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细胞凋亡管线Ⅲ期临床失败
2024-06-26
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生物制药小编
临床3期
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临床失败
近日,德国默克宣布终止其重金引进的细胞凋亡管线
Xevinapant
的III期临床试验TrilynX,原因是,独立数据监测委员会在对该试验进行中期分析后发现,不太可能达到延长无事件生存期(EFS)的主要终点目标。 TrilynX主要评估“
Xevinapant
+放化疗”对比“安慰剂+放化疗”在未切除的
局部晚期头颈部鳞状细胞癌(LA SCCHN)
患者中的安全性和有效性。 此外,基于该分析结果,公司还决定终止在经切除LA SCCHN患者中的III期临床试验X-Ray Vision(对比
Xevinapant
+放疗与安慰剂+放疗)。
Xevinapant
是一种口服first-in-class IAP(细胞凋亡抑制蛋白)拮抗剂,通过抑制
XIAP
和
cIAP1/2
恢复癌细胞凋亡,进而释放对内源性和外源性凋亡途径至关重要的下游caspase活性的阻断。
Xevinapant
最初由
Ascenta Therapeutics
开发,2011年转让给了
Debiopharm
。2021年3月,
默克
又与
Debiopharm
达成一项全球许可协议,获得了
Xevinapant
开发和商业化权益,交易金额近9亿欧元(1.88亿欧元的首付款+7.1亿欧元里程碑付款)。
IAP
是细胞凋亡和促存活信号通路的重要调节因子,能够抑制细胞内凋亡,其失调通常与
炎症
、
肿瘤
发生及生长相关。近年来,研究者在多种
肿瘤
中发现了
IAP
失调,如
肺癌
、
头颈部肿瘤
、
乳腺癌
、
消化道肿瘤
、
黑色素瘤
和
多发性骨髓瘤
,且
IAP
蛋白的高表达促进了
肿瘤
发生和
肿瘤
转移。因此,IAPs的抑制剂成为细胞凋亡药物开发的一大重要方向。
IAP
至今在全球尚未有靶向药获批,进展最快的抑制剂正是
默克
重资收购的这款管线
Xevinapant
。 从之前公布I期、II期临床数据来看,
Xevinapant
展现的疗效都是十分积极的,给
SCCHN
患者带来疾病控制及总生存的改善,
默克
也曾多次公开表示了对该管线的期望。 在European Journal of Cancer期刊上公布的Ⅱ期临床试验显示,与安慰剂+放化疗相比, IAP抑制剂Xevinapant+放化疗组可显著改善未切除LA SCCHN患者的5年OS率、3年DOR率已以及3年PFS率,且不增加毒性。与安慰剂+放化疗组相比,
Xevinapant
+放化疗组的5年OS率几乎翻倍(53% vs 28%)。
Xevinapant
+放化疗组的3年DOR率为79%,而安慰剂+放化疗组为36%。3年PFS率方面,
Xevinapan
t+放化疗组也显著优于安慰剂+CRT组,分别为72%和36%。 国内方面,
亚盛医药
、
正大天晴
也有
IAP
抑制剂管线在研。 其中
亚盛
自主研发的
APG-1387
已经推进到了临床Ⅱ期阶段,开发了
实体瘤
、
乙型肝炎
和
胰腺癌
等适应症。
APG-1387
是国内首个进入临床试验阶段的
IAP
抑制剂,主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。目前,
APG-1387
在完成针对
实体瘤
的临床I期剂量爬坡试验,并开展多项联合用药治疗
晚期实体瘤
的临床试验。此外,
APG-1387
在中国进行的治疗
CHB
的I期临床试验也已顺利结束,II期临床研究正在同步进行中。
正大天晴
的IAP拮抗剂TQB3728针对
局部晚期头颈部肿瘤
的Ib/II期临床试验正在患者招募阶段。 参考出处 https://www.emdserono.com/us-en/company/news/press-releases/update-on-
xevinapant
-program-2024-highlights-24-06-2024.html https://www.ascentage.cn/products/pipeline【头颈外科&诊疗前沿】
IAP
抑制剂Xevinapant在高危局
晚期头颈鳞癌
治疗中的应用
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机构
Ascenta Therapeutics, Inc.
Debiopharm International SA
Merck & Co., Inc.
[+2]
适应症
局部晚期头颈部鳞状细胞癌
炎症
癌症
[+13]
靶点
XIAP
cIAP1/cIAP2
IAP
药物
Xevinapant
Dasminapant
标准版
¥
16800
元/账号/年
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