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在最近20年全球生物技术突飞猛进的浪潮中，CAR-T技术无疑是那颗最为璀璨夺目的明珠。 2017年，随着诺华的Kymriah和Kite的Yescarta这两款CAR-T产品成功获批上市，个性化免疫治疗的新纪元正式开启。 其实早在2012年，尚处于临床试验阶段的CAR-T疗法，就因为成功地将7岁的美国小女孩Emily从死神手中挽救，而被人所熟知。 在短短三周内，接受了CAR-T疗法的Emily，完成了从生命垂危到体内癌细胞完全消失的传奇历程，CAR-T这种“起死人、肉白骨”的神奇治疗效果，彻底震撼了整个世界。 因为CAR-T技术的出现，肿瘤的彻底治愈，已然成为了可以企及的临床治疗目标，这是人类疾病治疗史上一个巨大的里程碑。 2021年6月，作为中国CAR-T行业的开拓者的复星凯瑞公司，取得了重大成果：其靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）正式获批上市，用于治疗二线或以上系统治疗后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。 这标志着中国正式进入了CAR-T时代，众多濒临绝境的中国复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者从此拥有了全新的希望。 复星医药执行总裁、复星凯瑞董事长张文杰先生表示，创新药产业是生物医药产业的前沿领域、创新赛道，具有高精尖技术密集、资本投入大、开发周期长、创新风险高等特点。CAR-T细胞治疗领域更是如此，CAR-T细胞治疗技术取得的突破性进展不仅为无数患者带来了生命的希望，也推动了整个生物医药行业的创新发展。 但是，在这个东方的发展中国家，具备巨大临床治疗潜力的CAR-T疗法，却在技术以外的维度遇到了新的挑战。 这一高创新价值产品，面临着来自支付层面的阻力。 困境 作为一种全新的治疗方式，CAR-T疗法让人印象深刻的不仅仅是卓越的治疗效果，还有其较高的成本。 与传统意义的通用型药物不同，CAR-T疗法本质上是一种个性化细胞疗法，需要从接受治疗的患者体内精心采集T细胞，再经过几十位专业的工程师密切合作，历经600多道精细的生物技术工艺，同时配套以严格的质控与质检流程，才能得到最终供患者使用的CAR-T治疗产品。 对于每一位新患者，都需要将以上流程单独走一遍，是真正意义上的“一人一药”。 也正是因为这种高度个性化的制备方式，使得CAR-T疗法的成本，远远高于其他可以统一批量制备的通用型药物。 一边是亟待救治的患者，一边是高价值创新药物的成本，二者之间产生的支付差距造成了“最后一公里”的问题。 一方面，如果完全依靠患者的自费支付，绝大部分的患者对高价值创新药物的支付能力比较有限。 另一方面，从2021年以来，CAR-T疗法已经连续四年尝试参与医保谈判但未能进入。 因此，对于许多高价值创新药物而言，极有必要在自费及医保支付之外寻求可突破的路径。 如何创新支付模式、切实有效提升CAR-T疗法的可及性，已经成为横亘在所有行业参与者面前的一个共同的难题。 在创新药这个高风险高投入的行业中，新技术的发展日新月异，但是如果支付创新没有及时跟上技术创新的步伐，创新产品从端到端的通路受阻，势必在未来某个时刻影响到技术创新的进一步提升，甚至影响到整个行业的可持续发展。 在已实现的技术创新的基础之上，有效的支付创新成为了CAR-T行业进一步发展的必然要求。 刚刚崭露头角的CAR-T赛道，需要一位破局者。 破局 清华大学医院管理研究院教授兼研究员、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心联席负责人陈怡曾表示，由于CGT疗法的生产和研发过程复杂，具有治愈疾病的潜力和价值，临床长期获益前景可期，为了收回前期高昂的研发投入成本， CGT疗法的价格普遍比传统药物更加昂贵。 按疗效支付控制医疗费用，是目前国际主流市场应对CGTs创新疗法主要支付模式，各国在实践中应用较多。 作为中国CAR-T赛道领军企业的复星凯瑞，继2021年成功将中国首个CAR-T产品推向获批上市、开启中国细胞治疗元年之后，又率先在全行业推出“奕同行,愈可及”奕凯达®中国首款淋巴瘤按疗效价值支付计划，在CAR-T疗法的创新支付领域承担了破局者的关键角色。 或许，这就是行业领军企业应有的责任感和担当。 复星凯瑞的“奕凯达®中国首款淋巴瘤按疗效价值支付计划”，于2024年1月正式推出，根据这个支付计划的安排，用药患者自愿入组该项目，并在回输奕凯达®后3个月严格参照《2014版Lugano评估标准》（针对淋巴瘤疗效评估的最新国际权威标准）进行PET-CT疗效评估，如未达到完全缓解（CR）状态，将退还给患者自费部分的一半（最高60万元）。 这是中国首个按疗效价值支付的淋巴瘤药品的创新支付模式，奕凯达®也是中国首款按疗效价值支付的生物创新药。 从具体条款的设计而言，该支付计划可以说充满了诚意：只要3个月未达到完全缓解（CR）状态，就会触发费用返还条款。 所谓“完全缓解（CR）状态”，在临床治疗上是一个很高的标准。 医学专家表示，淋巴瘤治疗中的完全缓解（Complete Remission, CR），是淋巴瘤患者长期存活的关键指标，具体是指经过治疗后，所有的肿瘤消失并持续一段时间（通常至少4周），包括淋巴结和结外病灶的完全代谢缓解和完全影像学缓解。 和其他一些癌种不一样的地方在于，淋巴瘤的完全缓解的判断，有相对清晰和客观的标准：只要做一个PET-CT 即可。 考虑到公允性的问题，复星凯瑞特意引入了第三方合作，由第三方邀请的国内权威医学专家来对患者的治疗情况进行最终的判断。 同时，选择“3个月”这个时间点，也体现了复星凯瑞充分考虑患者利益的人文关怀精神。 如果选择6个月、9个月甚至更长的疗效判断时点，或许有可能增加“完全缓解”的概率，但是对于患者而言，显然希望能够更早的预测到未来的疗效，并且希望在疗效不达“完全缓解”预期的情况下，更早地拿到退款为下一步治疗提供经济支撑。 有鉴于此，以“3个月”作为疗效判断的时点，是一种最大程度地顾及患者利益的方案设计。 此外，复星凯瑞没有为该支付计划设置任何特殊的门槛，只要持有医生开出的CAR-T处方的患者，就可以申请该项目。 可以说，从准入条件、到支付标准、再到具体疗效的判断，这个创新支付计划都为患者创造了尽可能宽松的条件，而为作为疗法提供方的复星凯瑞设置了尽可能高的标准。 之所以敢于推出如此充满诚意，甚至有点“不利于自身”的支付方案，复星凯瑞的底气，在于奕凯达®这款CAR-T疗法多年以来所呈现的优异循证医学证据。 在2023年发布的一项奕凯达®基于中国人群的多中心真实世界研究显示，奕凯达®对中国r/r NHL患者的真实世界疗效与全球一致，12个月总生存率高达84.3%，最佳总缓解率达83.2%，最佳完全缓解率为58.4%，且安全性更好。 目前，奕凯达®在全球已积累了超过1.3万例患者的治疗数据，是全球范围拥有最大样本量真实世界研究数据的CAR-T产品。 换个角度而言，如果一款CAR-T疗法没有这种长期积累的基于大样本患者群体的优异疗效数据，或许很难有底气推出一款设计科学的“按疗效价值支付计划”。 希望 作为CAR-T赛道的创新先锋，复星凯瑞的这一综合了临床价值、经济价值与社会价值的奕凯达®按疗效价值支付计划，将给行业的各个参与方，都带来深刻的变革契机和希望。 对于患者而言，接受CAR-T治疗的实际成本得以显著下降，从而使得“可及可愈”的希望大大增加。 假如一位患者在接受CAR-T治疗之后，3个月没有达到完全缓解指标，根据复星凯瑞的支付计划，其自费购药款将返还一半。 如果该患者用药完全自费，那么最高将返回60万元人民币药费，患者实际承担的成本为60万元；如果患者购买了沪惠保等保险，假如其自费支付部分为70万，那么会获得返还其中一半即35万元，整体治疗费用大大降低。 这里需要强调的是，“没有达到完全缓解指标”并不意味着CAR-T疗法对于该患者没有疗效，事实上大部分患者仍然有不小的临床获益，只是疗效没有达到该支付计划所设立的严苛标准。 这种设计，真正意义上实现了“为疗效价值付费”，打消了很多患者“没疗效，钱就白花了”的顾虑。 退一步说，即使没有实现完全缓解，以一半的价格接受目前最为前沿、累计治疗患者数量最多的CAR-T疗法，对于大部分患者来说，仍然不失为一个性价比很高的选择。 自2024年初该支付计划推出以来，到目前为止，已经有近200位患者完成该项目的入组，在已经完成疗效评估的患者中，完全缓解（CR）率超过58%。 对于整个CAR-T赛道而言，复星凯瑞率先推出奕凯达®按疗效价值支付的创新支付手段，体现了创新药“向临床价值转向”的新思维，为打破目前困扰全行业的支付困境提供了一种全新的可能性。 只有尽可能多的去覆盖对症的患者，形成足够的规模效应，才有可能在生产端进一步降低成本，而通过创新支付模式去将高价值创新药物匹配患者的支付能力，是短期内唯一的解决方案。 但是，如果是简单的无差别的统一降低价格，高价值创新药企的成本端可能无法承认，商业模式也无法逻辑自洽。 按照实际疗效价值的支付模式，最大程度地兼顾了患者的支付意愿和企业高价值创新药物的成本覆盖需求。 在国内目前的客观市场环境中，这可能已经是短期内最优的解决方案了。 上海市海外高层次人才专家，中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟教授认为CAR-T产品是可能带来临床治愈的创新型产品，具有临床价值、经济价值、患者价值和社会价值等多维度综合性的价值。随着CAR-T相关研究的不断开展，尤其是临床数据的不断完善，相信CAR-T产品的治疗效果可以支持其获得更好的药物经济学评估结果。针对CAR-T产品的价值做进一步的评估，企业也可以通过创新支付等方式与医保合作，共同商谈一种创新的进入医保的模式。相信随着医保、商业保险、企业让利和患者自付等多元支付机制的不断完善，CAR-T产品将惠及更多患者。 当然，随着行业和社会整体的不断发展，长期来看，未来必然会出现更多的解决方案，但是复星凯瑞的开风气之先，为整个CAR-T赛道的支付困境的解决，提供了极为有益的启发和示范作用，这也是行业领军企业的价值与担当所在。 甚至，对于整个中国创新药的支付体系而言，复星凯瑞的“奕凯达®按照疗效价值支付计划”，同样具备重大的参考和借鉴的价值。 陈怡表示，未来随着更多CGTs相关创新疗法的获批上市，支付方在探索有效策略缓解可负担性挑战的过程中将面临史无前例的巨大压力。 医药技术创新需要支付模式创新，两者相互支撑，这样未来研发投入才可持续。 基于国际实践，按疗效支付模式带来的挑战是管理成本和实操的复杂性，真实世界信息系统建设，以及如何规范程序，流程和疗效数据收集，评估和支付决策等实操问题。因此，建议通过试点，尽快探索一套基于国情，按疗效付费、按价值付费的模式，并建立清晰透明可操作的框架，以及强化监管的实施方案。 如何在“效率”和“公平”之间寻找一个有效的平衡点，一直是包括医保在内的创新药支付体系面临的课题之一。 随着复星凯瑞的创新支付计划深入开展，其中更多的宝贵经验和总结，也必将给变革中的中国创新药支付体系带来诸多有益的启迪。 结语 作为一种革命性的治疗方式，CAR-T疗法在中国落地已经有3年多的时间，但是无论是从覆盖患者的数量，还是行业的短期增速来看，目前都低于国际平均水平。 应该说，目前这个赛道的潜在价值，还远远没有得到充分的体现。 根据弗若斯特沙利文的研究预测数据，中国CAR-T行业的市场规模，将在2030年达到近300亿元。 我们丝毫不怀疑CAR-T赛道具备如此的潜力，但是潜力得以变为现实的前提，是成功的支付手段的创新。 在以复星凯瑞为代表的CAR-T行业领军企业的不懈努力下，支付手段的不断优化和变革，将成为CAR-T赛道发展的潜在转折点。 随着更多技术创新的出现，叠加支付方式的不断演进与创新，我们坚信CAR-T行业终将迎来抵达星辰大海的高光时刻。

2024年2月，诺华以每股68欧元（总价27亿欧元）现金成功收购 MorphoSys。 诺华的出手也是成功救MorphoSys于水火，在此之前，MorphoSys为节约成本已经裁员了17%，并且砍掉所有临床前管线。 然而这还没到一年时间，诺华不仅为这笔交易计提了8亿美元的减值损失，最近还关闭MorphySys两家位于德国和美国的工厂，并伴随着330人被裁。 卖权益卖对了 MorphoSys是一家德国生物技术公司，成立于1992年。 MorphoSys的主要收入主要来源于Monjuvi，一款CD19单抗，最初由Xencor公司开发，2010年，MorphoSys从该公司获得了开发和商业化Monjuvi的全球独家授权。 2020年8月1日，Monjuvi获FDA加速批准上市，联合来那度胺用以复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗。 作为一款CD19靶向药，Monjuvi一上市就已经面临三款CD19 CAR-T的竞争，彼时诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus都已经相继获批，虽然相比CAR-T，Monjuvi具备生产上的优势和给药便利性，但是并没有让其具备更亮眼的市场表现，至今年销售额没能突破一亿美元大关。 虽然不指望获得多少销售收入，但是MorphoSys通过出售Monjuvi的相关权益已获得了不菲收入。 2020年1月，MorphoSys以7.5亿美元预付款+1.5亿美元股权投资+11亿美元里程碑付款把Monjuvi美国之外市场的独家的商业化权益以及美国共同商业化权益卖给了Incyte，并且双方还是分摊在美国商业化收益和成本。 2021年8月，MorphoSys把大中华区权益以3500万美元预付款+8250万美元里程碑以及销售分成卖给了诺诚健华。 在被诺华收购的同一天，把Monjuvi的全球权益以2500万美元卖给了Incyte公司。 如果单单算首付款，MorphoSys已经赚到了9.6亿美元，这是自己通过销售远远达不到的。 这些通过出售Monjuvi权益获得的收入，支撑了MorphoSys多年的研发工作，不过钱总有花完的时候，加上两个合作管线失败（otilimab、gantenerumab）的打击，MorphoSys为了维持现金流采取了重组措施（2023年2月），放弃所有临床前管线，并裁员17%。 8亿美元的减值 MorphoSys被收购时，公司的管线真正意义上只剩下两条在研管线了，分别是pelabresib和tulmimetostat（一款口服EZH2/EZH1小分子抑制剂，处于临床II期阶段，用于治疗原发性血小板增多症 (ET) 。 把Monjuvi的权益彻底卖给了Incyte之后，MorphoSys将不再享有Monjuvi的里程碑付款与销售分成。 Pelabresib正是诺华青睐MorphoSys的最重要原因，一种口服小分子BET抑制剂，旨在抑制MF相关基因的表达。Pelabresib目前处于III期临床阶段，与Incyte的Jakafi联用于之前没有接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者。 诺华也有一款JAK1/2抑制剂Ruxolitinib（已上市），收购Pelabresib可以强化Ruxolitinib的组合。 能让诺华下定决心收购MorphoSys，主要得益于Pelabresib的Ⅲ期临床MANIFEST-2的大获成功。 2023年11月，该项临床达到了主要终点目标，即第24周时，66%的pelabresib+Ruxolitinib组MF患者达到SVR35（脾脏体积减少35%以上），约为Ruxolitinib单药组的（35%）近一倍。安全性与既往观察到的安全性一致；没有观察到新的安全性信号，另外，与Ruxolitinib相比，Pelabresib+Ruxolitinib报告的贫血不良事件更少。 基于该临床结果，MorphoSys计划在2024年下半年年提交Pelabresib+Ruxolitinib作为MF患者一线治疗的上市申请。 然而，pelabresib自从到了诺华手里之后，上市计划一再被推迟，并且还报告了令人不安的安全信号。 今年4月，MANIFEST-2的Pelabresib+ruxolitinib组报告了6例发展为更具侵袭性的急性髓性白血病（AML），而对照组只有2例，随后，MorphoSys便向FDA通报了这些安全信号。 并且诺华对Pelabresib的进一步的随访数据也不是很满意。 据诺华二季度财报，公司认为需要获得48周的随访数据来确定pelabresib的最终上市计划，然而在获得48周的数据后，诺华又表示，需要更长的随访时间来确定pelabresib获批的监管路径，此外，公司还会根据随访情况，评估是否需要额外的临床试验以支持上市批准，这最终可能会pelabresib的整个上市申请计划推迟数年。 这笔交易看起来已经是一笔不划算的买卖，在诺华公布2024Q3财报中，诺华为笔交易已经计提了8亿美元的减值损失。随着pelabresib上市申请计划的一再推迟，这笔交易的减值仍将持续。 参考出处 https://www.biospace.com/business/novartis-cuts-morphosys-sites-in-boston-munich-affecting-330-jobs 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·