疫苗佐剂的炎症性副作用

2023-03-05

疫苗

疫苗佐剂诱发的自身免疫/炎症综合征（Autoimmune/inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants; ASIA）是指暴露于佐剂之后机体产生的异常的自身免疫反应，2011年开始被报道，之后在HPV疫苗、新冠疫苗均有广泛报道。ASIA诊断标准主要标准在临床表现之前，暴露于外部刺激（植入物，如硅胶和补片是典型的佐剂）“典型”临床表现，如下：慢性疲劳、睡眠不足或睡眠障碍肌痛，肌炎或肌肉无力关节痛和/或关节炎认知功能障碍，记忆丧失厌食症干燥综合征（口干、眼干）神经系统表现（特别是与脱髓鞘相关）去除刺激剂会引起改善受累器官的典型活检次要标准针对疑似佐剂的自身抗体或抗体的出现。其他临床表现（如肠易激综合征、雷诺氏现象）特异性HLA关联（即HLA DRB1、HLA DQB1）自身免疫性疾病（如多发性硬化症、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化症）的演变铝佐剂诱发脑脊髓炎/慢性疲劳综合征铝依旧是使用最多的佐剂（12种疫苗佐剂，明矾已用百年）。肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome，ME/CFS）是一种多因素和病情不良的疾病。临床和实验证据表明，ME/CFS是疫苗的主要不良反应，特别是那些含有难降解的颗粒铝佐剂的疫苗。注射的铝颗粒不是迅速溶解在细胞外空间，而是被免疫细胞迅速捕获，并运输到远处的器官和大脑，在那里引起炎症反应，并发挥选择性低剂量长期神经毒性。在类似人类的大型动物绵羊身上的临床观察和实验证实了铝佐剂的全身扩散和神经毒性作用。Autoimmun Rev. 2019疫苗ASIA报道HPV疫苗2014年开始有临床医生描述了一种在人类乳头状瘤病毒（HPV）疫苗接种后不久发生的自主神经功能异常和神经性疼痛的慢性综合征。之后，来自不同国家的独立医生描述了在HPV疫苗接种后不久发生的以下症状群：致残性疲劳、头痛、广泛性疼痛、昏厥、胃肠运动障碍、肢体无力、意识改变的记忆障碍发作和运动异常。不同的临床诊断已被提出来解释该综合征，包括：ME/CFS、体位性直立性心动过速、复杂的区域疼痛或纤维肌痛。自主神经功能异常和神经性疼痛是这些综合征的共同因素。新冠疫苗关于风湿病，一项EULAR研究显示，在5121名参与者中，37%的患者观察到不良事件，4.4 %的患者观察到风湿病复发（78例）。2021年4月，阿斯利康疫苗接种后出现自身免疫性血小板减少症，现在称为VITT（疫苗诱导免疫血栓性血小板减少症）综合征。该疫苗接种后的免疫激活可导致抗血小板因子4（PF4）抗体的形成，包括血小板活化和随后的凝血级联反应。在肌肉内接种腺病毒载体的DNA疫苗后，会发生一系列事件，包括微血管损伤、微出血和PF4释放导致的血小板活化。PF4-DNA货物分散可破坏免疫耐受，导致罕见的pf4驱动的自身免疫。这种新综合征的急性治疗包括肠外抗凝药物、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和依库珠单抗（eculizumab）。除了VITT，还报道了其他自身免疫性疾病，如自身免疫性神经系统疾病、血小板减少症、系统性血管炎和/或皮肌炎，涉及各类疫苗，包括BNT - 162b2( 佐剂 PEG2000），mRNA-1273( 佐剂 PEG2000），ChAdOx1（聚山梨酯80）等。不过，佐剂可能不是新冠疫苗诱发自身免疫病的唯一因素，免疫原的分子模拟等也是重要因素。Clin Rheumatol. 2022除了自身免疫性/炎症性综合征，佐剂慢性激活免疫系统也可能导致淋巴瘤的发展。参考资料Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’-autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants J Autoimmun, 2011;36:4-8Gherardi RK, Crépeaux G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun Rev. 2019;18(7):691-705. doi: 10.1016/j.autrev.2019.05.006.Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, Pan HF. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology 2022;165(4):386-401. doi: 10.1111/imm.13443Jara LJ, Vera-Lastra O, Mahroum N, Pineda C, Shoenfeld Y. Autoimmune post-COVID vaccine syndromes: does the spectrum of autoimmune/inflammatory syndrome expand?Clin Rheumatol. 2022 May;41(5):1603-1609. doi: 10.1007/s10067-022-06149-4. Cohen Tervaert JW. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (ASIA; Shoenfeld's syndrome): A new flame. Autoimmun Rev 2018, 17(12): 1259-1264David P, Watad A, Halpert G, Shoenfeld Y. Tattoo as a possible trigger for autoimmune syndrome induced by adjuvants. GJMR: F Diseases. 2021; 21; 1; 47-52