基因疗法的胜利

2024-06-28

Sarepta股价上涨了32%。背后的助推原因是，Sarepta自主研发的用于治疗DMD（杜氏肌营养不良症）的基因疗法产品——Elevidys，被FDA完全批准用于4岁及以上经确定携带DMD基因突变的患者。 2023年10月时，这款药的顶线结果公布时，由于未达主要终点，Sarepta股价还曾一度下跌37.5%。此外，针对Elevidys，FDA还同时对疾病发展至严重、不能行走的DMD患者的适应症给予了加速批准。作为加速批准的正常流程，Sarepta承诺了将提交一项随机对照试验的结果，以作为完全批准的确证性研究。 DMD领域，Elevidys一骑绝尘 DMD是由DMD基因突变引起，导致肌萎缩蛋白缺失，而发展形成的一种进行性的遗传性肌肉疾病，主要影响男性。基因疗法直接作用于遗传物质，理论上来讲，直指DMD这类罕见遗传病的根本致病原因，是当前医学水平下最直接的治疗方式。目前，Sarepta的Elevidys仍是全球范围内唯一一款用于治疗DMD的基因疗法。随着此次FDA对这款药的两项新批准，Elevidys几乎将覆盖4岁及以上的所有携带DMD突变的DMD患者（第8号外显子和/或第9号外显子缺失的患者禁用）。公开信息得知，DMD患者一般在2岁左右时出现症状，3~5岁左右确诊，10~14岁患者将逐渐失去行走能力，并出现心脏和呼吸肌功能减弱症状，最终危机患者生命。也就是说，从年龄段来看，Elevidys已经覆盖了大部分DMD患者。另外，从基因突变特征类型来看Elevidys的覆盖面也已经远远甩开其他DMD产品。早前获批的，包括Sarepta的另外三款基于RNA技术平台开发的DMD产品、以及Amondys 45、Vyondys 53等产品均仅适用于个别外显子跳跃的DMD患者，仅分别占全部DMD人群的8%~13%左右。不过在今年3月，FDA批准了首款适用于所有遗传变异的DMD患者的非甾体类药物——Duvyzat。Duvyzat是一款组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，通过靶向致病过程来减少炎症和肌肉流失。值得注意的是，这款药是口服给药。但目前，Duvyzat仅被批准用于6岁及以上的DMD患者。一波三折的完全批准回顾Elevidys此次被FDA完全批准的整个过程，可谓一波三折。早在2023年10月，Sarepta曾公布了SRP-9001-301研究，结果并不乐观。数据显示，与安慰剂对照组相比，接受Elevidys治疗的受试者在52周时北极星移动评估（NSAA）分数有所增加，但其试验仍未达主要终点。当时的Sarepta认为这项试验仍然可以证明了Elevidys在所有年龄组中具有相似的临床获益，因为试验中所有次要终点（包括上升时间（p=0.0025）和10米步行测试（p=0.0048））均取得了积极且具有统计学意义的结果。在2023年10月发布的公告中，Sarepta强调公司将基于顶线结果立即采取行动，扩大标签，也提及了FDA的积极态度，但股票仍下跌了约37.5%。两个月后，即2023年12月，Sarepta又发公告，称已针对Elevidys提交疗效补充申请，以扩大适应症标签。也是在这份公告中，Sarepta提到已完成了SRP-9001-301研究的上市后要求（PMR），并向FDA提交了PMR，以此推进完全批准。 2024年2月，Sarepta再发公告，称FDA已经接受了对其疗效补充申请的审查，并将PDUFA日期定为2024年6月21日。最终结果正如文章开篇提到的，FDA通过了这项疗效补充申请，Elevidys的适应症范围得以扩展至更广泛人群。从Sarepta先后发布的三篇公告中可得知，此次Elevidys的这两项批准主要基于SRP-9001-301、SRP-9001-103、及SRP-9001-303三项研究。其中，SRP-9001-301纳入4-7岁的可正常行走的DMD患者，SRP-9001-103纳入了2岁及以上可正常行走的DMD患者。SRP-9001-303共有两个队列，分别纳入了8-18岁的可正常行走的DMD患者以及不能行走的DMD患者（无年龄限制）。据悉，SRP-9001-303从2023年6月才正式开始在美国的患者入组，尚未有更多相关临床数据公布。在此次FDA的官方公告，FDA也对未达主要终点这一点作出了回应：尽管研究未能达到主要终点，但对次要终点和探索性终点的审查“令人信服”，足以证明临床益处。基因疗法的胜利将Elevidys的境况放在非基因疗法类别的其他药品身上，那这款药能被FDA完全批准的可能性就得大打折扣。近年来，在FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks的鼎力相助下，基因疗法在FDA的审查过程中常亮绿灯。就在不久前，Peter Marks曾公开表明在之后的审查中，加速批准将成为基因疗法的常用批准方式，尤其是在患者人数少的罕见病领域。同时，为进一步助力基因疗法的研发热情，2024年1月8日，FDA宣布了一项名为“基因治疗全球试点合作”（CoGenT Global）的试点计划。计划提到，FDA将于其他全球监管合作伙伴（包括世界卫生组织和国际协调委员会（ICH）成员（包括欧盟（EU）、日本、加拿大和瑞士）合作，共同探索出一个通用的审批程序，以此为基因疗法领域提供更有利的监管环境。（不禁让人想到近日的“韩美日印欧生物制药联盟”）来源 | 药时代（药智网获取授权转载）撰稿 | 药时代多面体团队责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦