Nature锐评：推动菌群研究全球化，功在千秋

2024-01-11

微生物疗法临床研究

01月11日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：儿童健康，胃食管反流，肠道生理，肠干细胞，药物靶点，IBS，大便失禁，代谢疾病。 Nature：微生物组科学全球化或可挽救数百万儿童生命 Nature——[64.8] ① 菌群从出生开始定植，对一个人的发育、成长及成年后的健康至关重要；② 微生物资源分布极不平等，发达国家占全球人口不到15%，但微生物组数据却>70%，儿童群体更甚；③ 微生物治疗也忽视了低中收入国家 ( LMIC) 微生物组数据及相关疾病，如营养不良、感染；④ 应致力于推动LMIC微生物组科学发展，特别是改善儿童健康；⑤ 建立区域研究中心，治疗用在哪里，研究就做在哪里；⑥ 建立当地的微生物培养物保藏中心，开展交换项目，训练LMIC研究人员。【主编评语】微生物组科学研究只集中在少数发达国家，极大的限制了其领域本身的发展，降低了微生物组科学可以对人类健康产生的影响和贡献。Nature发表的文章讨论了如何促进微生物组科学的全球化，以及如何促进生命早期微生物组的研究以期改善全球儿童健康。（@好雨）【原文信息】 Boosting microbiome science worldwide could save millions of children’s lives 2024-01-08, doi: 10.1038/d41586-024-00017-8 SGLT2抑制剂保护心肾，肠道菌群也是作用靶点 Circulation——[37.8] ① 非糖尿病小鼠的肾脏对SGLT2i反应最强烈，早期近端肾小管葡萄糖毒性较小和钠、葡萄糖、尿酸盐、嘌呤碱和氨基酸顶端摄取转运机制下调，主要结果在患者中得到证实；② SGLT2i影响心脏和肝脏信号，反应更强烈的器官包括白色脂肪组织（更多的脂解作用）和肠道菌群（将苯丙氨酸和色氨酸代谢为心血管尿毒症毒素的细菌类群相对丰度较低，导致对甲酚硫酸盐等的血浆水平较低）；③ SGLT2i直接抑制芳香族氨基酸和色氨酸代谢，减少对甲酚硫酸盐循环。【主编评语】 SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂（SGLT2i）可以保护肾脏和心脏，但具体机制尚不清楚。Circulation近期发表的文章，揭示出SGLT2i为肾脏和心血管提供保护的机制。即SGLT2i减少与尿毒症毒素（如对甲酚硫酸盐）形成相关的微生物组，从而减少尿毒症毒素对身体的暴露和对肾脏解毒的需要；同时，SGLT2i直接作用于肾脏，包括较少的近端小管糖毒性和广泛下调顶端转运蛋白（包括钠、氨基酸和尿酸盐摄取）。（@章台柳）【原文信息】 Metabolic Communication by SGLT2 Inhibition 2023-12-28, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065517 Nature Reviews：胃食管反流病发病机制研究进展（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃食管反流病（GERD）是一种多因素性胃肠道疾病，分为侵蚀性和非侵蚀性；② GERD与食道和近端胃动力受损有关，反流物通常混合着胃与胆胰分泌物；③ 反酸引起胃灼热和黏膜损伤，其中胆汁反流会引发更为严重的食道炎或Barrett食管（一种癌前病变）；④ 非酸性反流引起胃灼热但无黏膜损伤；⑤ 食管黏膜完整性、神经支配和微炎症的损害在症状感知中十分重要；⑥ 症状严重程度受心理神经免疫调节、社会心理并发症、过度警觉以及个体对治疗的反应影响。【主编评语】胃食管反流病（GERD）是一种常见的多因素性复杂疾病，由胃内容物逆行进入食管引发不适症状和并发症。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology对GERD生理病理学进行了探讨。（@好雨）【原文信息】 Pathophysiology of gastro-oesophageal reflux disease: implications for diagnosis and management 2024-01-04, doi: 10.1038/s41575-023-00883-z Nature子刊：小肠的蛋白质感知，如何调控进食和糖耐量？ Nature Metabolism——[20.8] ① 雄性大鼠中，酪蛋白输注依赖于小肠上部的CaSR和PepT1来增加葡萄糖耐量和GLP1、GIP的分泌，依赖于PepT1（不依赖CaSR）降低进食量；② 高脂喂养的大鼠中，酪蛋白输注不能调节进食，但不影响糖耐受调节，伴随PepT1降低，CaSR表达增加；③ 常规饮食大鼠的回肠中，酪蛋白输注降低进食量并增加糖耐量，依赖CaSR但不依赖于PepT1，同时分别增加PYY和GLP1的释放；④ 高脂会降低回肠CaSR的表达，并破坏酪蛋白对进食的控制，但不会破坏对糖耐量调控。【主编评语】蛋白质激活小肠钙感应受体（CaSR）和/或肽转运蛋白1（PepT1）来增加激素分泌，但小肠的蛋白质感应以及CaSR和/或PepT1在进食和葡萄糖调节中的作用尚不清楚。Nature Metabolism近期发表文章，发现小肠CaSR和PepT1依赖性和非依赖性的蛋白质感知机制，它们调节肠道激素释放、进食和葡萄糖耐量。这提示我们靶向小肠CaSR和/或PepT1或可调节进食和糖耐量。（@章台柳）【原文信息】 Small intestinal CaSR-dependent and CaSR-independent protein sensing regulates feeding and glucose tolerance in rats 2024-01-02, doi: 10.1038/s42255-023-00942-4 Nature子刊：果蝇激活素使肠道大小适应食物摄入 Nature Communications——[16.6] ① 激活素-β（Actβ）是由干细胞和祖细胞在肠道感染反应中生成的，刺激ISC增殖和更新，促进组织修复；② Dawdle （Daw）是一种果蝇激活素，通过与祖细胞的受体Baboon相互作用促进祖细胞成熟为肠细胞（ECs）；③ 在饥饿-再摄食周期中，Daw是动态变化的，它协调营养摄入与祖细胞成熟及肠道大小的适应性调整；④ 因此，本研究表明激活素是适应性和再生生长的关键驱动因素。【主编评语】快速再生的组织采用不同的策略来应对各种外界的损害因素。虽然组织修复与肠干细胞（ISC）增殖增加和组织更新速度加快有关，但减少热量摄入会打破体内平衡过程，导致肠道尺寸的适应性调整。近期Nature Communications发表了一项研究，结果表明激活素（activins）在营养摄入与祖细胞发育为成熟肠细胞的重要作用，其可促进肠道尺寸的适应性调整，并进一步确立了激活素作为成体组织可塑性的关键调节因子。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 DROSophila activins adapt gut size to food intake and promote regenerative growth 2024-01-04, doi: 10.1038/s41467-023-44553-9 Nature子刊：长寿裸鼹鼠的肠干细胞有何“秘籍” Nature Communications——[16.6] ① 利用BrdU结合定量成像方法追踪裸鼹鼠 (NMR) 和野生小鼠 (F1) 肠道成体干细胞ASC (Lgr5+) 的初始状态；② NMRs中Lgr5+细胞池扩大，且位于隐窝基部 (Lgr5+CBC)，与寿命较短的F1相比，其分裂率较慢，但周转率与人类Lgr5+CBC细胞相似；③ NMR的Lgr5+CBC细胞通过延长细胞周期G1和G2期的停滞来降低其分裂率；④ NMRs中分化细胞比例更高，用于增强肠粘膜保护和功能，有效检测肠道环境中的化学失衡，在干细胞/祖细胞区触发强促凋亡、抗增殖反应。【主编评语】裸鼹鼠是啮齿动物中寿命最长的，也因此提供了一个模型可以用于探索进化如何影响成体干细胞活性随着寿命增加而维持组织功能。Nature Communications最近发表的文章对此进行了详细的阐述。（@好雨）【原文信息】 Adult stem cell activity in naked mole rats for long-term tissue maintenance 2023-12-20, doi: 10.1038/s41467-023-44138-6 Cell子刊：涡虫清除死细胞，肠道变成“下水道” Cell Reports——[8.8] ① 涡虫光照诱导色素细胞死亡，死亡细胞会转移到肠道并从动物体内排出，去除肠道吞噬细胞阻断色素细胞外排；② ced-12/elmo-1对于维持肠道吞噬细胞的功能是必须的；③ elmo-1是色素细胞进入肠道的必需因素，但是将色素细胞从亚表皮向肠道运输不需要elmo-1；④ 通过3F11标记肠道吞噬细胞，发现elmo-1介导肠道吞噬细胞转运色素进入肠腔；⑤ 光照后过量细胞色素产生的ROS引起细胞死亡，抗坏血酸能中和ROS保护涡虫免于死亡。【主编评语】清除死细胞是动物发育和维持稳态的重要组成部分，机制包括被另一个细胞吞噬和消化，但成体组织中如何清除死细胞有待进一步研究。Cell Reports近期发表的文章，发现涡虫肠道吞噬细胞通过将色素细胞尸体转运到肠腔，从而将其外排到体外。（@章台柳）【原文信息】 Planarians require ced-12/elmo-1 to clear dead cells by excretion through the gut 2024-01-01, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113621 致病菌产生的毒素CdtB或可引发IBS Gut Microbes——[12.2] ① 接种细胞致死性膨胀毒素B（CdtB）的大鼠表现出肠易激综合征（IBS-D）样表型，粪便含水量和黏着斑蛋白抗体增加，促炎因子IL2和TNFα增加；② CdtB接种影响小肠菌群（尤其是回肠），产生3种分型：多样性接近对照但菌属差异组、多样性低于对照组、多样性高于对照组；③ CdtB接种影响回肠转录水平，细胞连接组分mRNA表达下调；④ 肠通透性、内脏过敏/疼痛和胃肠道运动相关microRNA-mRNA互作存在分型特异性差异表达，与菌群预测代谢途径相关；【主编评语】这是发表在Gut Microbes上的一份工作，作者发现暴露于细胞致死性膨胀毒素B（CdtB，致胃肠炎病菌产生的毒素）的大鼠表现出IBS-D样表型和生物标志物变化，包括CdtB抗体、黏着斑蛋白抗体、粪便含水量、促炎因子水平增加。同时CdtB暴露改变了大鼠肠道菌群，回肠菌群依据多样性和菌群结构可分为三类：多样性相似但双歧杆菌属、乳球菌属和罗氏菌属丰度变化的Cluster 0组、多样性降低且致病菌埃希氏-志贺氏菌、大肠杆菌丰度升高的Cluster 1组、多样性增加且产H2S的脱硫弧菌属丰度增加的Cluster 2组。同时回肠转录水平也发生变化，细胞间连接相关基因表达下调，同时肠通透性、内脏过敏/疼痛和胃肠道运动相关的microRNA-mRNA互作出现菌群分型特异性的差异表达，并与菌群预测代谢途径相关，可能贡献于IBS-D样表型。（@Johnson）【原文信息】 Cytolethal distending toxin B inoculation leads to distinct gut microtypes and IBS-D-like microRNA-mediated gene expression changes in a rodent model 2023-12-18, doi: 10.1080/19490976.2023.2293170 直肠内注射肉毒素可治疗急迫性大便失禁 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 纳入200名急迫性大便失禁成人患者随机分配接受直肠内注射A型肉毒毒素（BoNTA）或安慰剂，干预6个月；② BoNTA组注射3月后每天大便失禁和便急的次数从基线时的1.9次显著减少到0.8次，安慰剂组从1.4次减少到1.0次；③ 试验中未报告与治疗相关的严重不良事件，最常见的非严重不良事件（与治疗相关或无关）是便秘；④ 注射BoNTA是治疗急迫性大便失禁的有效方法，未来研究需确定最佳选择标准、剂量、注射部位、再注射频率和长期结果。【主编评语】大便失禁是泛指消化道下端出口处失去正常的控制，如睡眠时不能控制排便，排气时出现漏粪和不能控制稀便，直至完全不能控制排气和排便等。近日，鲁昂大学研究人员在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表最新研究，纳入200名急迫性大便失禁成人患者随机分配接受直肠内注射A型肉毒毒素（BoNTA）或安慰剂，干预6个月，发现直肠内注射肉毒素是治疗急迫性大便失禁的有效方法，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Intrarectal injections of botulinum toxin versus placebo for the treatment of urge faecal incontinence in adults (FI-Toxin): a double-blind, multicentre, randomised, controlled phase 3 study 2023-12-18, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00332-1 球囊+十二指肠支架，有望逆转肥胖和糖尿病 Gut——[24.5] ① 纳入8头猪随机分为对照组和假手术组，术后4周，相比假手术组，试验组体重增加减少79%（部分原因是食物摄入量减少22%，另外原因是食物消化不完全，粪便营养损失增加）；② 相比假手术组，试验组血糖显著降低，胰岛素介导的葡萄糖摄取、胰岛素清除和内源性葡萄糖产生显著增加；③ 相比假手术组，试验组全身和肝脏胰岛素敏感性显著增加，胰岛素分泌减少，胰岛素清除率改善；④ 试验组与健康代谢相关细菌比例增加，试验期间没有出现相关并发症。【主编评语】代谢性疾病是由于代谢出现问题产生的疾病，可以是代谢障碍也可以是代谢增强，主要是指糖、蛋白质、脂肪、维生素等营养物质的代谢。近日，意大利研究人员在Gut发表最新研究，开展一项动物实验，使用球囊联合十二指肠支架，可能比胃旁路手术更有效实现逆转糖尿病以及减少患者体重，而且它无需外科手术，也无需对内脏器官进行任何切割即可实现这一目标，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 ForePass endoscopic bypass device for obesity and insulin resistance—metabolic treatment in a swine model 2023-12-21, doi: 10.1136/gutjnl-2023-331335 感谢本期日报的创作者：好雨，Sunflower，orchid，章台柳，注册营养师陈彬林，圆滑的铁勺，YANG WEI，Jadon，九卿臣点击阅读过去10天的日报： 01-10 | 多文聚焦：“不良”细菌祸害肠道的十八般武艺 01-09 | 《自然·综述》详解：炎症性肠病的“潜伏期” 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 傅静远等Nature突破：在遗传互作层面揭示血型与肠菌的密切关系 01-03 | 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