Effectiveness and Safety of Tisagenlecleucel Therapy in Brazilian Patients With B-lymphocyte Malignancies: a 15-year Prospective Registry Study on Three Cohorts.

This will be a multicenter, national, non-interventional, prospective cohort study

开始日期2023-11-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT05888493 / Recruiting临床3期

A Randomized, Open-label, Multi-center Phase III Trial Comparing Tisagenlecleucel to Standard of Care in Adult Participants With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma (FL)

This trial will compare tisagenlecleucel to standard of care in adult participants with relapsed or refractory (r/r) follicular lymphoma.

开始日期2023-10-02

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

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项与 Tisagenlecleucel 相关的文献（医药）

PharmacoEconomics

Budget Impact of Introducing Fixed-Duration Mosunetuzumab for the Treatment of Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy in the USA

Article

作者: Shapouri, Sheila ; Matasar, Matthew ; Parisé, Hélène ; Wu, Mei ; Bercaw, Eric ; Kim, Eunice ; Lin, Shih-Wen

OBJECTIVE:

This study aimed to assess the budget impact of introducing fixed-duration mosunetuzumab as a treatment option for adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma after at least two prior systemic therapies and to estimate the total cumulative costs per patient in the USA.

METHODS:

A 3-year budget impact model was developed for a hypothetical 1-million-member cohort enrolled in a mixed commercial/Medicare health plan. Comparators were: axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel, tazemetostat, rituximab plus lenalidomide, copanlisib, and older therapies (rituximab or obinutuzumab ± chemotherapy). Costs per patient comprised treatment-associated costs including the drug, its administration, adverse events, and routine care. Dosing and safety data were ascertained from respective package inserts and clinical trial data. Drug costs (March 2023) were estimated based on the average wholesale acquisition cost reported in AnalySource^®, and all other costs were based on published sources and inflated to 2022 US dollars. Market shares were obtained from Genentech internal projections and expert opinion. Budget impact outcomes were presented on a per-member per-month basis.

RESULTS:

Compared with a scenario without mosunetuzumab, its introduction over 3 years resulted in a budget increase of $69,812 (1% increase) and an average per-member per-month budget impact of $0.0019. Among the newer therapies, mosunetuzumab had the second-lowest cumulative per patient cost (mosunetuzumab = $202,039; axicabtagene ciloleucel = $505,845; tisagenlecleucel = $476,293; rituximab plus lenalidomide = $263,520; tazemetostat = $250,665; copanlisib = $127,293) and drug costs, and its introduction only increased total drug costs by 0.1%. By year 3, the cumulative difference in the per patient cost with mosunetuzumab was -$303,805 versus axicabtagene ciloleucel, -$274,254 versus tisagenlecleucel, -$61,481 versus rituximab plus lenalidomide, -$48,625 versus tazemetostat, and $74,747 versus copanlisib. Older therapies were less costly with 3-year cumulative costs that ranged from $36,512 to $147,885.

CONCLUSIONS:

Over 3 years, the estimated cumulative per patient cost of mosunetuzumab is lower than most available newer therapies, resulting in a small increase in the budget after its formulary adoption for the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma.

2024-04-01·Value in Health

A Review of Meaningful Change Thresholds for EORTC QLQ-C30 and FACT-G Within Oncology

Review

作者: Bennett, Bryan ; Cocks, Kim ; Dhanda, Devender ; Clarke, Nathan A ; Braverman, Julia ; Worthy, Gill ; Shaw, James W

OBJECTIVES:

This literature review provides an overview of meaningful change thresholds for the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) and the Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) used across hematological cancers and solid tumors (melanoma, lung, bladder, and prostate).

METHODS:

Embase, MEDLINE, and PubMed were searched to identify relevant oncology publications from 2016 to 2021. Label claims from the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency for 7 recently approved drugs (pembrolizumab, atezolizumab, glasdegib, gilteritinib, tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, and daratumumab plus hyaluronidase-fihj) were reviewed.

RESULTS:

Publications providing guidance on meaningful change thresholds for the QLQ-C30 displayed a growing trend away from broad "legacy" thresholds of 10 points for all QLQ-C30 scales), toward deriving "contemporary" thresholds (eg, subscale specific, population specific). Contemporary publications generally provide guidance on selecting thresholds for specific scales that account for improved or worsening thresholds (eg, QLQ-C30 subscales). This trend was not clear for FACT-G, with less new guidance available. Most clinical trials used in regulatory label submissions have used thresholds of 10 points for the QLQ-C30 subscales and 3 to 7 points for the FACT-G total score. Despite the availability of more recent guidelines, contemporary meaningful change thresholds seem slow to emerge in the published literature and regulatory labels.

CONCLUSIONS:

Trialists should consider using contemporary thresholds, rather than legacy thresholds, for QLQ-C30 endpoints. Thresholds derived for a similar patient-population should be used where available. Further work is required to provide these across a broader range of cancer sites.

2024-01-01·Transplantation and Cellular Therapy

Practice Preferences for Consolidative Hematopoietic Stem Cell Transplantation Following Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Article

作者: Moskop, Amy ; Talano, Julie-An ; Schiff, Deborah ; McNerney, Kevin O ; Rossoff, Jenna ; Winestone, Lena E ; Laetsch, Theodore W ; Modi, Arunkumar ; Verneris, Michael R ; Schultz, Liora ; Baggott, Christina

Treatment with tisagenlecleucel (tisa-cel) achieves excellent complete remission rates in children and young adults with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), but approximately 50% maintain long-term remission. Consolidative hematopoietic stem cell transplantation (cHSCT) is a potential strategy to reduce relapse risk, but it carries substantial short- and long-term toxicities. Additionally, several strategies for management of B cell recovery (BCR) and next-generation sequencing (NGS) positivity post-tisa-cel exist, without an accepted standard. We hypothesized that practice preferences surrounding cHSCT, as well as management of BCR and NGS positivity, varies across tisa-cel-prescribing physicians and sought to characterize current practice preferences. A survey focusing on preferences regarding the use of cHSCT, management of BCR, and NGS positivity was distributed to physicians who prescribe tisa-cel for children and young adults with B-ALL. Responses were collected from August 2022 to April 2023. Fifty-nine unique responses were collected across 43 institutions. All respondents prescribed tisa-cel for children and young adults. The clinical focus of respondents was HSCT in 71%, followed by leukemia/lymphoma in 24%. For HSCT-naive patients receiving tisa-cel, 57% of respondents indicated they made individualized decisions for cHSCT based on patient factors, whereas 22% indicated they would avoid cHSCT and 21% indicated they would pursue cHSCT when feasible. Certain factors influenced >50% of respondents towards recommending cHSCT (either an increased likelihood of recommending or always recommending), including preinfusion disease burden >25%, primary refractory B-ALL, M3 bone marrow following reinduction for relapse, KMT2A-rearranged B-ALL, history of blinatumomab nonresponse, and HSCT-naive status. Most respondents indicated they would pursue HSCT for HSCT-naive, total body irradiation (TBI) recipients with BCR before 6 months post-tisa-cel or with NGS positivity at 1 or 3 months post-tisa-cel, although there was variability in responses regarding whether to proceed to HSCT directly or provide intervening therapy prior to HSCT. Fewer respondents recommended HSCT for BCR or NGS positivity in patients with a history of HSCT, in noncandidates for TBI, and in patients with trisomy 21. The results of this survey indicate there exists significant practice variability regarding the use of cHSCT, as well as interventions for post-tisa-cel BCR or NGS positivity. These results highlight areas in which ongoing clinical trials could inform more standardized practice.

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项与 Tisagenlecleucel 相关的新闻（医药）

23 小时之前

·E药经理人

和黄新药出海月入1亿，刺痛了谁？出海不卖产品卖IP？浪潮之上，中国创新者的策略变了！

4月26日，复宏汉霖曲妥珠单抗获美国FDA批准上市，接下来如何在美国市场卖好，给业界留下了小悬念。2023年以来，以国产创新药、生物类似药、改良型新药为主的出海项目全面开花。其中，尤其是创新药出海项目数量占比急剧攀升，从2017年约30%的比例上升到了2023年的73%。目前所有通关FDA的国产创新药中，是在2023年获批上市的产品数量超过一半。而和黄、君实前后脚透露出来的“诱人”定价，再次激励了国内创新药企加速出海。但2023年，真正达到前所未有高度的，是以License-out（授权）模式出海的情况。公开数据显示，过去一年，中国共计发生约70起国产创新药授权事件，已披露交易总金额超350亿美元。创新药授权出海在这一年进入了全新里程碑，里程碑的底子是中国的创新底色，催化剂是国际环境的改善。不过，越是站在出海时代的浪潮之上，中国创新者越应该思考：何时能实现自主出海而非“借船出海”？“借船出海”时，到底是在卖IP，还是卖产品？为何中国鲜有让人兴奋的出海成功里程碑？在由中国医药企业管理协会指导，E药经理人、赛默飞世尔科技主办，创百汇承办的“创领共生·聚薪成炬”2024'第三届中国医药创新100峰会上，围绕“出海”话题，FDA基因与细胞治疗部高级资深评审主任姚毅作出了主题演讲；聚焦“中国创新者的出海时代策略”，映恩生物创始人、首席执行官朱忠远，再鼎医药全球研发首席运营官阎水忠，乐普生物总经理隋滋野，纽福斯首席财务官张甦展开了精彩的圆桌对话，就以上问题进行了解答。“受刺激”的出海者2023年11月，前后脚功夫，和黄医药与君实生物在FDA获批不久的创新药价格出炉，和黄呋喹替尼定价约为国内的24倍，君实特瑞普利单抗定价约为国内的30倍。一时间，全行业沸腾。财报显示，2023年，和黄收入增长97%，呋喹替尼取得首个美国FDA批准后，在美国取得的市场销售额为1510万美元。再往前看，在美国市场，百济泽布替尼定价高于同靶点的伊布替尼，而该产品在国内定价仅约美国定价的1/16。强生/传奇的西达基奥仑赛定价约为46.5万美元，居于全球第二高，仅次于全球首款上市CAR-T产品Kymriah。“出海可以让创新药实现利益最大化。”与会嘉宾谈道，“中国药品价格比国际最低国家参考价中位数约低39%。”还有公开数据显示，2021年我国人均卫生费用与美国同期相差了17.12倍，在以商保体系为主体的美国市场，对创新药的支付能力更强。中国创新药企出海探索已逐渐进入到“新药在美获批上市收获期”。诸多企业在看到国产创新药在美获得自由定价权、拿下高价格后，被激励出海。另一边，在艰难的调整期中，由于IPO退出不畅，叠加“减持新规”影响，投资人与创新药企运营者对于资本工具的话语体系产生了微妙的分化。企业运营者们在资本寒冬饱经摧残两年多后，充分认识到比IPO更重要的是保障“现金流”。一些Biotech开始将“License-out”的地位提升至与投融资、IPO同等甚至更高的高度。2020年开始，行业里伴随PD-(L)1、CD47、SHP2相继授权给MNC药企，创新药步入License out爆发的元年。这一年，交易数量攀升至39笔，而此前的三年每年不超过10笔。2023年，中国创新药License out数量更是创下历史新高。值得注意的是，港股“18A”中已经出现了得益于BD交易而成功实现扭亏为盈的药企，这也为行业带来了进一步的思考。License out浪潮中，中国的ADC正站在“潮头”，成为国内创新实力的名片。过去两年，全球约740亿美元的ADC交易中，授权方为中国药企的占比接近50%，贡献最多。很多业内人士认为，这一趋势将延续到接下来两年。国产小核酸药物也如雷霆万钧，2023年全球接近1/3的小核酸BD项目，出自中国创新药企。除了自主出海和授权出海，还有一种出海模式：合作出海，即在海外建立合资公司共同开发产品和市场。何时不是为了“活下来”而出海？与会嘉宾认为，出海、走上国际化是行业必然的大趋势，但真正意义上的“出海”不是以授权的方式，而是自主出海，“背靠一个成熟的创新药产业走出去，以中国药企自身牵头展开国际多中心临床试验，才可谓真正出海。”但目前，许多创新药企出出海更多是为了活下去甚至因为“没有退路，只能出海”。这也就导致当下创新药行业滋生了一些担忧：以授权的方式出海，90%的药企可能面临“退货”风险；很多药企想卖的是“IP”，而非是真正具备有临床价值的产品；中国药企自主出海存在的一些瓶颈，还没有得到根本解决。与会嘉宾表示，通过授权出海，可以按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成，优势在于灵活高效，能降低资金压力和研发风险，销售端还能借助合作伙伴的销售网络。但这样的方式出海的缺陷在于，收益无法独占，也存在“退货”的不确定性。2023年，已经数次见证了曾授权出去的重磅管线被退回，数家“被退货”的上市公司股价一度惨遭大跌。一位药企BD负责人表示，在他看来，每年“联姻”的药企合作不低于新药获批数量的10倍，该概率则意味着超过90%的“婚姻”会走向“离婚”。市场调研公司SRS Acquiom发布的一则报告显示，2023年生物制药并购交易中，里程碑实现率仅22%。约有价值75亿美元的里程碑付款到期，但药企得到的里程碑总额还不足10亿美元。也就是说，大部分药企因难以达到交易前设置的目标，收入囊中的仅是首付款。不过话说回来，站在企业经营的角度，一笔首付款或足以拯救许多创新药企正面临的财务危机。但药企纷纷选择授权产品出海、甚至“卖身”，并非医药创新的长久之道。此前也有投资者向E药经理人表示：“如果没有将国内有具备‘真东西’的优秀企业和创新产品技术留在‘自己人’手里，都‘卖’给国外大药企，实际是可悲的。”然而，要解决这一问题，自主走上出海之路，却有一道问题仍横亘在前面：中国的创新药生态及产业存在的一些瓶颈尚未得到很好解决。其一，资金。如果要自主出海，等同于走上了最具挑战性的国际化之路。与会嘉宾表示，自主出海意味着要建立海外基地、在海外开展临床、申报上市获批后销售，优势是能够独占巨额收益，但明显缺陷是成本高、周期长，对产品创新力、资金实力、国际资源和战略管理等提出了多方挑战。但对于一家中小型创新药企来讲，其资金端正是紧张的时刻，甚至已经捉襟见肘，很难在全球范围内开展临床试验。“所以很多企业将产品推进到II期临床试验(POC)之前，就会产生BD的计划，III期的临床成本很高，难以覆盖。”恰是在这时候，诸多海外大药企抛来了“橄榄枝”。尤其是美国，美国对临床前新药引进需求较强，近5年（2018年-2023年），中国出海交易中近一半项目的买方为美国公司。在美国引进的所有资产中，是早期产品(一期及临床前)的占比更是高达55%，“投早投小”，正是当下诸多中国的创新药企看到的机会。其二，包括本土Pharma在内，中国多数药企尚且缺乏合适的国际化营销渠道建设。如果能够将产品授权为资源、商业化实力雄厚的大药企，可以加速创新产品市场价值兑现。在过去1年中国创新药出海事件中，40%的买方是海外大型Pharma。其三，国际化人才缺乏，团队中真正懂得当地需求、法律法规、临床设计的人才较为稀缺。除此之外，CMC生产这一关键能力仍旧不足。过往在美国上市的国产创新药背后，企业们几乎都选择了一个合适的海外合作伙伴。依靠自建的商业化团队在美国商业化历程仍然漫长且艰难。为了促进自主出海，国内整个生态环境、资金、国际化人才储备，还亟需去完善。当然，无论选择以怎样的方式出海，产品才是关键。一个好的立项基本就等于成功了一半，此外，拥有完整的临床开发思路、高效率的转化医学专家团队也至关重要。而活在当下，创新药企要做的是创造真正有差异化价值的产品，选择与发展战略最为匹配的策略，在生态中找到自己的价值与位置，走过艰难的调整期。

免疫疗法财报细胞疗法上市批准引进/卖出

2024-04-28

·同写意

繁华散去，被困在围城里的CAR-T疗法

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。近日传奇生物宣布其CAR-T疗法——西达基奥仑赛（Carvykti）在美国获FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗，这让其成为了首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤（MM）患者二线治疗的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法（包括CAR-T疗法、双抗以及ADC药物）。2017年，Carvykti在ASCO上一战成名，随后传奇生物和老牌MNC强生完成BD共同开发合作。而也正因为和强生的牵手，也让Carvykti的临床开发以及商业化潜力得到了极大程度的释放。目前Carvykti正在朝着MM的一线疗法冲刺，强生预测，这款药今年的销售额会突破10亿美元，成为继泽布替尼之后又一款由中国药企开发的重磅炸弹。和炙手可热的Carvykti相比，全球首款获批的BCMA CAR-T疗法Abecma则显得有些黯然失色，Abecma几乎在同一时间段获得FDA批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的三线治疗甚至并没有激起太多水花。究其原因也并不是很难理解，尽管在时间上比Carvykti早上市一年时间，但在临床数据以及推进速度全面落后的情况下，在多发性骨髓瘤市场的争夺战上，被压一头的Abecma确实也是难言乐观。如果说Carvykti背后的传奇生物是正在通往成为传奇的路上，那么Abecma背后的蓝鸟生物（Bluebird bio）则让人唏嘘不已。作为全球基因和细胞疗法（CGT）的先驱，蓝鸟生物的故事为人熟知，尽管手握三款商业化品种（Zynteglo、Skysona以及Lyfgenia），但由于定价过高等各种复杂因素迟迟打不通商业化之路的原因，蓝鸟生物在近些年显得步履蹒跚，市值仅剩2亿多美元，资金窘迫，蓝鸟生物已经使出了各种办法，但仍然于事无补。尽管蓝鸟生物分拆出来了独立上市公司2seventy bio和BMS共同推进Abecma的临床开发和商业化，并取得了一定成绩，但仍无法止渴。蓝鸟生物所遇到的难题，不过是目前全球范围内以CAR-T疗法为代表的CGT领域所面临的境遇的缩影，如果说二十年前其面临的问题是如何将其转化到临床，那么在目前这个阶段面临的问题将是更深层次甚至更难以解决的的，亟需解决的药物自身安全性问题，越来越难的资本市场环境，难以降低的成本，根本上难以解决的商业化问题以及药监机构监管难度，直接让CAR-T疗法戴上了几副沉重镣铐。在现如今的医药寒冬之下，CAR-T疗法也只能戴着镣铐起舞。1戴着镣铐起舞2017年由诺华开发的CAR-T疗法Kymriah获美国FDA批准上市用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法，开启了CAR-T商业化元年。图1：目前全球范围内已上市CAR-T产品（参考自医药魔方）自Kymriah以来，CAR-T凭借着优异的有效性数据一炮而红，迅速点燃了全球范围内CAR-T疗法的研发热情（尤其是中美两地）。截至目前，在短短几年时间内全球范围内已经有10款CAR-T产品获批面世，其中FDA已经批准了6款产品，国内目前也已经有4款CAR-T疗法获批，但CAR-T疗法的安全性问题，却一直是悬在其头上的达摩克利斯之剑，不论是已上市品种还是临床阶段的在研品种，均无法做到独善其身。CAR-T疗法中临床中最常见也是最严重的两个CAR-T细胞的毒副作用为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也称CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES），而这些在FDA的黑框警告中均有体现。去年年底，FDA又宣布正在调查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T细胞疗法存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险，于是在包括Abecma、Carvykti在内的CAR-T疗法标签内又加上了这一条黑框警告。与此同时，CAR-T疗法仍面临着在部分患者中无效或复发耐药的难题，靶抗原丢失或下调、疾病进展以及CAR-T细胞本身扩增持续不足，是CAR-T细胞治疗后持续缓解的主要限制。目前下一代CAR-T疗法将解决安全性问题作为了重中之重，即使用细胞来源和工程化设计策略，将细胞来源从患者自身转向可更为规模化生产的同种异体来源，以至最终在患者体内直接制造CAR-T细胞，可能帮助解决疗法制造和给药方面的局限性，并且提高安全性和缓解的持久性。如果说目前一直存在的安全性问题是限制CAR-T疗法发展的一大障碍，那么由高昂成本导致的定价过高更让准入部门以及众多患者望而却步。众所周知，CAR-T疗法存在规模化生产和供应等诸多壁垒，具体表现在生产环节多（包含质粒生产、病毒载体生产和细胞工艺）、工艺复杂难度大且质控环节要求严格、需要大量人工操作且培训费用高、复杂的供应链体系，从而导致出现生产成本高昂、产能不足等难题，从上表不难看出，CAR-T疗法的商业化价格一致居高不下，尽管作为革命性的治疗手段，但动辄几十万美元的天价也让其未来的发展前景又增添了一丝不确定性。如何解决过高的成本已经成为了CAR-T疗法继续前进亟需解决的问题，而近期印度推出的NexCAR19在一定程度上给出了解题思路，印度药企ImmunoACT开发的CAR-T疗法（NexCAR19）单次治疗费用仅为3-4万美元，约合20-30万元人民币，是现有欧美CAR-T疗法价格的十分之一，也是我国CAR-T疗法价格的五分之一。凭借着较低的人力成本，NexCAR19的研究小组选择了完全在印度开发、测试以及生产该产品，与此同时，ImmunoACT选择用自己搭建的技术平台用于生产病毒载体，将成本进一步压缩。此外，印度研究团队还找到了一种更便宜的大规模生产工程细胞的方法，避免了使用昂贵的自动化机器。为了简化CAR-T疗法复杂的供应体系，ImmunoACT和临床机构也直接进行合作，以临床基地作为中心，在临床机构旁边设立cGMP生产基地，简化运送流程并辐射周边。尽管NexCAR19目前已经在两项前期临床研究中显示出了一定的有效性，但是否能在更大规模的临床上验证安全以及有效性，以及生产研发甚至供应模式能否通过更为严格的药监体系核查，都得打上一个问号，但目前已经释放出这一积极信号，也为未来规模破局提供了一定参考依据。2巨头游戏尽管CAR-T疗法目前受到了诸多限制，但值得肯定的是，CAR-T的商业化潜力，已经得到了一定程度的释放，商业化表现仍在爬坡。除了首款上市的Kymriah，其余的几款CAR-T疗法仍保持不错的增长势头，在未来均有成为重磅炸弹的潜力，而这几款CAR-T疗法的共同点是商业化均有MNC参与。随着近些年来，MNC对这一赛道的关注以及投入与日俱增，CAR-T疗法也成为了各大巨头的必争之地。作为新兴赛道，对于目前CAR-T的入局者而言，摆在其目前的残酷现实是，仅仅依靠自己的力量向前推进临床或是商业化难于上青天，从目前已经上市的几款产品经验看来，CAR-T疗法的开发，尤其是临床以及商业化方面，仍旧是属于巨头的游戏。Carvykti作为一款BIC CAR-T疗法，其优异的早期临床数据不必多言，但若没有强生的慧眼识英，Carvykti的临床以及商业化潜力想必没有那么快释放。在美国Carvykti于2022年2月获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗，仅仅在两年之后便步入MM二线治疗领域，并在商业化定价高于Abecma的情况下对其完成了弯道超车，在其中自然少不了强生的巨大推力。而作为目前全球范围内商业化最为成功的CAR-T疗法Yescarta，其商业化的成功，除了疗效优异、产品定价有优势以外，还得益于抢占了市场先机，Yescarta在2017年成为FDA 批准的首款针对多线治疗后复发或难治的成人大B细胞淋巴瘤的 CAR-T 疗法。在全球市场的布局上，Yescarta目前已在欧、美、日等超30个国家获批上市。再加上Yescarta 一直在不断扩展适应症（大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤），向前推进治疗线数、扩围覆盖群体，持续抬高市场天花板，这一切的背后，也体现出了吉利德作为一家MNC的苦心经营，对于当年Yescarta的开发者Kite Pharma而言，被吉利德以119亿美元收购，其也顺利完成了自己的历史使命，得以体面离场。上述两款产品的成功经验表明，在CAR-T疗法的商业化进程中，疗效和定价是基础，市场以及临床布局、合作模式则是关键，而这些都是MNC所擅长的。但残酷的现实却是，MNC的精力也是有限的，目前也仅仅有诺华、吉利德、强生等寥寥数家证明自己可以玩得转CAR-T疗法，尽管后面也有阿斯利康、拜耳、艾伯维等巨头们正挥舞着支票准备进场，但对于Biotech们而言，无论是被收购，还是和巨头进行BD合作，想要获得一个体面的结局，在目前的大环境下看起来也并不简单。3珍珠幻象Emily的故事想必对于每个熟知CAR-T疗法的朋友来说都不会陌生，正因为2012年Emily成为了全球第一位接受CAR-T疗法治疗的白血病儿童患者并在此后的时间内顺利治愈，让CAR-T疗法声名大噪。时至今日，根据Clinical Trials官网显示（截至去年年中），全球CAR-T疗法临床试验登记项目数量已超1000项，其中中国登记项目也已经超过600项，但集中在CD19，BCMA等过于拥挤的靶点也是不争的事实，其中有多少存在临床价值的产品，也存在疑问。如果说CAR-T疗法是一颗仍未打磨完全的珍珠，那么这颗珍珠背后所折射出来的，是泡沫的幻象，还是希望的曙光，还需要等待时间去考证。尽管目前仍有一系列问题需要解决，但行业内俨然也已经在展望CAR-T疗法的下一站，无论是开发通用型CAR-T，抑或是希望拓展CAR-T在市场更为广阔的实体瘤甚至是自身免疫疾病的应用，机遇与挑战共存。就数据来看，CAR-T在实体瘤上的探索仍处于早期阶段，截至2022年年底，在美国NIH上登记的临床试验为249项，其中临床研究基本处于早期研究阶段（Ⅰ/Ⅱ期），靶点分布也极为分散，包括了磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、GD2、EGFR、间皮素（MSLN）、MUC-1、HER-2、PSMA等，其中布局MSLN以及GPC3的CAR-T产品最多，二者占所有临床试验的20%以上。图2：CAR-T在实体瘤上靶点分布以及适应症探索情况与此同时，CAR-T疗法目前在自身免疫疾病领域的探索已经涵盖了系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN）、抗合成酶抗体综合症（ASS）、重症肌无力（MG）等，目前已经在早期临床中验证了有效性以及安全性。但遗憾的是，随着上周来自中国的CAR-T研发公司南京蓝盾生物科技有限公司申请破产，CAR-T疗法的出清，也浮上水面，而南京蓝盾生物所开发的产品，正是靶向间皮素（MSLN）的自体CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发性卵巢癌，在几大关键问题未得到解决之前，即使想要在不同适应症领域予以探索，也如同空中楼阁。一定程度而言，CAR-T疗法的开发者们都是伟大的，其给了饱受摧残的肿瘤患者成为下一个Emily的可能性。同时行业的残酷性也是真实存在的，无论是仍在苦苦挣扎的蓝鸟生物，还是已经黯然退场的南京蓝盾，但相信他们也都作出了最大努力，CAR-T行业想要继续向前发展，需要行业内每一个人以及每一个环节的共同努力，打破围城。参考资料：（上下滑动查看更多）1.CARVYKTI® is the First and Only BCMA-Targeted Treatment Approved by the U.S. FDA for Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who Have Received at Least One Prior Line of Therapy，from Johnson & Johnson website；2.同写意：蓝鸟生物：“优等生”的落寞与自救；3.血液肿瘤CAR-T细胞治疗的现状与挑战，中国肿瘤临床, 2023, 50(1): 49-54. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221394；4.Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，Nicole Verdun, and Peter Marks，DOI: 10.1056/NEJMp24002095.36Kr · 胡香赟：CAR-T迎来至暗时刻？对话范晓虎：不是穷途末路，而是刚刚开始；6.Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India - at one-tenth the cost. Nature 2024 Mar 21.DOI:10.1038/d41586-024-00809-y (Epub ahead of print)；7.Cut-price CAR-T cell therapies top India’s biotech agenda，Nature Biotechnology | VOL 37 | December 2019；8.7.Verma et al., The next-generation CAR-T therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-023-00140-7；9.The current landscape of CAR T-cell therapy for solid tumors:Mechanisms, research progress, challenges, and counterstrategies，Front. Immunol. 14:1113882. doi: 10.3389/fimmu.2023.111388210.CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune disease，from biopharmadive.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法ASCO会议上市批准

2024-04-24

·药渡

FDA正式发声，黑框警告下的CAR-T疗法

来源：药渡撰文：哥哈骎编辑：哦呼01FDA要求CAR-T疗法附带黑框警告CAR-T疗法的安全性一直以来都是行业和监管机构关注的核心内容。FDA 在4月18日宣布，正式要求更新CAR-T细胞疗法的黑框警告，提醒患者和处方医生发生继发性T细胞恶性肿瘤的风险增加。所有六种市售CAR-T疗法都将受到影响，包括百时美施贵宝的Abecma (idecabtagene vicleucel) 和Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)、强生公司的Carvykti (ciltacabtagene autoleucel)、诺华的Kymriah (tisagenlecleucel) 以及吉利德的Tecartus ( brexucabtagene autoleucel）和Yecarta（axicabtagene ciloleucel）。FDA还将要求修改其标签的其他部分，包括警告和注意事项、上市后经验、患者咨询信息和用药指南部分。根据FDA的公告，接受这些产品的患者和临床试验参与者还应该“终身”跟踪继发性T细胞癌症的潜在发展情况。FDA于2023年11月首次透露，正在调查BCMA或CD19定向自体CAR-T疗法的潜在安全问题，当时指出，它已标记“患者存在继发性T细胞恶性肿瘤的“严重风险”。02CAR-T疗法背后的继发性恶性肿瘤风险2024年3月发表在Blood上的一项分析发现，在提交给Adverse Event Reporting System (FAERS) 的CAR-T治疗不良事件报告中，有4.3%报告了CAR-T细胞治疗后的继发性癌症事件，T细胞恶性肿瘤占报告的0.1%。FAERS是FDA维护的一个数据库，用于收集医疗器械和药物使用过程中出现的不良事件报告。该系统允许医疗保健专业人员、制药公司和消费者向FDA报告药物和医疗器械可能引起的不良事件。FAERS的目的是监测和评估医疗产品的安全性，以便及时采取必要的措施来保护公众的健康。研究者在 FAERS数据库中发现了12394份与CAR-T疗法相关的不良事件报告。在这些报告中，536份（即4.3%）列出了继发性恶性肿瘤以及其他不良事件。在这 536 份报告中，分别有51.7%和33%与axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel的使用相关。CAR-T细胞治疗最常见的继发性癌症是白血病，占CAR-T治疗后所有报告的2.7%。皮肤癌是第二常见的，占CAR-T治疗后总体不良事件报告的0.4%。这些报告中发现了17种T细胞非霍奇金淋巴瘤，其中大多数是间变性大T细胞淋巴瘤。还发现了两例T细胞大颗粒白血病病例，使FAERS数据库中的T细胞恶性肿瘤报告总数达到19份。虽然研究人员在FDA报告中发现了继发性癌症，但他们无法根据数据确定因果关系。据美国癌症协会称，接受癌症常见治疗方法（化疗和放疗等）的患者患继发性癌症的风险较高。接受CAR-T细胞治疗的患者通常会接受其他药物的大量预处理，这也可能导致继发性癌症的发展。目前用CAR-T细胞治疗后继发癌症的风险不能明确归因于CAR-T细胞，因为所有这些患者之前都接受了多种会增加继发癌症风险的化疗药物。FAERS依赖于不良事件的自愿报告，这可能会导致提供者、患者和制造商重复提交。此外，由于缺乏有关CAR-T细胞疗法处方总数的数据，因此很难估计所有CAR-T产品使用中继发性癌症等不良事件的发生率。需要强调的是，对于已批准的适应症，CAR-T细胞疗法的益处仍然大于风险。2024年1月，FDA呼吁CAR-T制造商对其产品实施全类黑框警告，反映继发性恶性肿瘤风险增加。FDA在给这些公司的信中没有明确指出这些产品与不良事件之间的因果关系，但它确实指出继发性癌症可能导致“严重后果，包括住院和死亡”。几天后，两名FDA官员在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇观点文章，揭示了安全调查中的更多细节。FDA官员们透露，他们在三例继发性恶性肿瘤中发现了CAR转基因，这表明CAR-T产品很可能参与了T细胞癌症的发展。03CAR-T相对于常规疗法的继发性恶性肿瘤风险CAR-T的继发性T细胞恶性肿瘤的潜在风险，放在与其它疗法比较的角度下来审视更为合理。标准化疗和放疗后，继发性恶性肿瘤经常会作为副作用的形态出现。这些疗法具有显著的长期副作用，包括遗传毒性和继发性肿瘤，其发生率远高于报道的CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤发生率。造血干细胞移植同样会增加继发性癌症的风险。对于接受自体干细胞移植的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者，继发性血液恶性肿瘤的风险估计高达8-29%。在霍奇金淋巴瘤患者中，发生继发性NHL的相对风险因主要治疗中是否包含放疗而异，但估计比未经治疗的人群高11至17倍。因此从相对的角度来看，CAR-T导致的继发性恶性肿瘤发生率比常规癌症治疗方法低很多。CAR-T细胞疗法的益处对于晚期复发或难治性肿瘤患者来说仍然大于风险，这一点在行业内争议不大。04CAR-T黑框警告对自免疫疗法开发的影响然而如果CAR-T针对的是自免疫疾病，问题可能就要另当别论了。除了癌症之外，CAR-T疗法在治疗自身免疫性疾病方面也显示出前景。2024年2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项小型研究表明，CD19 CAR-T治疗可以为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来强大的临床获益。包括阿斯利康、赛诺菲、百时美施贵宝在内的的多家制药巨头已经逐渐将他们的肿瘤学细胞疗法转向自免疫疾病的治疗。FDA的这一发现和监管要求，无疑为自免疫疾病细胞疗法的开发增加了新的挑战。安全性和成本是横亘在自免疫疾病细胞疗法开发与应用面前的双重阻碍。参考文献（可上下滑动）：FDA Requires Boxed Warning for T cell Malignancies Following Treatment with BCMA-Directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell Immunotherapies. FDA Press Release. 18. 04. 2024.Manalac, T. Small Study Points to Big Potential of CAR-T Therapies for Autoimmune Diseases. BioSpace. 22. 02. 2024.Manalac, T. FDA Reveals More Details on 22 CAR-T Secondary Cancer Cases. BioSpace. 25. 01. 2024.Manalac, T. FDA Requires Boxed Warning for Secondary Cancers on CAR-T Therapies. BioSpace. 19. 04. 2024.T-cell Malignancies Represent Small Fraction of the Reported Secondary Cancers following CAR-T in the FDA’s Adverse Event Reporting System. Hematology.org. 14. 03. 2024.Brown, J. R. et al. Increasing Incidence of Late Second Malignancies After Conditioning With Cyclophosphamide and Total-Body Irradiation and Autologous Bone Marrow Transplantation for Non-Hodgkin’s Lymphoma. J. Clin. Oncol. 23, 2208–2214 (2005).Schaapveld, M. et al. Second Cancer Risk Up to 40 Years after Treatment for Hodgkin’s Lymphoma. N. Engl. J. Med. 373, 2499–2511 (2015).Levine, B. L. et al. Unanswered questions following reports of secondary malignancies after CAR-T cell therapy. Nature Medicine volume 30, pages338–341 (2024)Deswal, P. CAR-T therapies and cancer risk: No easy answers for the FDA. Pharmaceutical Technology. 26. 01. 2024.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容2024年值得关注的5个细胞和基因治疗决策TPD技术最新发展：溶酶体或蛋白酶体直接参与的靶向蛋白质降解CAR-T真的实现了一针治愈？来看看各家的产品疗效对比点击蓝字关注我们

细胞疗法免疫疗法上市批准ASH会议

100 项与 Tisagenlecleucel 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01	DB13881

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
难治性滤泡性淋巴瘤	批准上市	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
弥漫性大B细胞淋巴瘤	批准上市	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	瑞士更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	临床3期	比利时更多	诺华（中国）生物医学研究有限公司更多
难治性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02445248 (CTgov)	临床2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	115	tisagenlecleucel (Tisagenlecleucel - Main Cohort)	積膚蓋鹽築鏇廠繭窪齋(製夢構廠餘衊蓋簾選憲) = 衊膚廠網構壓顧獵範範繭鹽蓋簾顧憲願壓憲襯 (蓋夢顧壓襯簾夢淵顧衊, 鬱選餘製願餘繭醖鹹衊 ~ 遞築窪築願夢齋糧齋築) 更多	-	2024-04-18
NCT02445248 (CTgov)	临床2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	115	tisagenlecleucel (Tisagenlecleucel - Cohort A)	積膚蓋鹽築鏇廠繭窪齋(鹹簾艱網醖願憲夢築範) = 淵醖醖夢積觸鹽鑰糧襯顧構簾願構廠遞觸積蓋 (築選鏇構繭淵蓋網襯糧, 壓簾膚淵積淵遞憲鬱窪 ~ 夢憲壓網顧糧繭遞餘衊) 更多	-	2024-04-18
NCT04234061 (TARMAC, Pubmed) 人工标引	临床2期	套细胞淋巴瘤	20	CTL019+ibrutinib	簾繭鹹膚蓋艱壓壓夢築(鹹簾襯選獵鑰壓選衊膚) = 製範網鏇願餘膚艱衊積獵壓糧簾製夢蓋鹽廠遞 (簾鑰蓋選壓繭網糧壓蓋 ) 达到更多	-	2024-02-22
NCT03568461 (ELARA, Pubmed)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	97	Tisagenlecleucel infusion (0.6-6×108 CAR+ viable T cells)	繭願淵願壓醖鹽願願廠(壓襯製網夢願構淵構簾) = 廠鑰膚範選憲鹽築築廠衊選鬱積襯鏇鬱範壓艱 (壓築網築遞築遞壓製醖, 54.3 ~ 76) 更多	-	2024-01-09
ASH2023	N/A	淋巴瘤	-	Tisagenlecleucel	淵糧築夢獵範鬱醖積構(範繭艱蓋窪觸鏇獵範醖) = 願淵簾膚遞構獵廠淵鑰遞築餘衊齋蓋齋觸觸鏇 (襯顧範築築鏇鏇選壓願 )	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	淋巴瘤	-	Axicabtagene Ciloleucel	淵糧築夢獵範鬱醖積構(範繭艱蓋窪觸鏇獵範醖) = 衊鹽窪鹹艱齋窪憲膚憲遞築餘衊齋蓋齋觸觸鏇 (襯顧範築築鏇鏇選壓願 )	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	滤泡性淋巴瘤 \| 复发难治性急性淋巴细胞白血病 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Tisagenlecleucel	醖憲鏇築鏇夢膚顧構窪(構蓋艱網構顧觸廠膚繭) = 繭憲壓製築鹽築醖繭繭廠製襯蓋醖廠餘鏇壓選 (艱積壓窪窪顧醖壓廠繭 ) 更多	-	2023-12-11
ELARA (ASH2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	97	Tisagenlecleucel	獵觸鑰艱蓋遞窪鬱廠鏇(膚鬱壓選襯廠蓋選鏇鬱) = 襯襯齋齋鑰淵觸餘鏇鹽鹹獵鹽獵鏇窪構鑰鏇簾 (獵淵醖築夢醖鹽鬱願鏇 ) 更多	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	1,375	Tisagenlecleucel	糧製夢醖築醖構選餘餘(鹽選膚鑰醖襯餘鹽構艱) = 選淵淵觸襯簾糧艱鑰廠築壓膚餘糧鹹蓋膚齋繭 (醖製齋鏇廠積膚鏇壓構, 41.0 ~ 53.8) 更多	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	复发性转化慢性淋巴细胞白血病	48	Tisagenlecleucel	襯製築壓憲獵築憲廠鬱(襯範構鏇齋範鏇餘構糧) = 鹹築鹹選壓齋蓋鬱淵遞齋選糧齋願遞範簾醖襯 (遞憲觸範築網積糧壓蓋, 47.5 ~ 76.8) 更多	积极	2023-12-10
ARI-0001 (EHA2023)	N/A	CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	12	Rituximab	壓淵築夢簾鑰膚鬱範鹽(選觸蓋醖願蓋範構鏇顧) = 網廠夢鏇鹽膚簾鬱築蓋築積製鹹齋蓋簾衊壓鬱 (範願鹹繭襯憲範鹽齋鹹 )	-	2023-06-08
NCT02435849 (ELIANA, EBMT2023)	临床2期	急性淋巴细胞白血病 CD19	9	Tisagenlecleucel	鏇壓夢顧鑰鏇顧網鹽選(鹽餘艱憲鹹齋鹽簾淵鑰) = 襯簾範襯窪憲構網積壓衊齋廠願鹽觸鹽艱顧觸 (選鑰鏇糧餘範窪夢窪淵 ) 更多	积极	2023-04-23