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Mol Cancer |
上海交通大学
崔玖洁/王理伟等团队合作发现
胰腺腺癌
对
厄洛替尼
增敏的潜在新策略
2024-03-13
·
生物探索
引言
胰腺腺癌(PC)
PC
)是一种侵袭性恶性肿瘤,治疗方案有限。不良预后主要源于晚期诊断和当疾病已成为治疗挑战。迫切需要确定
癌症
亚型和早期检测的特定生物标志物,以提高发病率和死亡率。2024年3月8日,
上海交通大学
崔玖洁、王理伟、
苏州大学
Yu Zhengyuan及
同济大学
Quan Ming共同通讯在Molecular Cancer (IF 37)在线发表题为“Activation of the
PI3K
/
AKT
signaling pathway by
ARNTL2
enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to
erlotinib
”的研究论文,该研究发现通过
ARNTL2
激活
PI3K
/
AKT
信号通路可增强细胞糖酵解并使
胰腺腺癌
对
厄洛替尼
增敏。该研究检查了各种
癌症
标志的水平,并确定糖酵解是
PC
患者总生存的主要危险因素。随后,建立了糖酵解相关评分(GRS)模型,以准确区分高GRS的
PC
患者。通过筛选发现
厄洛替尼
对高
GRS PC
PC
患者的治疗效果最强。此外,ARNTL2是一种新的预后生物标志物,也是
PC
患者
厄洛替尼
治疗反应性的预测因素。抑制
ARNTL2
表达降低了治疗效果,而增加
ARNTL2
表达可提高PC细胞对
厄洛替尼
的敏感性。不同
ARNTL2
表达水平的患者源性异种移植物(PDX-PC)体内验证表明,
厄洛替尼
单药治疗有效地阻止了高
ARNTL2
表达的PDX-
PC
模型的
肿瘤
进展。相比之下,缺乏
ARNTL2
的
PDX-PC
模型对
厄洛替尼
治疗反应不佳。在机制上,证明了ARNTL2/E2F1轴介导的细胞糖酵解通过激活
PI3K
/
AKT
信号通路使PC细胞对
厄洛替尼
治疗增敏。
胰腺腺癌
是一种高度恶性的肿瘤。由于目前还没有有效的针对
PC
的靶向治疗方法,化疗仍然是主要的治疗方法。可靠的预测和预后生物标志物以及战略性的
癌症
分层和标准化将极大地受益于PC的管理。几项大型随机研究表明,大多数接受手术和辅助治疗的患者并没有获得显著的总体生存获益,特别是在未选择的患者中。因此,迫切需要确定生物标志物和新的有效靶点,以便更好地选择患者进行既定的联合治疗。人表皮生长因子受体1型(HER1/EGFR)在
胰腺癌
中过表达,并与不良预后和
肿瘤
进展相关。因此,研究发现阻断
HER1
/EGFR酪氨酸激酶信号传导可抑制人
胰腺肿瘤
异种移植物的生长和转移,增强
吉西他滨
的抗
肿瘤
作用。
厄洛替尼
是一种口服
HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂
,目前已被批准用于
非小细胞肺癌
患者。FDA批准
胰腺癌(PC)
PC
)患者的治疗是基于
吉西他滨
联合
厄洛替尼
与
吉西他滨
单药治疗相比,总生存率有统计学显著提高[。然而,由于临床反应有限,
厄洛替尼
用于
晚期胰腺癌
受到限制。因此,确定和表征患者分层的新靶点是至关重要的。此外,发现生物标志物作为
胰腺癌
患者的预测因子,以确定谁将特别受益于
厄洛替尼
治疗是重要的。模式图(Credit: Molecular Cancer)ARNTL2编码一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子,称为芳烃受体核转运因子2,是昼夜节律和缺氧因子的生物学相关伙伴。越来越多的证据表明,在
乳腺癌
、
结肠癌
、
肺癌
和
胰腺癌
等多种
癌症
中,
ARNTL2
促进
肿瘤
细胞的迁移、侵袭和转移。然而,临床意义和
ARNTL2
与
胰腺癌
靶向治疗有效性的关联尚未报道。该研究确定了一个具有
胰腺癌
患者预后潜力的关键分类标准,并发现了一个有效的生物标志物,用于鉴别可能受益于
厄洛替尼
靶向治疗的
PC
患者。研究证明糖酵解,一种代谢途径,与
PC
患者总生存率下降有关。还建立了一个与糖酵解相关的基因标记来预测
PC
的预后。重要的是,高糖酵解相关基因特征(GRS)和较高的
ARNTL2
表达水平与
胰腺癌
患者对
厄洛替尼
治疗的更好反应显著相关。这种相关性通过一系列体外试验和患者来源的
胰腺癌
异种移植(PDX)模型的体内验证得到证实。在机制上,证明了
ARNTL2
介导的糖酵解通过激活
胰腺癌
中
PI3K
/
AKT
通路增强
厄洛替尼
的反应性。总之,该研究确定了ARNTL2作为一种新的预后生物标志物和敏感性预测因子,能够识别
厄洛替尼敏感的胰腺癌
患者。原文链接https://doi.org/10.1186/s12943-024-01965-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
上海交通大学
苏州大学
同济大学
适应症
胰腺腺癌
肿瘤
先天性甲肥厚
[+6]
靶点
PC
PI3K family
Akt
[+3]
药物
盐酸厄洛替尼
吉西他滨
酶抑制剂 (和其瑞医药)
标准版
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