礼来公开FGFR3晶型专利揭晓LOXO435结构

2024-03-19

AACR会议专利无效专利到期

市值7000亿美金的制药巨头礼来在2024年3月14日公开了一篇WO专利，这是FGFR3选择性抑制剂的晶型盐型专利，如图1，保护了一类嘧啶并吡唑类的小分子化合物的晶型盐型化合物。根据礼来公司对FGFR3靶点的布局，图1中的2个化合物的其中之一很可能是LOXO435的结构。这两个化合物结构的区别主要是吡啶片段的间位是否有F取代。图1 礼来 FGFR3抑制剂晶型专利2019年4月，Erdafitinib获批，成为FDA批准的首个用于转移性尿路上皮癌二线治疗的FGFR选择性化合物，这是一种有效的口服pan-FGFR抑制剂，对所有FGFR家族成员(FGFR1至FGFR4)的IC50值均在低纳摩尔范围内。Pemigatinib（2020）是一种口服、强效FGFR1-3选择性抑制剂，为Incyte生物制药公司所开发，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。Infigratinib（2021）开发公司为QED Therapeutic，临床主要指向化疗难治的FGFR2融合型胆管癌 FGFR2融合型胆管癌，Infigratinib是一种口服、ATP竞争性、选择性的FGFR1-3抑制剂。但在临床试验中，上述三个获批的FGFR抑制剂（图2），其常见的治疗相关性不良事件（TRAEs）包括高磷血症、口干、乏力、皮肤改变、指甲改变和眼部疾病。图2 批准上市的FGFR抑制剂Pan-FGFR抑制剂以及FGFR1-3抑制剂的开发都取得了成功；但是脱靶带来的副作用也为后续的开发指明了方向。例如FGFR1介导的高磷血症是一种pan-fgfr抑制剂的剂量限制性毒性；FGFR2介导的皮肤/指甲、眼部和口周毒性导致pan-fgfr抑制剂的慢性不耐受；国内外的公司正致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精准亚型的高选择抑制剂和克服现有FGFR抑制剂耐药的第二代FGFR抑制剂。图3 专利中FGFR抑制剂的选择性根据专利WO2024054814A1中的描述，礼来保护的这个晶型盐型分子在专利WO/2022/187443和US2023/0095122A1（公开了制备方法）中已经公开过。WO/2022/187443中的第45和46个实施例是含吡啶带氟取代的两个异构体；第151个实施例是吡啶不带氟取代的消旋体。如图3，专利中只是简单给出活性的一个范围，选择性在10倍以上。虽然专利中化合物的选择性未写明具体的倍数，poster中则披露了更多的生物数据。在2021年的AACR会议中，礼来公司公布了LOXO-435的一些临床前数据，图4中表明LOXO-435对FGFR3和FGFR3 V555M酶具有强效和高度选择性，同时保留对FGFR1和FGFR2一定的活性。对FGFR1和FGFR2亚型的选择性分别达到了361倍和66倍。图6的细胞活性数据中，LOXO-435对FGFR3-TACC3 (RT112) 突变型的IC50为15.1 nM。UMUC-14 over DMS114选择性达到了374倍。图4 LOXO435酶活性数据和选择性上述FGFR3选择性抑制剂设计思路猜测：图5中，根据erdafitinib的发现过程，最初是从VEGFR2抑制剂的化合物库中筛出带有吡唑片段的喹喔啉骨架的化合物1，其对FGFR3有较好的选择性；将1的右侧苯环片段接一个带氨基的间二甲氧基苯环得到2，化合物2的二甲氧基苯环通过范德华相互作用占据ATP结合口袋内的疏水口袋，其中一个甲氧基与Asp641形成氢键作用，后续对柔性氨基链的优化得到了Erdafitinib；而将吡唑片段延伸并继续优化出图5中的红色关键药效团片段，得到了具有FGFR3选择性的抑制剂，即CN113490666A中实施例91的化合物；其酶活测试中FGFR3对FGFR1和FGFR2的选择性分别为142倍和9.5倍；细胞活性测试中FGFR3对FGFR1的选择性分别为22.7倍。保留红色片段中的吡唑哌啶环linker，引入氰基取代并对母核中的甲氧基取代进行衍生化从而得到可能的PCC分子，这个位置的取代也很可能是提高对FGFR其他亚型的选择性。图5 构效关系优化在智慧芽新药情报库中搜索礼来的临床分子LOXO435能得到如下信息。这是一项临床公开信息。主要目的是了解更多关于LOXO-435的安全性、副作用和有效性。LOXO-435可用于治疗泌尿系统细胞系的癌症和其他具有特定基因(称为FGFR3基因)变化的实体肿瘤癌症。这是一项开放标签、多中心、1a/b期研究，参与者为fgfr3改变的晚期实体瘤 fgfr3改变的晚期实体瘤，包括转移性尿路上皮癌(UC)。图6 LOXO435的临床信息该研究将分两个阶段进行：剂量递增和剂量优化(1a)和剂量扩大(1b)。1a期将包括最多2个队列，以评估LOXO-435的安全性、耐受性和药代动力学，以确定推荐的2期剂量(RP2D)(或最佳剂量)。1b期将包括4个剂量扩展队列，参与者预先指定激活FGFR3改变，以评估LOXO-435在RP2D的有效性和安全性。其中有一个队列是LOXO435和默沙东的Keytruda单抗联合用药。FGFRs，由4个受体亚型(FGFR1到FGFR4)组成。每个FGFR由三个不同的结构域组成，即细胞外配体结合域、单通道跨膜域和细胞内TK域；在与成纤维细胞生长因子配体（FGF）结合后，被激活的FGFR磷酸化了几个下游信号蛋白，包括PI3K-AKT、RAS-MAPK和STAT；因此，FGFR在许多胞内过程中发挥了关键作用，包括发育、分化、生存、迁移和血管生成；然而，FGFR的失调可导致构成性激活，这与几种癌症的发生密切相关，如10 - 16%的肝内胆管癌中的FGFR2改变和20%的晚期尿路上皮癌中的FGFR3改变等，更多的异常分型可见下图中的分类。期待礼来后续公开LOXO-435的临床数据，FGFR3选择性抑制剂可避免因抑制FGFR1和FGFR2，导致的剂量限制性毒性--高磷酸血症和其他的慢性不耐受的不良事件，存在高度未满足的临床需求，能够给病人提供更多安全的用药选择，期待礼来的高效选择性抑制剂能够早日上市为患者带来福音。参考文献：Loxo Oncology；Preclinical characterization of LOXO-435 (LOX-24350), a potent and highly isoform-selective FGFR3 inhibitor; AACR-NCI-EORTC VIRTUAL INTERNATIONAL CONFERENCE Date: October 7, 2021.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇