神经炎症的机制尚不清楚。最近，对果蝇的研究表明，神经胶质GCase负责神经元产生的GCs的降解。神经胶质细胞缺乏GCase可导致神经元和神经胶质功能障碍，提示神经胶质GCase在鞘脂分解代谢和神经元稳态中起关键作用。最近来自小鼠大脑的单细胞测序数据表明，小胶质细胞而不是神经元表现出Gba1基因的表达增加。使用正电子发射断层扫描(PET)也在GBA1突变患者的中脑中检测到小胶质细胞激活。值得注意的是，小胶质细胞中Gba1基因的条件缺失会诱导神经炎症和神经变性。GCase缺乏导致的GC积累已被确定为小胶质细胞激活的驱动因素，在GD小鼠模型中加剧了神经病理学。然而，GC积聚在小胶质细胞中引起神经炎症的具体分子机制尚未阐明。小鼠葡萄糖脑苷脂酶缺乏导致脂质依赖性小胶质细胞激活和皮质神经元的损失，这可以通过抑制STING信号传导来预防。这可能是戈谢病增加患帕金森病风险的一种方式，也是降低这种风险的一种策略。图片是小胶质细胞的彩色扫描电子显微照片（Credit: Science Signaling）越来越多的证据表明，神经炎症与GD、PD和DLB的神经病理之间存在关联。在中枢神经系统(CNS)中，小胶质细胞在引发神经炎症中起着关键作用。环鸟苷单磷酸腺苷(cGAMP)合成酶(cGAS)干扰素基因刺激因子(STING)介导炎症，已成为各种神经退行性疾病和自身免疫性疾病发病机制中的重要因素。众所周知，cGAS-STING通路在宿主防御病毒感染中的作用，并被细胞质双链DNA (dsDNA)激活。然而，在病理条件下，如在衰老和神经退行性疾病中，cGAS也可以感知来自细胞核或线粒体的自身DNA，导致STING信号通路的激活，并参与慢性神经炎症。模式图（Credit: Science Signaling）激活后，cGAS检测胞质DNA并产生cGAMP, cGAMP反过来激活STING。激活的STING招募并激活TANK结合激酶1 (TBK1)，通过干扰素调节因子3 (IRF3)的磷酸化导致I型干扰素(IFN)基因和促炎细胞因子的表达。值得注意的是，为了防止过度激活炎症反应，激活的STING通过自噬在溶酶体中迅速降解。在神经退行性疾病中，STING与小胶质细胞激活有关。该研究检测了GCase缺乏引起的GC积累是否对小鼠的STING信号、神经炎症和随后的神经退行性变有影响。该研究发现，GCase缺乏导致的GC积累诱导了小胶质细胞线粒体DNA (mtDNA)的释放和STING信号通路的激活，同时还损害了STING的线粒体自噬和溶酶体降解，这些都引发了神经退行性炎症，通过抑制STING或恢复溶酶体功能可以逆转这种炎症。因此，STING抑制剂可能是减少GCase缺乏相关神经炎症的一种方法。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk8249责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述