Aβ抗体支付难题：CMS取代FDA，成为“创新”守门人？

2023-04-07

加速审批细胞疗法免疫疗法上市批准

渤健和卫材争取美国政府为lecanemab买单的努力，终于在3月看到一些希望。美国退伍军人健康管理局（VA）已决定，某些限制性标准下，将为其服务的患者提供lecanemab覆盖。VA为900万退伍军人提供医疗服务，分析人士认为，这本身不是一个多么大的市场，对于渤健和卫材而言，也大概不会有什么重要的经济意义，但却有助于撬开医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的口子。即使如此，两家公司恐怕还是需要等上一段时间。2月，CMS宣布，它不会重新审议国家医疗覆盖决定（NCD），该决定实际上拒绝联邦医疗保险（Medicare）患者获得lecanemab。Lecanemab在1月获得FDA加速批准，用于治疗阿尔兹海默病（AD），美国市场的定价为2.65万美元/年。但如果无法纳入Medicare，lecanemab的商业化恐怕会重蹈Aduhelm的覆辙。CMS的拒绝理由是：“目前还没有符合重新审议标准的证据。”医药从业者或许已经对与IRA、NCDs、PBMs等相关的政策新闻麻木。消息似乎总是坏的，然而太阳照常升起，Biotech股价也没有归零。但整体看，lecanemab的遭遇值得审慎对待。这将是AD治疗领域一个极不寻常的CMS先例。1作为例外的NCD当FDA批准一个新药或者医疗设备，通常CMS自动覆盖它。但有时，CMS会考虑批准的性质，以决定覆盖该产品的条件。这是可以理解的。例如，一些医疗设备的批准基于它们与其他获批设备的相似性，而没有随机对照研究证明其疗效。因此，如果CMS审查这些案例，并决定只有当患者被纳入临床研究，它才会覆盖该设备，这是合理的。这并不是说CMS拒绝承保该产品，它只是想知道后者是否真的具有临床效益。当收集更多的信息是必要的，那就必须收集。但当它这种收集信息是“好”而非“必要”，那我们应该考虑其中成本。要求患者必须参与一项研究才能获得产品，这会给患者治疗带来障碍，影响产品的商业成功，这反过来又会制约投资者对此类产品的开发动力。新药的批准往往基于广泛的临床数据，这些数据来自于受控研究，显示药物的效果以及适用人群。所以，针对药物的NCD一直很罕见，要求进一步研究的NCD就更少了。大多数药物NCD的发布，是在担心不同的医疗保险计划对一种新疗法的覆盖范围不一致的情况下进行的。例如，United Healthcare请求CMS发布CAR-T的NCD，CMS已经这样做了；ViiV Healthcare请求发布HIV暴露前预防治疗的NCD，CMS最近为此征求意见。在上述情况下，NCD可以通过确保商业保险公司不能强加授权标准，从而促进患者获得有益的疗法。但有时，CMS似乎对FDA批准所基于的数据持不同看法。由于对数据质量的质疑而发布的药物NCD的最好例子，是2011年Dendreon开发的癌症疫苗Provenge的NCD。2010年，FDA批准Provenge，不过CMS对数据质量进行了审查。这似乎是CMS对FDA的事后批评，对于任何研发投资者来说，这无疑值得担忧，因为他们原本认为，FDA是取得商业成功的真正把关人。随后在2011年初，CMS肯定了FDA的决定，并授权覆盖FDA已批准的相同患者群体。这一事件传递出这样的信息：尽管CMS有时可能会做两手准备，但最终还是与FDA对构成临床意义证据的判断保持一致。2AD药物大门被合上2021年6月，FDA加速批准渤健的Aβ抗体Aduhelm，此举引发了很大的争议。Aduhelm曾开展两项III期试验，当二者汇集在一起时，因无效而被叫停——换言之，统计学家认为，缺乏迹象表明继续进行试验能够获得积极结果。后来，把这些试验的数据被单独分析时，一项试验显示Aduhelm优于安慰剂，而另一项试验则显示差异不大。FDA看到了足够的疗效证据，因此给予加速批准，并要求渤健进行一项确证性试验。批评者认为，数以百万计的患者会希望接受一种未经证实的昂贵药物治疗，这将使Medicare破产。CMS随后宣布，它将审查Aduhelm并发布NCD。CMS在2022年4月发布的NCD，与此前的任何NCD都不同。首先，CMS说，Adulhelm将只涵盖参加CMS批准的随机对照临床研究的患者。如果只是这样，它至少会与医疗设备的先例相一致，尽管这些试验往往不需要对安慰剂组进行盲法和随机化。但是，NCD接着宣布，今后获得加速批准的Aβ单抗只有在患者参加了临床研究的情况下才会被覆盖，任何基于结果数据批准的抗体，如果患者参加了临床试验，甚至可能只是被加入注册表也会被覆盖。这被称为“有证据开发的覆盖”（CED）。这令人感到不安，有两个相关原因。一是NCD适用于CMS对其一无所知的药物。这不仅给Adulhelm造成了不确定性，而且给所有未来的Aβ类药物造成了不确定性，后者尚未进入市场，并依赖于投资者为其提供资金。二是NCD建议，CMS可能对FDA基于临床研究证明结果改善而完全批准的药物，也提出CED要求（即额外的临床试验）。换句话说，CMS宣布它是新的守门员和仲裁者，决定哪些AD药物基于哪些数据才会被涵盖，但投资者和药企在开发药物通过FDA批准后才会知道这些要求是什么。如果不了解投资者和药企如何决定进行哪些昂贵和有风险的研发项目，可能无法认识这一先例是多么具有开创性和问题性。这就好比世界大赛（World Series）不是由最后的分数决定，而是在最后一场比赛的6个月后，由板球爱好者组成的小组决定的。几十年来，FDA通过大量的指南和数以千计的案例研究，向业界传授了其批准药物的要求。即使如此，投资者仍然必须面对这样的风险：从他们开始投资一个研发项目到10年后药物真正递交FDA审查时，FDA的要求可能发生变化。这一过程中，有许多FDA的互动，指导药企和投资者决定是否继续推进一款药物的开发。然而，CMS在这里说，它保留提出模糊和潜在的苛刻要求的权利，基本上没有任何案例可以指导药企和投资者了解CMS将如何做出决定。显而易见，这个过程变得不可预知。投资者希望回避不确定性，而这里是最大和最昂贵的不确定性，是在所有的研发投资都面临风险之后出现的。业界希望，一旦有了更多关于Aβ类药物的数据，CMS可能会被说服，撤销其关于AD的NCD。在CMS发布Aduhelm NCD的同时，其他Aβ抗体正在进行大型的对照双盲随机研究，这些研究很快就要结束了。如果它们失败，Aduhelm也可能会被进一步质疑缺乏疗效。反之，倘若其他试验是积极的，那么CMS可能认识到Aβ类药物确实是有效的，并撤销其NCD。3CMS坚持与期待除了Aduhelm，渤健还与卫材合作开发了第二款为lecanemab的Aβ抗体，其特性有些不同。在CMS确定了Aβ类药物的NCD后，2022年12月，卫材和渤健披露lecanemab的III期结果，通过临床痴呆评分量表（CDR-SB）衡量，患者认知和功能的下降方面有统计学意义的减缓。2023年1月6日，FDA批准加速批准lecanemab。虽然加速批准是基于替代标记（基于FDA对已发表的完整III期结果数据的审查，lecanemab最早将于今年7月获得全面批准），但现在，CMS手中也有已发表的III期结果研究结果，显示lecanemab将AD的进展延缓约1/4，在18个月内保留了超过1/3患者的功能。最初的NCD中，CMS说它“一旦看到Aβ类药物以高质量的证据回答CED问题后，会迅速重新考虑这个NCD”。阿尔兹海默病协会（ALZ）向CMS提交了重新考虑的请求，而后者断然拒绝了。CMS在2月给ALZ的答复中说：“在仔细审查了请求和支持性文件后，我们做出这个决定是因为，截至本信的日期，还没有符合复议标准的证据。”所以，CMS并非永远不会重新考虑NCD。它只是想要更多的数据。但多少数据才够呢？可以回过头来看看，CMS所说的重新考虑的标准是什么。CMS正在寻找以下CED问题的答案：在广泛的社区实践中，抗淀粉样蛋白单抗是否有意义地改善患者的健康结果（即减缓认知和功能的下降）？与使用抗淀粉样蛋白单抗有关的获益和风险，如脑出血和水肿，是否取决于患者、治疗的临床医生和环境的特点？获益和风险是如何随时间变化的？Lecanemab的临床试验数据回答了这些问题，因此，公众认为它至少值得CMS重新考虑其NCD。在lecanemab获得批准两个月后，VA确定这些数据足以覆盖它的患者。但负责覆盖绝大多数受影响患者的Medicare市场的CMS说，它不会重新考虑其立场。预计FDA在今年7月6日，决定是否给予lecanemab全面批准。此次审查将包括全部III期数据，以及来自开放标签扩展的数据，这些数据在加速批准时未被考虑。这个超出已公布结果的完整数据集，有可能正是CMS撤销其NCD前想要看到的。但是，如果CMS不这样做呢？如果它要求额外的临床研究呢？4做最坏的打算如果不是Aduhelm，而是基于更充分的临床数据的lecanemab成为第一个获得加速批准的Aβ抗体，CMS还会发布同样的NCD吗？这取决于CMS的定位。如果它自认为是未经测试的生物医学进步的守门人，那么至少预示着，老龄化疾病的生物医学创新将被重置。FDA很有可能在今年7月给予lecanemab全面批准。然后，CMS将被要求做两件事。第一，决定在目前的NCD下，它是否会覆盖这些AD患者，包括参与全面的随机临床研究，或者需要繁琐的登记来对报销数据中没有记录的临床疗效措施进行前瞻性跟踪，抑或基于回顾性报销数据的登记，并不妨碍lecanemab的广泛使用和商业成功。第二，重新考虑这个史无前例的NCD，这将导致CMS要么拒绝重新考虑，或者同意重新考虑但还是维持NCD，并要求覆盖的是参加试验或登记入组的患者，要么撤销NCD，像对待大多数药物一样对待lecanemab。假设CMS再次拒绝重新考虑NCD，或以其他方式对此进行重申，生物医药创新产业及其投资者需要认识到，我们将进入一个新的世界。IRA已经创造了扭曲的激励机制，引导开发专注于年轻患者群体的药物。投资者和药物开发商不需要更多的理由，将研发工作从影响老年人（和其他医疗保障人群，如ALS患者）的疾病中转移出来。目前的NCD，已经在功能上否定加速批准Aβ抗体的获益，因为它有一个硬性的CED规定，要求寻求医保覆盖的患者需要参加此前的试验。众所周知，试验是昂贵和劳动密集型的，对一些偏远社区或农村的患者的参与并不友好。这令公众很难相信，CMS能像它在NCD种声明的那样，从不同的患者群体中收集数据。尽管lecanemab是在随机试验的基础上被批准的，但通过保留NCD，CMS已经用CED的要求自缚手脚，要求患者参加另一项试验。这意味着，在lecanemab获得全面批准前，CMS不能将这一要求降至单纯的登记入组。5预算 vs 价值毫无疑问，CMS担心lecanemab对其紧张的预算的影响。CMS甚至可能认为lecanemab的价格过高，需要通过CMS权力范围内的各种机制加以限制。然而，客观来说，临床和经济评论研究所（ICER）不是价值的仲裁者。支撑它的传统成本效益分析（CEA）低估了药物的价值，在其他国家，这种分析成为了支付方拒绝让患者获得救命治疗的理由。例如，CEA忽略了一种药品不仅使病人受益，也使他们的护理人员受益。它还忽略了一种药品最终会迎来仿制药或生物仿制药（或者像lecanemab那样，在13年后通过IRA的Medicare谈判机制降低其价格），但仍为Medicare和联邦医疗补助（Medicaid）节省养老院的费用。传统CEA忽视的另一个价值因素，是每个人都能从降低风险中得到好处。公众害怕AD，然而lecanemab和未来有更多的进展给我们带来希望，也许AD在未来不会成为一个糟糕的诊断，就如同抗生素之余预防败血症、抗病毒药物和疫苗之于COVID-19一样。参考资料：1.Woah! Are Phase 3s no longer enough for CMS?；RApport2.The VA Will Pay for Leqembi. It’s a Step in Right Direction for Biogen.；Barron’s识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。