处在冰世界的ADC企业

2024-02-08

抗体药物偶联物并购细胞疗法IPO

2023年，ADC无疑是全球最热闹的医药板块，不论是融资金额还是融资数量都呈现上升趋势，并购、授权、合作不断涌现。全球无论大小药企，都在押注ADC的未来。然而在ADC世界的另一端，一些企业身处严寒，艰难求存，它们中有最早那一批扎根于ADC的Biotech公司，见证ADC的起落，如今却在捉襟见肘的现金流中艰难度日。有的半道加入ADC赛道，但被一个临床失败轻易击溃，走到了关门的境地。有的刚刚对产品上市满怀期待，然而噩耗接踵而至，前路难明。MGTA待价而沽Magenta Therapeutics（MGTA）并不是一开始就做ADC的公司，而是半途转道ADC。Magenta成立于2016年11月，成立之初主要致力于干细胞疗法的开发。凭借其推出的干细胞治疗管线MGTA-456获得不少投资者的青睐，在成立不到那两年时间内，公司成功在纳斯达克上市。伴随着公司在干细胞疗法领域的进一步拓展，Magenta Therapeutics在干细胞治疗的布局也前移到干细胞移植前的清髓处理阶段。传统清髓手段主要依靠化疗，而Magenta旨在通过ADC药物MGTA-117耗尽血液或骨髓中表达CD117的靶细胞，让患者无需化疗即可完成清髓。但是剂量爬坡成为令MGTA-117身死的鬼门关。2022年12月，MGTA-117连续报告了两起4级呼吸系统严重不良反应事件，这一消息一经爆出，Magenta股价大跌50%。Magenta随即决定停止该队列组患者用药，队列3剂量水平患者继续用药。然而即使是低一级的剂量梯队，仍然产生了非常严重的毒性。2023年1月25日，Magenta报告队列3剂量水平组一位患者出现了呼吸衰竭与心脏骤停的5级严重不良反应，最终造成了该位患者的死亡。该事件被研究者高度怀疑可能与MGTA-117有关，Magenta暂停临床试验，剂量降低的失败最终放弃对MGTA-117开发。最大的希望破灭，也使得公司也走到了倒闭的境地。2023年2月，Magenta宣布启动重组计划，包括裁员84%，停止对所有管线的开发，寻求收购、合并等交易的可行性。ADCT商业化谜题对于Biotech来说，手握商业化产品相对更容易生存下去，但是ADC Therapeutics却大相径庭。ADC Therapeutics （ADCT）于2011年成立，2020年纳斯达克上市。ADC Therapeutics的技术类型是独具特色的PBD二聚体技术，来自于PBD Spirogen公司。因其高效作用于DNA的特性，2013年逐渐被作为新型ADC弹头分子被使用，地位仅次于海兔毒素类和美登素类。背依PBD二聚体技术，ADC Therapeutics曾吸引了众多的合作与投资。在成功IPO之前就已拿到了5.59亿美元融资，阿斯利康也是这家公司最主要的支持者之一，几乎参与了ADC Therapeutics的每一轮融资。基于该技术，ADC Therapeutics也开发了多个临床管线，包括CD19、CD25、CD22、AXL等靶点。在临床推进上，ADC Therapeutics几乎没有遇到什么重大挫折，2021年公司把首款药物Zynlonta成功推向了市场，至今Zynlonta仍然是唯一的CD19-ADC CD19-ADC药物。然而Zynlonta上市之后面临的商业化难度是ADC Therapeutics当初没有预想到的。上市以来，Zynlonta的商业化一直难有起色。首年销售额为3400万美元，2022年全年销售额7490万美元，2023年上半年销售额仅为4000万美元。作为一款CD19靶向药，Zynlonta面临的市场环境是激烈的，至少8款上市CD19靶向药上市，涵盖了CAR-T、双抗、单抗、ADC等不同技术类型，并且适应症大多都覆盖了DLBCL。除了待解的商业化路径，Zynlonta还暴露了安全性方面的问题。2023年7月11日，Zynlonta一项名为 “LOTIS-9”的II期临床试验报告了5级（致死）严重的呼吸相关不良事件，7名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受Zynlonta治疗后死亡。基于该严重不良事件，ADCT停止了临床二期试验LOTIS-9的新患者入组。Zynlonta商业化起步的艰难，加上其他收入来源(授权许可收入和特许权使用费）也大幅下降，导致ADC therapeutics现金流告急。2023年5月，ADC therapeutics启动了裁员措施，并终止了两项临床前项目ADCT-212和ADCT-701。Mersana技术疑云2023年对于Mersana而言，无疑是公司经历的最黑暗的时期。2023年初，Mersana对推进首款产品上市而充满期待。在2023年Q1季度报上，公司总裁&CEO Anna Protopapas发言表示：“2023年有望成为公司的转型之年”，年中将读出首发UpRi的顶线数据并在2023年底提交上市申请。在UpRi的顶线数据读出之前，Mersana就迎来了第一次打击。2023年6月15日，UpRi的临床中报告了5级的严重（致死）不良事件，根据公司提交给FDA的UpRi安全性分析报告显示，接受UpRi治疗的铂耐药卵巢癌患者的严重出血事件发生率较高，并且观察到5例5级(致命)的出血事件。市场对此消息反应颇为剧烈，Mersana股价当日大跌59%。Mersana随即停止了对两项临床试验UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募。给予公司更致命一击的是来自UPLIFT的顶线数据。2023年7月27日，UpRi治疗铂类耐药卵巢癌患者UPLIFT顶线未达到试验的主要终点，UpRi在全部患者群体中的ORR为13.1%，在NaPi2b阳性组中的ORR也仅为15.6%，至此，这款计划将于年底申报上市的ADC管线，失败的非常彻底。为此，Mersana重新调整了开发重点，终止了UpRi所有的开发工作，并通过50%的裁员措施来大幅削减开支。目前Mersana官网的管线中已经看不到UpRi。曾经Mersana凭借其DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen四大技术平台获得了多家大药企的认可。2023年公司对UpRi也无限憧憬，迎来首款商业化产品指日可待。然而技术平台的前景在多款管线的相继发生5级SAE（患者死亡）事件而被质疑。在UpRi之前，Dolaflexin平台下开发的第一款管线XMT-1522，曾因为5级SAE（患者死亡）事件被FDA暂停临床，最终被停止开发。2023年3月，Immunosynthen平台代表性管线XMT-2056的Ⅰ期临床试验被FDA叫停，原因同样是5级（致命）严重不良事件（SAE）。如今在公司官网有关技术平台的介绍一栏，只剩下了Dolasynthen和Immunosynthen，DolaLock、Dolaflexin两个技术平台已消失无踪，也没有任何相应的管线在推进。这家成立20余年的老牌ADC药企试错机会消耗殆尽。小编总结ADC赛道的狂热，给予了企业太多想象。然而火爆的背后并不能掩盖该赛道的高要求，抗体，linker，payload等每一个环节都可能成为ADC折戟沉沙的原因。在当前恶劣的融资环境下，每家Biotech公司除了要进行技术层面的验证之外，还要能将产品及时变现，在实现产品真正盈利之前“活下去”。参考出处：https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1771910/000162828023008056/adc-20221231.htmhttps://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/855654/000155837023002558/imgn-20221231x10k.htm#Item15ExhibitsFinancialStatementSchedule在出现患者死亡后，Magenta公司裁员84%