Tisagenlecleucel

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 前有诺华、吉利德两大巨头的CAR-T疗法获批多年，作为后来者的biotech，应该如何定价？ 对于国内大部分企业来说，答案可能不假思索：价格战。这也是过去大部分药物国产替代的逻辑。 不过，英国生物科技企业Autolus给出了另外一个答案。 上周五， Autolus靶向CD19抗原的自体CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。 Autolus对于这款CAR-T疗法的定价为：52.5万美元。这一价格，低于诺华Kymriah同适应症的58万美元，但要显著高于吉利德Tecartus的46万美元。 在Autolus看来，高价是因为Aucatzyl具备显著的安全性优势，理应获得价值溢价。虽然Aucatzyl能否顺利商业化还不得而知，但这份勇气可嘉。 国产CAR-T疗法跌破百万，美国却不打价格战。这背后，固然与支付环境紧密有关，但其中biotech关于创新的理念，或许才是更值得我们关注的。 / 01 / CD19靶点的后来者 CD19是CAR-T疗法中最成功的靶点，目前已批准上市的CAR-T疗法中，大部分针对CD19。仅海外就多达4款，因此，在CD19 CAR-T领域，Aucatzyl并没有先发优势。 即便是在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，Aucatzyl也只能排到第三。在其之前，吉利德的Tecartus、诺华的Kymriah已经分别获批上市。 其中，Kymriah早在2017年8月就已经在美国获批，而Tecartus的美国获批时间为2021年10月。可以说，在获批时间层面，诺华、吉利德处于断层式领先。 当然，诺华的Kymriah获批的是儿童适应症，Aucatzyl直接的竞争对手是吉利德的Tecartus。 相比于Tecartus，Aucatzyl不仅获批时间落后，在疗效层面也没有优势。 Aucatzyl的关键临床FELIX主要疗效指标，是输注后3个月内达到的完全缓解（CR）率和持续时间。结果显示，共有42%的患者达成CR，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 在非头对头的情况下，吉利德Tecartus的ZUMA-3临床中，3个月内达到的完全缓解的患者比例为52%。 那么，面对这样的市场格局，Aucatzyl仍选择高定价的逻辑是什么呢？答案在于安全性。 / 01 / 安全性是看点 安全性，是CAR-T疗法难以回避的一个核心问题，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关的毒副作用。 吉利德德Tecartus，在急性淋巴细胞白血病的成人患者身上，CRS发生率为 92%（≥3 级，26%），ICANS发生率为87%（≥3 级，35%）。 也正因此，CAR-T疗法都需要风险评估缓解策略计划（REMS）。 REMS是美国FDA为管理某些创新药已知或潜在严重风险，要求制药公司制定并实施的一系列措施和干预手段。 多年来，REMS为治疗中心带来了“持续的义务”和额外的工作，算是一个明确的负担。因为，管理CRS和ICANS相关的反应，都需要付出医疗保健资源利用和成本。 也正因此，Autolus希望解决这一痛点。Aucatzyl的独特之处在于，设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用。 临床证据也揭示了这一点。安全性方面，Aucatzyl表现出低水平的CRS，3级事件发生率为3%，无4级或5级事件，并且，只有7%的患者出现≥3级ICANS。 基于此，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。 在公司CEO看来，这一优势真正提供了一个让医生控制治疗的计划，对于扩大CAR-T在 ALL 适应症中的应用非常重要。也正因此，Autolus艺高人胆大地定出了高价。 / 03 / 乐观来自差异化 关于Aucatzyl的商业化推进情况，Autolus极为乐观。 在三季报的电话会议上，公司表示已经为商业化做好了充分准备，预计在未来几周内，Autolus授权的30个治疗中心能够覆盖大约60%的目标人群；而在接下来的12个月里，这个数字将增加到60个中心，进而覆盖90%的患者。 虽然结果最终如何还不得而知，但这种基于差异化优势带来的乐观情绪，无疑是值得肯定的。 这样的故事，未来必然不会只是在Autolus身上得到体现。 可以看到，因为“差异化”，今年的ASH年会上，CD19 CAR-T将重回焦点，核心是在快速制备层面：Fast car-T。Galapagos的GLPG5101，以及诺华的Rapcabtagene autoleucel，都将带来口头报告。 过去，CAR-T疗法的一个痛点是供应周期太长，需要数周时间才能预订到生产细胞，这意味着患者需要等待数周或数月才能真正接受治疗。一些患者等待了很长时间，以至于他们不得不通过化疗来弥补。 不过，办法总比困难多。也正因此，目前Fast car-T成为热点，未来的制备周期可能缩短至2天甚至更短。而这些差异化选手，也必然会让市场对CAR-T疗法更乐观。 CAR-T疗法的疗效有目共睹，但目前仍有许多不足。一方面，适应症探索层面仍有极大的空间；另一方面，定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是CAR-T疗法价格居高不下、供应周期偏长的核心原因，自然也是改进的方向。 期待更多国内企业，在差异化层面迈出更扎实的步伐。支付能力的限制，是客观的；但是，通过解决更多痛点的方式突围，也是值得一试的。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

撰稿 | 郑诗蔚   责编 | 周叶斌 近年来，靶向CD19的CAR T细胞疗法在治疗儿童和青少年复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）方面卓有成效，但约一半的患者在CAR T细胞输注后一年内会出现复发，意味着我们还需要深入了解五年以上持久反应背后的分子机制。 近日，Li Tang 等带领的研究组于 Nature 发表题为 Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission 的文章，其中详细研究了从82名复发/难治性ALL儿童患者中制造的输注前CD19靶向CAR T（CTL019）细胞，以及来自6名健康供体（HD）的CTL019细胞。作者结合单细胞RNA-seq（scRNA-seq），CITE-seq，细胞内流式以及多重分泌组学技术，构建了一份CTL019细胞的多组学图谱，并阐述了2型T细胞功能与这些患者中长达8.4年的长期缓解相关。 作者获取了695819个输注前CAR T细胞的单细胞转录组和17个表面蛋白表达数据，通过聚类分析和UMAP可视化，根据特定刺激条件和标志物（如CD4，CD8，CD69和CD62L）的表达量，识别并总结出共17个亚群。这其中有8个处于基础状态的CAR T亚群，接受刺激后这些细胞表现出多种T细胞特征，包括1型（Th1），2型（Th2），9型（Th9）和17型（Th17）特征，说明这些基础CAR T细胞亚型具有多样的免疫功能。 作者随后根据B细胞缺乏（BCA）的持续时间长短对患者分成了五组，发现较短的BCA持续时间与更高的ALL复发率相关。其中五名患者的BCA中位持续时间长达8.4年，表明CAR T细胞具有长期持久性。进一步聚类分析显示，长期持久组（BCA-L）的CAR T细胞记忆基因的表达量更高，而且细胞毒性、增殖和抑制标志物的表达量比其他组更低。这说明CAR T细胞的长期存活和保存的记忆状态跟较低的细胞活性相关。 图1:聚类分析结果和患者统计 接着，作者对APC刺激后的CAR T细胞进行聚类，进一步将这些细胞分成13个亚群。其中BCA-L组在簇0中显著占优（占所有细胞的33.8%），且富集记忆基因（CCR7，CD127）的表达，说明这些CAR T细胞在激活后有更强的中央记忆状态保持能力。此外在BCA-L和BCA-O组中，簇7的细胞表现出丰富的2型T细胞特征（如Il4、Il5、Il13和GATA3），这些特征在混合的CD4+和CD8+细胞中显现，表明2型T细胞功能的增强与CAR T细胞的持久性相关。 为验证以上结果，作者用细胞内流式观察到，BCA-L患者的CD4+和CD8+ CAR T细胞中2型细胞因子（IL-3、IL-4、IL-5、IL-13和IL-31）较其他组显著增加，多重分泌组学分析进一步证实BCA-L和BCA-O组的2型细胞因子分泌较高。结合scATAC-seq和scRNA-seq的单细胞多组学数据，作者还观察到在BCA-L组的CAR T细胞中，作为2型T细胞的关键调控因子GATA3和其他2型细胞因子的开放性显著增强，但1型调控因子中并未观察到显著差异。此外，敲除实验表明GATA3对于维持CAR T细胞的持久性至关重要。这一系列结果说明，在BCA-L和BCA-O组患者中观察到的长期治疗效果与输注的CAR T细胞中增强的2型功能有关，而这种功能的提高是由GATA3的上调所调控的。 图2:单细胞多组学聚类结果，以及GATA3在不同BCA分组患者中的可及性 为了探讨2型功能如何调节CAR T细胞以维持其持久性，作者基于scRNA-seq数据中的配体-受体（L-R）表达模式，分析了CAR T细胞间的细胞-细胞相互作用。结果显示，簇7的2型CAR T细胞主要与簇2细胞发生相互作用，后者负责细胞毒性，但其细胞因子产生减少，并表现出晚期分化的功能失调状态。体外实验和染色质可及性分析表明，IL-4能够促进2型标志物的重编程和功能提升，这说明2型细胞因子对于维持CAR T细胞的平衡和持久性至关重要。 图3:相关配体-受体（L-R）主导的细胞间相互作用 最后，作者用血清蛋白组学分析表明，长期缓解的BCA-L和BCA-O患者中2型细胞因子（尤其是IL-13）水平持续升高，表明2型细胞因子富集的免疫环境有助于CAR T细胞的持久性。在白血病小鼠模型中，2型高表达CAR T细胞显示出增强的肿瘤清除能力、扩增能力和强大的记忆反应，特别是在肿瘤复发后。这些细胞表现出较少的抑制标志物和较高的IFNγ水平，支持其持久活性。通过IL-4预处理或在制造过程中加入细胞因子增强2型低表达CAR T细胞的功能，显著提高了其在体外和体内的肿瘤控制和记忆保持能力。该方法能够改善增殖，减少衰竭，并提升治疗效果，表明2型增强有望延长CAR T细胞在ALL患者中的持久性和疗效。 综上，这篇论文研究了2型T细胞功能在CAR T细胞治疗儿童白血病中的长期持久性机制。通过多组学分析、细胞相互作用研究和体内实验，作者发现2型反应的增强，尤其是由GATA3调控的反应，有助于CAR T细胞的持久性和肿瘤控制。进一步研究表明，增强2型特征可以减少细胞功能失调并促进记忆状态，作者建议将2型细胞因子整合到CAR T细胞生产中，以延长治疗耐久性并拓宽其应用，为更强大、长期的癌症免疫疗法铺平道路。 撰文 责编 制作 排版 | Sheila   校对 | uu 延伸阅读 儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的多组学分析 史上最大队列！儿童急性淋巴细胞白血病全基因组及基因表达图谱发表 单细胞技术鉴定对弥漫性大B细胞淋巴瘤有临床效果的CAR-T细胞亚群 *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） Despite a high response rate in chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for acute lymphocytic leukaemia (ALL)1-3, approximately 50% of patients relapse within the first year4-6, representing an urgent question to address in the next stage of cellular immunotherapy. Here, to investigate the molecular determinants of ultralong CAR T cell persistence, we obtained a single-cell multi-omics atlas from 695,819 pre-infusion CAR T cells at the basal level or after CAR-specific stimulation from 82 paediatric patients with ALL enrolled in the first two CAR T ALL clinical trials and 6 healthy donors. We identified that elevated type 2 functionality in CAR T infusion products is significantly associated with patients maintaining a median B cell aplasia duration of 8.4 years. Analysis of ligand-receptor interactions revealed that type 2 cells regulate a dysfunctional subset to maintain whole-population homeostasis, and the addition of IL-4 during antigen-specific activation alleviates CAR T cell dysfunction while enhancing fitness at both transcriptomic and epigenomic levels. Serial proteomic profiling of sera after treatment revealed a higher level of circulating type 2 cytokines in 5-year or 8-year relapse-free responders. In a leukaemic mouse model, type 2high CAR T cell products demonstrated superior expansion and antitumour activity, particularly after leukaemia rechallenge. Restoring antitumour efficacy in type 2low CAR T cells was attainable by enhancing their type 2 functionality, either through incorporating IL-4 into the manufacturing process or by priming manufactured CAR T products with IL-4 before infusion. Our findings provide insights into the mediators of durable CAR T therapy response and suggest potential therapeutic strategies to sustain long-term remission by boosting type 2 functionality in CAR T cells. DOI: 10.1038/s41586-024-07762-w 👇点击此处，直达原文