谁成就了百利天恒破纪录BD？

2024-07-10

抗体药物偶联物临床申请ASCO会议临床2期临床1期

上个月，百利天恒发布公告称，董事会已审议通过“公司发行H股并在香港联交所主板上市”的议案，意味着这家科创板首屈一指的医药公司，很可能在两年时间完成A+H上市。截至2024年3月末，百利天恒现金及现金等价物金额已经达到58.12亿元人民币；截止2024年6月末，公司科创板市值超过750亿元人民币。还要继续赴港融资的主要目的，除了继续为公司的数条管线包括BL-B01D1在美国及全球的临床开发，储备资金“屯粮”。 BL-B01D1的对外授权，是中国Biotech史上的标志性BD。百利天恒在2023年末，针对BL-B01D1与BMS达成了首付款8亿美金，潜在总交易额最高可达84亿美元的协议。金额创新高之外，最重要的是对创新药销售最重要的美国市场，百利天恒并没有放弃权益，而是选择与BMS共同开发，共同承担成本和利润分成。这笔交易类型与传奇生物和强生的交易结构类似，意味着百利天恒未来将在美国市场拥有更高比例利润分成。 BL-B01D1是由百利天恒开发的靶向EGFR/HER-3双抗ADC，用于治疗实体瘤。一般来说，ADC的开发极为昂贵，开发到IND阶段的费用为5000至7000万元人民币。若采用定点偶联技术，还需特殊酶的参与，成本更高，一个ADC自研发至IND阶段的投入要接近1亿元人民币，相当于两到三个单抗或双抗从开发至IND期的总投入。将ADC管线推进至临床2期，花费则成倍增长，5亿元人民币仅能在资金充分利用的情况下支持两到三条ADC管线达到2期。百利天恒虽然一直有仿制药收入为创新药业务输血，但对大部分中国企业来说，融资是创新药开发资金的重要来源。BL-B01D1于2019年5月进入管线，2022年1月进入临床1期阶段，随后在2023年5月进入临床2期，覆盖瘤种涉及胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、肠癌、食管癌、乳腺癌和宫颈癌。2023年ASCO会议上，BL-B01D1的数据吸引了众多潜在合作方，并于当年底与BMS达成了破纪录的BD交易合作。在这中间，百利天恒有三笔重要资金。第一笔来自创始人朱义此前的未雨绸缪。2017年朱义开始从外部寻求资金，为创新药进入临床做资源准备。奥博资本和德福资本为百利天恒提供了存续期为“10+2”的股权融资，但直到BL-B01D1进入临床试验以前，朱义都没有动这笔钱。百利天恒创始人朱义博士然后是在2023年1月，百利天恒成为当年第一家在科创板上市的公司，净募资8.84亿元人民币。2023年百利天恒全年涨幅为336.51%，年底市值达到560亿。朱义称：“得益于在科创板上市打开募资通道，我们才能在2023年进行高强度的研发投入，积累丰富的临床数据。” 第三笔，是百利天恒拿到的一笔银行借债。公司上市后，朱义顶着极大的压力和市场的质疑也要快速推进临床，尤其是BL-B01D1。在此期间朱义说服了一家在成都的国有商业银行，后者开创性地为百利天恒提供了5亿元人民币的临床研究指向贷款。在资金支持下，百利天恒凭借突出的临床数据吸引了众多MNC的目光，最终基于超800名患者的临床数据，与BMS达成了合作协议。 BL-B01D1的阶段性成果是一场创新药资金接力带来的：由最开始的自有资金，到VC，到IPO，以及之后由银行提供的借贷。这种持续的资金投入，在生物医药融资市场普遍缺乏信任、信心与理解的当下是极其宝贵的，但也是启发和振奋的——我们仍然可以、也必须寻求一些机制与方法，呵护中国创新药成果发展。从这个角度出发，动脉网近期对话了百利天恒创始人朱义博士，再次回顾了BL-B01D1这笔交易。动脉网：BL-B01D1从最开始就是个全球化的项目吗？朱义：是的，一开始就是，2014年我们在西雅图成立了SystImmune, Inc.，当时的想法就是for Global，奔着产品全球商业化去的。在发展中，我们发现有两块资源有所欠缺，第一个是全球临床开发很烧钱，第二个就是没有国外商业化的能力。但我们BD不是把产品卖掉，而是要把产品、人员都做全球化。因此我们考虑和MNC合作，最终是期望在合作的过程中，把百利天恒全球开发能力和商业化能力建立起来，从而去独立运营我们的产品线。 SystImmune, Inc. 动脉网：记得您说过去年ASCO公布数据后，全球排名前10家MNC中有8家有意向和百利天恒合作。他们给出的offer都是什么样的？朱义：其实全球排名前20的MNC基本都跟我们谈过一轮，最终有几家给了offer。我们坚持共同承担开发成本并分利的模式，所以这几家给的offer结构是相同的，只是分成比例、细节上有所不同。动脉网：在此之前中国公司和MNC这样谈交易结构还是很少见的。MNC怎么接受的？朱义：我们西雅图子公司的同事最开始不太敢去和MNC谈这么大量级、及共同开发共同商业化这种结构，认为这种交易不可能。我说那就先写好邮件，第一轮见面谈，我自己去讲。起初MNC确实是不太接受的，但他们不会当面这样表示，只是听着而不表态。但是有产品数据在，MNC找过来就说明他们一定是感兴趣的。当对方想推进时，我们要求MNC先认可交易结构，有些MNC直接表示不接受我们的条件。我们保持耐心，有时甚至愿意在具体条款上让步，但坚持核心结构不变。如果对方犹豫，我们就建议先观望，等其他谈判结束后再决定是否推进。有些公司因为不想要这种结构慢慢放弃了，有些直接说不做了，但现在回过头看，我们的坚持是对的，他们看到的也是一个能在全球竞争的公司——具有产品竞争力、团队远见，以及决策能力。动脉网：所以说，数据是一方面，怎么看待或定位自身也很关键？朱义：本质上还是数据说话。我们和BMS谈合作，是用了包含覆盖十余种肿瘤的800多个患者的积极的疗效及可控的安全性临床数据去谈的，这个数据基础上的交易，本来就该值这个价格甚至更多。动脉网：800多个患者的临床数据，可能很多Biotech是拿不出这个钱做的。除了百利天恒其他业务收入的支撑，科创板融资是不是也很关键？朱义：融资的确是现在Biotech面临的一大困境。百利天恒2023年在科创板上市，上市后股价表现也比较好，得益于在科创板上市打开募资通道，我们才能在2023年进行高强度的研发投入，积累丰富的临床数据。我想说的就是亏损企业也是有好企业的。科创板支持创新，创新就是为未来“创造”，不是现有的“改良”，那么变成产品之前必然是亏损的。给亏损的创新企业投的钱，可以说是“给未来的钱”，这也证券市场的一大功能。另一个大功能就是融天下的钱，让这些公司的产品共济天下。创新型的亏损企业，其实代表的是整个产业、整个国家的未来。动脉网：您能不能讲讲作为创新型企业是怎么花钱、以及花钱的节奏是怎样的？很多人质疑的其实是亏损企业到底是怎么亏的，以及能否看到回正的那天。朱义：创新这事，归根结底是人来做的。所以一定要把钱花在那些眼睛里有光、真正能创新的人才身，很多头上有所谓光环的人，却末必有真正的创新热情和洞见。第二就是别把钱都花在房子上，Biotech公司场地可以随时租，但是仪器设备需要什么就买什么，而且一定要买最好的。至于花钱的节奏，Biotech真正最花钱的地方是临床阶段。有些公司会在临床前把钱花到不该花的地方，结果到了临床阶段，每个临床实验都只能慢慢开，错过了很多机会。在临床上做得慢，时间都浪费了，就会慢人一步。这个时候，你就得豁出去，把所有资源、老本都翻出来，全部投进去。百利天恒在科创板上市后就是这么干的。我们原本计划把钱先用在四抗产品上，但看到ADC患者数据后觉得应该马上投入到速度更快的双抗ADC上，也就是要改变募集资金的用途，我们被舆情指责“吃相太难看”。但我认为吃相再难看也要做，最坏的情况不过是受处罚。当时还有一个决定是把临床全铺开，这样做也确实太冒险，但我认为这就是该冒着风险往前走的时候。后来交易所同意了我们这么做。市场上说这公司很快就会净资产变负，破净之后就没机会再融资了。不过我们已经做好了准备，这个过程中，百利天恒找银行做了5亿元人民币指向做临床研究的贷款，不要担保、也不要抵押。动脉网：哪家银行？朱义：建设银行四川省分行。短贷长投是大忌，用短期贷款做风险投资更是忌讳。我清楚，如果失败了这个企业就结束了，可是不往前走，机会也就没了。但是做Biotech就是要经历过一些事情，把这种决策的胆量练出来。我跟当时的建行行长说，如果能把贷款给到百利天恒，我们就能创造更多的价值，市值也会从300亿增加到500亿，实际银行的贷款是低风险的，这些他听进去了。我就感觉，原来我读的金融博士还真有用。其实我们还有其他银行的授信。总体来说你要准备好钱，有能力从各种渠道做融资，然后钱要花得到位。该花的时候一定要坚决地花，甚至是200%地投入资金，但不该花的时候一分钱都不能花。动脉网：因为百利天恒是上市公司，所以可以用市值去做对冲，在股价上面赚回来。您给Biotech融资指出了一条很好的路径，但是大部分Biotech是未上市公司，银行面对这些公司的时候，可能并不清楚它们是否值得信任？朱义：银行经常会给企业放款，因此他们是有一套评估标准的。我到现在也只有一套2001年时买下的房子，银行跟我打交道看抵押资产时，对方就知道我们是心无旁骛在做药的。其实在西雅图开公司时，有段时间银行挺担心的。很多人都不理解，那时公司甚至在创业板都还没上市，大家觉得我们是要“跑路”了。百利天恒投资到美国的钱其实不多，大概1.2到1.3亿美元。但这些年里，我们不断地把在美国做创新药，在国内推上临床，他们就开始对百利天恒有认同了。这次我们通过BD把钱拿回来，更加证明了我们是在真正的做创新药。对于公司平时的行为，银行是会记一本信誉账的，当公司跟金融机构打交道时，这本账就会发挥作用，决定了银行要不要贷款给你。事实上，银行每批一笔贷款内部都会有很多争论，是否有人愿意冒风险为你争取，就看平时的信誉度了。如果平时乱花钱，到处投资，开高薪，生活方式奢侈，突然有一天跟银行说没钱要贷款，你觉得银行会怎么想？动脉网：银行能给出临床开发专项贷款，那其实Biotech公司在BD谈判的关键时期和银行做一笔专项“licensing债”也是可行的？不过看下来前提是和银行有较好的信任度与配合度，另外合作方也要比较open。朱义：是的，如果Biotech有比较好的信誉积累，这个时候找银行贷款，对方就知道你就不是铺张浪费，而是为了捕捉机会。这种间接融资的准备都要提前做，临时抱佛脚是来不及的。动脉网：还有什么方法能证明Biotech的实力、资质，得到更多资金支持？朱义：最近的“科创板8条”，大方向明确了要支持真正有硬核科技的公司上市融资，在Biotech领域，怎么评价是否符合硬核科技的资质，对监管机构是一件不容易的事情，可能还需要建立一定的判定标准。比如说和MNC或者囯内药企达成合作意向可以是一种标准，或者会不会有一些行业协会做监督。不管是上市融资还是向银行借贷，总体来说是要发挥市场的作用，实现行业自律下的有效的市场机制去判断，在这个基础上，国家一定会去扶持、支持。动脉网：您觉得中美在Biotech融资环境这方面是否有明显的不同？朱义：不管是在中国还是美国，真正的创新总是稀少的，大部分都是在做follow-up。至于间接融资创新，我觉得国内做得也很先进了。比如国内的传统银行承担了一部分支持创新的责任，做科技金融等等，而且银行也会系统性地去找有价值的创新企业，当然是控制在一定风险内。但不同的是，美国Biotech生态特点是即使遭遇寒冬，下一茬也会很快起来。市场资金一直在，大药厂手里有钱，通过做BD，也一直在给Biotech创造效益。他们的寒冬更像是泡沫出清，为有价值的创新腾出空间和资源，市场的净化过程结束后，真正有实力的公司和项目就会重新获得资金支持。我认为放眼全球，Biotech生态除了能在美国生长开来，就是在中国。只是我们的生态比较像草原，缺乏长出来的大树，欣欣向荣时一片绿色，冬天一来就难受了。动脉网：在这个冬天里，百利天恒和BL-B01D1成为了行业内的希望与标杆。想问问您当下压力大吗？朱义：企业的创新营运压力确实很大。我们的目标是在10年内成为聚焦肿瘤领域并领先的MNC，给肿瘤治疗带来突破性的影响。对我来说，每一天、每一分钟都很宝贵，每一分钱也都很宝贵。当然，我们的创新idea、以及这些idea之下可能形成的产品，是最宝贵的。目前BL-B01D1已启动了6项临床3期试验，涉及鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，而且还开展了9项一线治疗的2期试验，覆盖小细胞肺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等多个癌种。据BMS预测，BL-B01D1或将于2028年在美国上市。回头来看，到底是谁成就了这笔BD？创始人的做药决心，多年在创新药领域的持续投入，长久积累的商业敏锐度；公司良好的信誉记录，超前的全球化布局；有水平的投资人，敢于为创新药大额借贷的银行，具有眼光的合作方…… 但造就这笔BD的关键，是百利天恒的出发点并非要用license-out策略解决资金问题，更非要用license-out来帮助背后的资金完成退出，而是期望借力MNC让自己有成为MNC的机会。正如朱义此前所说：“你有能力，不用license-out，你自己去做就好。当你成为全球公司以后，可能就不需要再license-out。” 综观2024上半年全球24起ADC交易案，中国企业参与了10起，约占近一半，中国已成为了全球ADC对外交易最活跃的国家。在今年ASCO大会上，来自中国ADC药企共有25款产品的33项研究成果公布。在热门靶点上，中国药企的研发进度丝毫不逊色跨国药企，基本与阿斯利康、第一三共、艾伯维、默沙东等巨头并驾齐驱。但在话语权与未来的商业收益上，显然暂时无法与之相提并论。当下医药产业面临资金的循环困境，中国创新药从无到有走到今天，建立起人才链、基础设施和研发能力都相当不易，由于医药产业周期漫长且风险较高，一旦坍塌想再重建会十分困难。资本市场的一项重要功能是奖励创新，如果我们希望推动从无到有的创新，就必须允许投资者与创新者获得高回报，以平衡创新的高风险和低成功率。否则就是资金离开医药领域，或者投向了“安全”成熟的地带，产生一批没有全球竞争力、也没有国际开发能力的内卷Biotech。所幸的是，在这个产业发展的十字路口，仍有曙光与希望在前，比如“科创板8条”的公布，亦或是金融机构的创新探索，以及一些坚持陪伴中国创新药成长的投资机构。当然还有接二连三的政策支持，就在几天前，国务院审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，网传近4个月之久的征求意见稿终于落地，从审评审批、准入、使用到资本支持，尤其创新药参照国际定价、基本医保外支出等创新药全链条支持即将成为现实。未来行业希望的，大概率不是谈论如何成就一桩BD，而是如何成就一家全球公司，或者说，继续成就中国的创新药产业。 *封面图片来源：123rf 近年来中国医药企业自主创新能力不断提升，越来越多的国内创新药企业开始布局海外市场，谋求更广阔的发展空间。然而在这一过程中，许多中国医药企业面临着资金缺乏、经验不足等问题，导致海外交易中往往很难享受更多的利益。为了助力中国医药企业在海外市场的拓展，我们呼吁业界加强合作，为企业提供更多元化的投资融资渠道和配套支持工具。我们的系列文章将持续分享行业专家的创新观点与相关案例，帮助继续推动中国医药企业在全球舞台上崛起。 ● 往期文章: 保住中国创新药的成果，不能再拖了近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台