《细胞》：中性粒细胞抗癌新功能！中国科学家揭秘中性粒细胞通过抗原提呈促进热肿瘤微环境形成的机制

2024-03-06

免疫疗法信使RNA

*仅供医学专业人士阅读参考在谈抗癌的时候提起中性粒细胞，我们总是没有好印象。虽然它是人体免疫的第一道防线，发挥着多种多样的功能，但它抗癌还是抑癌仍旧没有定论。奇点糕写到它的时候，中性粒细胞更多扮演着免疫抑制者的角色，并带来更差的抗癌预后。中性粒细胞的研究其实很难做，它的“寿命”很短，通常只有6-8小时，使得大多数单细胞RNA测序手段无法完成高通量测序；同时，中性粒细胞的mRNA含量又很低，对比巨噬细胞和单核细胞的2.55mg/百万细胞，中性粒细胞的mRNA仅有0.33mg，无疑进一步增加了分析难度。所以，虽然中性粒细胞遍布人体，但我们对这个亲密伙伴的认识仍然很初级。今日，复旦大学附属中山医院樊嘉/高强、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明、复旦大学生物医学研究院杨力课题组在《细胞》杂志发文，研究者们使用新方法分析了143名患者的17个癌种225个样本的单个中性粒细胞转录组。研究者发现，中性粒细胞的表型非常多样，可大致分为10种不同的细胞状态，其中三种在癌症中较为常见，尤其是HLA-DR+CD74+抗原递呈型中性粒细胞值得关注，它在多个癌种中与更好的预后相关。进一步分析发现，HLA-DR+CD74+抗原递呈型中性粒细胞可以诱导T细胞反应，形成有助于抗肿瘤免疫的“热肿瘤”微环境，可协助免疫治疗。这一过程与亮氨酸代谢有关，或可通过短程亮氨酸饮食干预。论文题图中性粒细胞浸润实体瘤的程度在癌种间并不相同。研究者们测试了不同免疫定量算法，对TCGA中31种实体瘤中中性粒细胞浸润程度进行了分析，建立了标准浸润评分和中性粒细胞的组织选择模式，在此基础上完成了对不同癌种样本的标准采样策略，并最终实现了对17个癌种143例患者共计225例样本的中性粒细胞单细胞转录组分析。从分析结果来看，中性粒细胞群体的异质性相当大，研究者将其归为10个大群，分别以以下分子为标记：S100A12+，HLA-DR+CD74+，VEGFA+SPP1+，TXNIP+，CXCL8+IL1B+，CXCR2+，IFIT1+ISG15+，MMP9+，NFKBIZ+HIF1A+，ARG1+。这些亚群具有不同的表型和可塑性，例如HLA-DR+CD74+亚群表现出MHC-II分子的高表达和癌症中的普遍浸润；CXCL8+IL1B+亚群可能代表炎症反应，CXCR2+亚群则有特定趋化性特征。中性粒细胞可分为10个亚群在所有亚群中，HLA-DR+CD74+和VEGFA+SPP1+是最为丰富的亚群，它们对癌种有不同偏好，HLA-DR+CD74+中性粒细胞在非小细胞肺癌、膀胱癌和卵巢癌中富集，肾细胞癌和口腔鳞状细胞癌中较少；VEGFA+SPP1+中性粒细胞的“喜好”则完全相反。研究者将这些亚群与TCGA中的泛癌数据进行了对比分析，发现VEGFA+SPP1+中性粒细胞与预后更差显著相关，而HLA-DR+CD74+中性粒细胞则与预后更好有关，说明后者可能具有一定的抗癌潜力。HLA-DR+CD74+中性粒细胞有什么独到之处？研究者分析了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢途径，发现它表现出显著的氨基酸代谢富集，尤其是亮氨酸能够显著上调HLA-DR和CD80等共刺激分子。进一步分析发现，亮氨酸能够显著促进MHC-II复合物组装、抗原加工蛋白酶和抗原装载过程相关基因的表达。这使得HLA-DR+CD74+中性粒细胞可以提呈肿瘤新抗原至T细胞，重塑T细胞免疫组库并增强抗原特异反应。作用机制那么，我们如何利用HLA-DR+CD74+中性粒细胞的这种抗肿瘤作用呢？研究者首先给予荷瘤小鼠含1.5%亮氨酸的水来提升体内的HLA-DR+CD74+中性粒细胞，虽然这有效提升了相应细胞的比例、改善了肿瘤微环境，但未能影响小鼠肿瘤的生长。但补充亮氨酸+抗PD-1治疗表现出了不错的效果，小鼠肿瘤体积显著缩小，并在不同的肿瘤模型中得到了复现；过继CD74+中性粒细胞同样可以增强免疫治疗的效果。亮氨酸+抗PD-1可有效缩小肿瘤研究者指出，中性粒细胞具有独特的优势。相较其他专业的抗原递呈细胞，中性粒细胞对炎症反应更加灵敏，它具有活跃的吞噬和趋化特性，这能使它们快速迁移和降解抗原；此外，中性粒细胞较短的半衰期也使得它们不容易被肿瘤微环境重编程为免疫抑制细胞，这些优势突出了中性粒细胞抗癌的独特价值。参考资料：[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00126-0[2]https://ibs.fudan.edu.cn/23/2b/c21019a664363/page.htm本文作者丨代丝雨