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mRNA疫苗未来发展方向在哪里？

2023-09-28

信使RNA疫苗免疫疗法细胞疗法

mRNA疫苗因其高效、安全、有效性以及能够迅速进行临床开发并低成本制造的潜力，已被证明是传统常规疫苗的有力替代品。这些mRNA疫苗已成为应对COVID-19的领军者。同时，纳米技术领域在开发mRNA疫苗递送载体方面取得了重要进展。早在COVID-19之前，mRNA疫苗开发就考虑到了肿瘤学。科学家认为，下一个重大临床突破似乎不可避免地会出现在癌症领域。Moderna、BioNTech和CureVac等公司目前正在针对晚期黑色素瘤和卵巢癌、结直肠癌和胰腺癌等其他恶性肿瘤进行临床试验。然而，癌症疫苗必须克服顽固的挑战。例如，实体瘤疫苗的开发必须个性化，以针对患者特异性新抗原，从而预防或延迟手术切除癌组织后的复发。尽管药企正在开发越来越创新的mRNA生产方法（例如，CureVac已与Tesla建立合作伙伴关系，以探索生物打印机是否可以实现生产过程自动化），但开发成本和难度可能会很高。mRNA技术可以帮助克服Kymriah和Yescarta等CAR-T细胞免疫疗法遇到的生产挑战。后者虽然在治疗血液癌症和淋巴瘤方面显示出巨大的前景，但依赖于耗时、难以规模化且成本高昂的生产工艺流程。令人鼓舞的是，新的证据表明，类似疫苗的mRNA注射可以原位诱导CAR-T细胞。去年，据Science杂志报道，宾夕法尼亚大学的一个团队与Acuitas Therapeutics合作，利用mRNA将常规T细胞改造为体内功能性CAR-T细胞。这些细胞注射后，减少了心力衰竭小鼠模型的纤维化并恢复了心脏功能。另一个受益于mRNA技术的应用是基因编辑。尽管多项临床试验表明，腺相关病毒具有长期疗效，但安全性问题仍然存在，甚至包括插入突变和致癌的可能性。非病毒方法的免疫原性较低，允许重新给药，而提供的更好的控制可减少脱靶效应和毒性。01有效负载与靶向性所有这些都说明，RNA疫苗和治疗方法面临着许多机遇。尽管我们在RNA的生成、纯化和细胞递送方面取得了许多进展，但挑战仍然存在，包括优化RNA有效负载、降低毒性和提高靶向效率。通过COVID-19疫苗，许多公司已经验证在定制脂质纳米颗粒（cLNP）中使用mRNA有效负载的可能性。科研人员投入了大量研究来改进LNP技术以及优化mRNA有效负载，特别是当涉及mRNA构建体设计时，除了靶标的编码序列之外，还有许多因素需要考虑。mRNA的加帽对于最大限度地减少降解和减少先天免疫反应至关重要，而精心设计和仔细配对的非翻译区（UTR）可以显著增加mRNA的表达。优化构建体的最终组成部分（聚A尾），对于确保产品的稳定性和完整性非常重要。因为mRNA和cLNP成分都具有独立的生物活性和聚合理化特性，所以还需要针对每个单独部分的应用设计并验证组合的协同作用。从整体考虑，这不仅涉及mRNA有效负载的优化，还涉及可电离脂质库的筛选，以确定有关mRNA-cLNP最佳比例和最合适cLNP。例如，更具免疫刺激性的cLNP适用于想要建立抗体滴度的疫苗，或者免疫沉默LNP可能更适用于基因编辑或治疗自身免疫性疾病。另一个关键问题是建立提高mRNA-cLNP靶向效率的方法，因为cLNP的生物分布通常很广泛，并且主要针对肝脏。治疗需要针对靶向的器官甚至细胞类型，同时将足够的有效负载深入组织以引发所需的反应。一般来说，有两种不同的方法试图解决这个问题。第一个称为“主动定位”。此处，伴侣分子与cLNP进行化学缀合，以帮助引导其到达所需位置。第二种称为“被动瞄准”。在这里，cLNP可以通过改变脂质成分和颗粒大小来设计或生产，使其对某些组织具有靶向性。已经有实验证明，通过仔细微调这两个参数，我们可以在静脉注射cLNP/mRNA后优先靶向脾脏或肝脏。基因编辑领域研究人员希望寻找更好的方法，将mRNA-LNP靶向心脏、肺、大脑、肾脏和其他组织。改进的靶向将使设计针对影响这些器官的疾病的疗法变得更加容易，包括酶替代缺陷和代谢紊乱等罕见疾病。02消除冷链的影响尽管COVID-19疫苗的推出取得了巨大成功，但据估计，2023年初仍有23亿人仍未接种该疫苗，其中89%生活在发展中国家。这些令人沮丧的数字，部分是由于mRNA-LNP COVID-19疫苗的冷链要求。它们需要在-50°C至-15°C之间储存，这阻碍了疫苗接种的分发，特别是在基础设施有限的较贫穷国家。过去三年，业界对冻干或冷冻干燥进行了大量研究。这种常用的制药工业技术可去除药物配方中的水，以提高产品的稳定性和保质期。如果可以开发出冻干mRNA-cLNP疫苗的技术，那么可以在不需要冷链条件下，将mRNA疫苗运往世界任何地方。然而，这个过程远非简单，需要仔细选择冻干缓冲液、循环过程参数和温度。当产品被回收时，重要的是要证明mRNA和cLNP成分的特性和特性没有改变到不安全或低效的程度。关键的物理化学参数，例如粒径、适当的有效负载封装和脂质成分的稳定性对于生物性能至关重要，并且在冻干和随后的储存过程中必须保留。几个研究小组已成功证明了可以生产含有小干扰RNA（siRNA）或mRNA的cLNP的冻干的能力。不过，在用水重构后以及在数周或数月的储存期间保持功效仍然具有挑战性。卡内基梅隆大学的研究人员成功地冻干了siRNA-LNP，但它们在恢复后的体外功效却低得多。另一项相关的冻干研究是由韩国公司EyeGene的科学家进行的。他们成功地冻干了mRNA-cLNP COVID-19疫苗，并表明重构的产品仍然可以在小鼠中诱导强烈的免疫反应，但他们没有检查产品在储存一段时间后是否保持稳定。几乎每家RNA公司都在尝试开发新技术来克服这些障碍，并且已经出现有希望的迹象。加拿大公司Tekmira Pharmaceuticals冻干了一种用于治疗扎伊尔类型的埃博拉病毒病感染的siRNA-cLNP，并在I期试验中表明，其功效和非冻干产品具有相同功效。目前，全世界针对生产稳定且保质期超过六个月的冻干疫苗有大量需求，特别是在非洲等高温地区进行运输和使用时，具备更加突出的优势。为了实现这一目标，该领域已经吸引大量的资源投入。03小结mRNA产品不管是在价格上还是运输、储存条件上，很难立刻实现大规模的应用，这些都是这个新兴领域必须克服的障碍。可鉴于mRNA平台在临床需求方面具有巨大价值和热度，我们确信，行业随着技术和产业链的完善会迸发更多潜力。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦