Nat Med | 江泽飞团队发现治疗转移性或复发性三阴性乳腺癌的潜在新策略

2024-01-11

免疫疗法临床3期临床结果

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，2020年全球报告了230万新病例和68.5万例死亡。免疫检查点阻断联合化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌(TNBC)产生了不同的结果。2024年1月8日，中国人民解放军总医院江泽飞团队在Nature Medicine（IF=83）在线发表题为“Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial”的研究论文，该研究报道了一项特瑞普利单抗联合nab-紫杉醇治疗转移性或复发性三阴性乳腺癌的随机3期试验。TORCHLIGHT是一项随机、双盲的3期临床试验，评估一线托帕利单抗和nab-紫杉醇(nab-P)的疗效和安全性(n = 353;实验组)与安慰剂和nab-p相比(n = 178;对照组)用于治疗转移性或复发性TNBC的女性。主要终点是PD-L1阳性和有意治疗人群的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期和安全性。总体而言，托利哌单抗组和安慰剂组分别有200名和100名患者患有PD-L1阳性TNBC。在预先指定的中期分析中，通过盲法独立中心评价，实验组PD-L1阳性人群的PFS有统计学显著改善(中位PFS 8.4个月对5.6个月;风险比(HR) = 0.65, 95%可信区间(CI) 0.470 ~ 0.906, P = 0.0102)。中位总生存期分别为32.8个月和19.5个月(HR = 0.62, 95% CI 0.414-0.914, P = 0.0148)。在实验组和对照组中，治疗后出现的不良事件(AEs)(99.2%对98.9%)、≥3级治疗后出现的AEs(56.4%对54.3%)和致死性AEs(0.6%对3.4%)的发生率相似。在nab-P的基础上添加特瑞普利单抗可显著改善PD-L1阳性转移性或复发性TNBC患者的PFS，并具有可接受的安全性。TNBC的特点是肿瘤细胞上缺乏ER、PR和HER2的表达，由于缺乏可操作的靶点，除了常规化疗外，TNBC的治疗选择有限。虽然TNBC仅占所有乳腺癌的15-20%，但它在乳腺癌亚型中预后最差。在免疫疗法出现之前，包括紫杉烷类、蒽环类药物和/或铂类药物在内的全身化疗是TNBC的主要一线治疗选择。然而，转移性TNBC3的中位总生存期(mOS)仅为9-12个月，5年生存率约为12%，这代表了一个关键的未满足的医疗需求。免疫检查点PD-1途径抑制剂已经彻底改变了各种恶性肿瘤的治疗管理，包括TNBC。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有相对较高的肿瘤突变负担(tumor mutational burden,TMB)，这一特征与免疫治疗反应的改善有关。已知化疗(包括铂和紫杉烷)可诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，并可与检查点阻断协同作用以改善免疫激活。几项大型随机3期试验已经评估了将PD-1/PD-L1阻断剂添加到化疗中用于TNBC的一线治疗，但结果不一。在TORCHLIGHT研究中，研究人员比较了特瑞普利单抗与安慰剂联合nab-p一线或二线治疗转移性或复发性TNBC的疗效和安全性。在预先指定的中期PFS分析中，在PD-L1阳性人群(JS311 CPS≥1)中，与单用nab-紫杉醇相比，在nap -p中加入托帕利单抗显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善。在实验中，mPFS改善了2.8个月，疾病进展或死亡的风险降低了35%。描述性OS分析显示，PD-L1阳性患者的OS均有改善的趋势(mo为32.8 vs 19.5个月;HR = 0.62, 95% CI 0.414-0.914)和ITT人群(平均寿命33.1个月vs . 23.5个月;Hr = 0.69, 95% CI 0.513-0.932)。TORCHLIGHT研究的结果进一步验证了在化疗中加入PD-1检查点阻断治疗晚期TNBC的临床价值。PD-L1+ TNBC人群的无进展生存期（图源自Nature Medicine）该研究也存在着一定的局限性。该研究仅从中国招募患者；然而，推测其发现可以外推到西方患者，因为在IMpassion130和KEYNOTE-355研究的亚组分析中没有发现结果的种族差异，在其他跨不同适应症的多区域免疫化疗3期试验中也没有发现这种差异。总之，在nab-紫杉醇的基础上添加托帕利单抗可显著改善CPS≥1 PD-L1阳性转移性或复发性TNBC患者的PFS，同时保持可接受的安全性。ITT人群PFS的最终分析以及PD-L1阳性亚组和ITT人群OS的最终分析将在未来进行统计学检验。参考文献：Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, Zhang Q, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Jan 8. doi: 10.1038/s41591-023-02677-x. Epub ahead of print. PMID: 38191615. 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~