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觉醒中的罕见病用药: 拯救“鹤腿”患者，腓骨肌萎缩症破冰背后

2024-07-09

交易

基因疗法临床研究临床结果

在生命科学的爆发年代，当CGT、蛋白组学研究突飞猛进，是时候加速与时间竞逐，用力为罕见病治疗凿开一道口子，在窄途之上打开道道“生门”。 “偶尔治愈，常常缓解，总是安慰。” 美国医生爱德华·特鲁多的墓志铭，从另一角度上体现了当前罕见病患者的治疗现状：难以治愈，甚至无法治愈，只能尽力缓解和安慰。在中国，罕见病已成为创新、医保之外，药界最为关注的三大话题之一。探索罕见病用药，不仅是为了满足数位患者及家庭的未满足需求，更是对中国生物制药关于“创新”这一核心命题的层层拆解。因为从本质上来看，罕见病用药在研发、诊疗、支付到进院等多个环节上遇到的问题，恰是创新药面临的所有问题的集合。 2018年，中国《第一批罕见病目录》公布，从渐冻症（ALS）、腓骨肌萎缩症（CMT）、全身型重症肌无力，再到亨廷顿舞蹈病，与神经病学相关的病种多达40个。6年时间过去，这些疾病领域已取得诸多进步，但仍缺量和质的飞跃性突破，还亟需政策、法律、资本、企业等多方共同努力。其中，作为创新主体的企业，需在技术突破、药物研发上，带来新的治愈希望。近期，E药经理人便发现了这样一笔合作：AI+小分子靶向RNA疗法研发企业ReviR溪砾科技（以下简称ReviR），与CMT研究基金会（CMT Research Foundation，CMTRF）宣布建立战略合作关系，CMTRF对ReviR进行投资，推进调节CMT1A致病基因表达的小分子靶向RNA疗法研究。公开资料显示，除了天士力医药引进的新药PXT3003，ReviR是目前首个在国内公开发布关于CMT研究的企业。 CMT，腓骨肌萎缩症，一种遗传性神经疾病，患病率约1/2500。然而，这种罕见病目前呈现“三无”特点：无任何治疗方法或治愈手段，“更多是‘对症治疗’，而非针对病因的治疗。”北医三院神经科主任樊东升这样介绍；国内针对这一适应证的临床项目相对不多，且无重大突破进展；此外，CMT并无太大的社会认知和公众关注度。而ReviR与CMTRF的合作，旨在利用新兴RNA疗法，以AI技术助力，从基因层面切入寻求潜在的可口服疗法。这一举措，或将助力罕见病药物研发史上出现一位关键的“破冰者”。 01 CMT耐力赛上，有了新鲜“血液” CMT，大约每10000人中就有4位患者，但其在公众中的认知度相对偏低，常存于人群里，却又好似被隐匿。很多人易将渐冻症与CMT相混淆，主要是因为两种疾病都涉及肌肉功能的障碍和萎缩，但实际上，这两种疾病存在本质区别。渐冻症为一种罕见但致命的神经退行性疾病，主要影响运动神经元，而CMT虽然也被列入了罕见病目录，但就其发病率而言，是一种常见的遗传性运动感觉神经病，主要侵犯周围神经，目前病因不明，分型很多，并发症也各不相同。已知超100个不同的致病基因中，CMT1型（脱髓鞘型）占据50%以上。然而，发病率相对较高的CMT，反而更处在一个知名度和公众关注度较低、同时没有有效逆转病程的治疗方法的“尴尬”位置。 “缺乏根治手段，大多数病人诊断出来以后都无药可治，治疗上相对比较滞后。”樊东升研究神经系统疾病多年，腓骨肌萎缩症的治疗现状让他有些着急。如他所言，目前，关于CMT的治疗，主要是通过药物治疗（如B12等神经营养药物）及支持治疗，以延缓疾病的进展，如，外科矫正手术、康复治疗、心理支持等。他坦言，这类疾病，一是亟待从源头上解决问题；二是缺乏新药研发投入，尤其在国内，有关CMT的研究整体起步较晚；三仍缺人才；四缺乏足够的“声量”；五则缺乏整个社会大环境的支持。罗玉萍是一名腓骨肌萎缩患者。去年1月，由罗玉萍等患者及患者家属共同发起成立的千里行CMT互助之家，为患者搭建起了一个沟通交流平台，以促进医疗机构和科研单位对CMT的医学研究。站在罗玉萍及千里行CMT互助之家这一组织的第一视角，CMT患者正面临很多现实问题，典型如：诊疗时，找不到合适的医生就诊。公众认知上，对腓骨肌萎缩症的认识不足，就诊分类存在一定错误。自我感知上，由于缺乏专业知识，往往难以准确判断自己的病情。基于CMT病情进展通常缓慢，患者可能在一段时间内并不能察觉到明显变化，即使有所察觉也未能及时就医。随着时间推移，CMT患者会因腿部和手臂肌肉逐渐萎缩，导致骨骼畸形、手脚功能异常、平衡能力受限，易出现行走、跑步等困难，还可能会有感觉减退，呈现手套-袜套样感觉障碍，CMT1型可能还会出现神经性耳聋，表现为听力减退，少数患者需要依赖轮椅生活。受访者供图故当看到与CMTRF的这笔合作时，一个作为国内CMT药研的牵头研究者（PI），一个作为为患者发声的代表，樊东升和罗玉萍均表达了其激动与期待。樊东升看到，在最有希望获得突破的CMT基因疗法上，国内终于有企业迈出了新的一步，这或将成为国内针对CMT研究的重要里程碑；而在罗玉萍及所有CMT患者眼中，任何可能改善症状、延缓疾病进展或提供治疗选择的新疗法，其探索都极其宝贵。那么，ReviR究竟采取了什么样的原理及方式，在基因治疗层面寻求突破的？ 02 以“可口服的基因疗法”为目标，探索“无人区” 2021年成立的ReviR，是一家结合Al技术进行靶向RNA小分子药物研发的生物科技新锐，主要针对中枢神经系统疾病、癌症和其他罕见遗传性疾病进行创新药的研发。针对CMT这一罕见病，目前ReviR正积极探索一种与传统高侵入性基因疗法存在本质区别的治疗路径。据悉，ReviR会开发一种小分子剪接调节剂，以降低CMT1A致病基因的过表达，从而缓解疾病症状。这种剪接剂可以通过穿越血脑屏障，有效降低致病基因蛋白表达，从基因层面阻断CMT1A的发生。与其他需要注射的疗法相比，这种药物具备可口服的优势，更加方便递送，能革新CMT1A治疗模式的同时，还有望用于CMT其他分型以及其他神经退行性疾病。这一治疗路径，获得了CMT领域关键力量的青睐与支持。 CMTRF，由患者发起组织、募资并资助企业进行CMT新药研发。自该组织2018年成立至今，全球CMT药物研发管线增加了一倍多，已取得了诸多阶段性成果。截至目前，CMTRF已资助24个项目，其中8个已经顺利完成。在已完成的项目中，有5个项目开发出了临床候选药物，有的项目已被大型跨国药企收购。在此助力下，愈高的社会关注和企业投入也为患者们带来了更多信心。而CMTRF的成果，同时为罕见病探索提供了一个有效的借鉴。但诚如CMTRF的创始人之一Susan Ruediger向E药经理人感慨，2018年组织成立时，全球尚未有获批的CMT治疗药物，6年时间过去，情况仍旧如此。 6年时间里，CMTRF都在助力寻找CMT领域的“更优解”。此次选择与ReviR合作，CMTRF首席执行官（CEO）Cleary Simpson便向E药经理人道出了核心原因：ReviR有望提供一种非侵入性、有效、又易于管理和给药的疗法，或将为CMT患者带来新的生活改善，而这种疗法一经突破，还可能颠覆其他分型的CMT和其他神经退行性疾病的治疗现状。而于ReviR本身而言，这一合作能极大加快其研究进展。ReviR公司首席科学官（CSO） Paul August向E药经理人表示：“与CMTRF的合作，能为我们提供独特的资源、患者数据，以及科学和临床专家网络，极大加快我们的研究进展。”基于此，他透露预计将在2027年或2028年左右，开始进入I期临床试验，目标是对标诺华等大型药企，与之达到有效竞争。尤其值得关注的是，针对CMT要打造的可口服基因疗法，是基于ReviR独有的AI药物研发技术平台——VoyageR而来。 VoyageR包括RNA靶点发现和小分子药物设计两大功能模块，结合自有的海量湿实验及真实世界数据进行机器学习模型自动化迭代，在广阔的RNA靶点与化合物海洋里快速筛选、高速优化，从而推进靶向RNA的小分子药物研发。成立至今，搭建了VoyageR平台的ReviR，不仅囊获诸多明星投资机构支持，还成功与本土知名Biopharma达成了重磅战略合作。基于VoyageR，ReviR致力于开发一系列调控剪接的小分子药物——剪接剂（SpliceR），核心在于通过影响mRNA转录本来调节基因表达，最终达到治疗效果。SpliceR属于一种新的基因治疗方式，其作用机理类似于治疗脊髓性肌萎缩症的疗法Evrysdi。但两大药物调整方式有些微不同，通俗来说，ReviR的SpliceR药物是在遗传信息中增加了一段，告诉机体停止表达蛋白质，Evrysdi则是通过调整基因来产生身体所需的重要蛋白质。 03 以AI+RNA为匙，助力探索小分子“大前沿” ReviR在积极探索一件很新的事情。核酸药物的探索，是一场漫长的冒险，真正的出路在于率先开发出有价值的新应用场景，并且做扎实。但这一路径，行者均称艰难。即便mRNA技术因新冠大流行而突飞猛进，但迄今，这条技术路径上仍很难看到有明显差异化的、真正原创的产品。即使有，要么背后对疾病机理已有深入的研究，要么是基于前期多年的积累。小核酸药物的研发，同样历经了很漫长的“痛苦期”，即便是先驱企业，被全世界发现之前，他们集体“枯坐”了超10年的冷板凳。相较于mRNA或小核酸药物，RNA小分子药物的研发，更处在一个较早期阶段，已经进入市场的药物还很少，成功的案例，通常都出自偶然。尤其是在国内，这一类型的药物亟需开拓与纵深。但囿于更易变幻和复杂的结构，RNA小分子药物研发面临着重重困难。要对RNA小分子药物研发注入更多的“必然”，需要更好的测序技术、筛选方法和对RNA生物学、疾病机理更深入的理解等多重条件的满足。 2021年，ReviR 成立，将AI技术思路与RNA结合，基于RNA靶向小分子库，结合高通量筛选+AI+自动化实验验证干湿闭环，既能快速理解哪些成分在起作用，还能提速筛选得到临床前候选化合物，不仅在速度、效率、成本上给传统制药带来了颠覆，在疗法研究上也具备开创性意义与独有优势。作为领先探索的AI+小分子靶向RNA疗法企业，ReviR已实现“硬件”和“软件”上的武装：一边，基于全球生物技术研发前沿趋势的判断，一个颇具差异化特点的VoyageR AI平台技术已就位；另一边，一个在药物研发、计算化学、计算生物学等领域有深厚背景和经验的团队，也已速速搭建。核心团队里，联合创始人兼CEO岳鹏曾在罗氏基因泰克、吉利德、艾伯维等MNC就职；联合创始人李阳在AI算法、生物信息学等方向上研究深入；Paul August是全球首款治疗成人丙酮酸激酶缺乏症Pyrukynd的发明人…… 很多时候，AI制药企业要面临的挑战，其实来自于对生物学机理的认知。所谓创新药物的创新靶点，并非是“别人不敢做的我敢做”，或者在没有临床试验数据可以佐证的情况下敢于“杀”进去，而是对于要做的这一目标靶点，对于适应证、适用人群、联用方案等的选择，有着比同行更为深刻的理解。对应地，ReviR 的“硬核”跨学科团队，是其作为一家AI制药企业难得的竞争力。基于此，ReviR在坚持做一件长期主义下的突破性尝试：探索不可成药靶点，探索“无药可治”新解法，探索一条难而险的新兴技术路径，而核心，始终是受急迫的需求使然。 ReviR的目标，不止是成为一家驱动药研、解码“不可成药”靶点的平台型公司，更要做独立研发。目前，ReviR管线研发聚焦的三大重点领域各有考量：肿瘤领域大而广，仍有许多待挖潜赛道与机制；神经系统领域，极度缺乏与肿瘤药物研发类似的项目积累与沉淀，也还需提升临床试验效率；罕见病，患者基数不容小觑，不可成药靶点较多，但生物技术企业研投意愿不足。尤其是在中国罕见病药品问题上，本质是创新药行业面临的所有问题的集合。罕见病致残率高而可治性低，但有明确治疗方案的仅约5%，亟待破局。同时，罕见病往往因病因繁多、症状复杂，并且同种疾病之间可能会有不同症状，患者容易遭到误诊、漏诊。打通罕见病药物可及性，补齐罕见病治疗领域的“缺角”，是前沿人工智能方法和新兴生物技术存在最为关键的意义之一。而在罕见病上，从亨廷顿舞蹈症、渐冻症，再到腓骨肌萎缩症，ReviR的选择，一直都是在临床空白的领域寻求颠覆性突破，将不可能努力逆转成为一种可能。本次在CMT领域的探索和研发投入是一个重要的节点，CSO Paul August表示，在未来，ReviR的目标是不断投入研发这种可口服的基因疗法，最终将其扩展到更广泛的疾病领域。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝