脱髓鞘疾病年终大盘点！多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病治疗药物，迎来超长期疗效和安全性研究数据

2024-01-08

上市批准临床研究申请上市临床申请

*仅供医学专业人士阅读参考作为导致青壮年中枢神经系统炎症和神经退行性损伤的主要原因之一，脱髓鞘疾病的病理特征非常明显，主要是包裹中枢神经系统轴突的髓鞘或少突胶质细胞受损。脱髓鞘疾病的异质性较强，主要包括多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等。随着研究人员对疾病发病机制认知的加深，疾病修正疗法（DMT）应运而生，大幅改善了MS和NMOSD患者的预后。近年来，越来越多的DMT药物获批上市，伴随而来的是，作为需要长期治疗的疾病，在有较多药物可供选择的情况下，药物的长期疗效和安全性越来越受到重视。2023年已经在中国递交上市申请的MS治疗药物奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）发布了长期疗效和安全性数据，而第一个在中国获批的NMOSD治疗药物萨特利珠单抗也首次发布了真实世界与长期治疗研究数据。接下来，我们就一起系统盘点一下这两个药物的长期疗效和安全性研究进展。MS研究进展MS是最常见的脱髓鞘疾病，2020年的统计数据显示，全球约有280万名患者[1]。2022年，天津医科大学总医院发布的数据显示，中国约有1.4万到7万名MS患者[2]。对于中国MS患者而言，在2018年之前干扰素β是唯一可用的DMT药物[2]。到2018年，《第一批罕见病目录》的发布[3]，加快了MS的DMT药物可及性。同年，口服DMT药物特立氟胺获批上市，在随后的5年中，陆续有多个DMT药物获批上市。已获得NMPA批准上市的DMT药物除了上述药物之外，全人源化抗CD20单抗奥瑞利珠单抗 CD20单抗奥瑞利珠单抗的上市申请不久前获得CDE受理。2017年3月，奥瑞利珠单抗先在美国获批，随后在全球95个国家获得上市批准。目前，全球已有超过30万名MS患者接受了奥瑞利珠单抗的治疗。在2023年的第9届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会及美国多发性硬化治疗与研究委员会联合会议（ECTRIMS-ACTRIMS 2023）上，研究人员发布了OPERA I/II和ORATORIO长达10年的长期随访数据[4]。从研究数据来看，在接受奥瑞利珠单抗持续治疗10年后，在复发型MS（RMS）患者中，近80%的患者病情没有进展，相对风险下降了23%；91.9%的RMS患者行走无需辅助，相对风险下降42%。对于原发进展型MS（PPMS）患者而言，接受奥瑞利珠单抗持续治疗10年后，超过三分之一的患者病情没有进展，相对风险下降26%；80.4%的患者不需要轮椅，相对风险降低30%。奥瑞利珠单抗治疗10年的疗效数据在长期安全性方面，研究人员分析了13个临床研究涵盖的6155名MS患者长达10年的数据[5]。总的来说，在长达10年的随访期间，奥瑞利珠单抗表现出稳定且良好的安全特征，所有RMS和进展型MS（PMS）患者的不良事件发生率保持一致。此外，在RMS和PMS群体中，无论IgG水平如何，严重感染的发生率都很低，而且随着时间的推移保持稳定。导致停药的不良事件很罕见，而且与严重感染无关。长达10年的安全性随访数据值得关注的是，考虑到MS患者中有生育能力的女性占比较多，研究人员还探索了奥瑞利珠单抗治疗对妊娠结局和新生儿的影响，相关研究结果也在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上发布[5]。这项研究分析了1145例妊娠结局报告，其中512例存在宫内奥瑞利珠单抗暴露，351例没有宫内暴露，剩余282例暴露情况未知。总的来看，所有妊娠的活产率为83.6%，奥瑞利珠单抗暴露组和非暴露组分别为84.2%和88.3%。在自然流产率方面，暴露组和非暴露组分别为7.4%和9.1%；在严重先天异常方面，两组相当，分别为1.6%和1.3%，且都低于在全人群中每年2%-4%的严重先天异常出生率。奥瑞利珠单抗治疗对妊娠结局的影响不难看出，与MS患者和普通人群的流行病学数据相比，宫内奥瑞利珠单抗暴露不会增加妊娠或婴儿不良结局的风险。NMOSD研究进展从1894年报道第一个病例开始，在随后长达110年的时间里，NMOSD都被认为是MS的一个亚型[6]。直到2004年，美国梅奥诊所的研究人员在NMOSD患者血清中发现了靶向水通道蛋白4（AQP4）的特异性抗体[7]，而且随后发现AQP4在经典MS患者的血液中却不存在[8]。这些里程碑式的研究成果，共同证实了NMOSD与MS是不同的独立疾病。到2007年，NMOSD的概念正式提出[9]。我国的NMOSD患病率未知，预估的NMOSD年发病率为0.278/10万，每年新发病例约为4000例[10]。目前，在全球范围内，共有三个治疗NMOSD的DMT药物，它们均在中国获批上市，分别是2021年获批的靶向IL-6R的萨特利珠单抗 IL-6R的萨特利珠单抗，2022年获批的靶向CD19的伊奈利珠单抗 CD19的伊奈利珠单抗，以及2023年获批的靶向C5 的依库珠单抗。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上，研究人员发布了萨特利珠单抗在AQP4-IgG阳性NMOSD成人患者中长达8.9年的疗效数据[11]。这个名为SAkuraMoon的研究纳入了111例NMOSD患者，其中有36例亚洲地区患者。所有患者接受萨特利珠单抗治疗的中位时间为5.9年，最长达8.9年。从研究数据来看，总体调整后的年复发率（ARR）为0.08，且不随治疗年数的增加而增加。在第288周（5.5年），72%接受萨特利珠单抗治疗的患者没有出现由独立委员会和研究者确定的首次方案定义的复发（iPDR），91%的患者没有严重iPDR，83%的患者没有临床扩展致残量表评分（EDSS）恶化。以上研究结果说明，萨特利珠单抗可以长期有效地控制住NMOSD患者的病情。萨特利珠单抗的长期疗效数据值得注意的是，来自日本[12]和美国[13]的两项真实世界研究都表明，超过95%接受萨特利珠单抗治疗的NMOSD患者病情没有复发。这些数据表明，萨特利珠单抗在不同人群中都有优异且稳定的疗效。由于NMOSD患者需要长期使用免疫抑制剂和生物制剂，这可能增加患者的感染风险，因此研究人员也探索了萨特利珠单抗治疗的安全性。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上，研究人员公布了5989名NMOSD患者的安全性数据分析结果[14]。患者的基线特征在这近6000名患者中，有166名来自SAkura研究，使用萨特利珠单抗的中位时长为5.9年；2951名来自萨特利珠单抗上市后（PM）数据，使用萨特利珠单抗的中位时长为3年；剩余2872名来自美国索赔数据库真实世界数据（RWD），中位随访时长为4年，作为对照组。从SAkura研究的数据来看，严重感染发生率非常低，而且随着治疗时间的延长，感染率和严重感染率逐年下降。在将萨特利珠单抗的PM数据和美国索赔数据库RWD数据进行比较之后，研究人员发现，在3年的时间内，接受萨特利珠单抗治疗患者的严重感染率始终较低（3.8% vs 7.9%），而且在接受治疗的第三年严重感染率大幅下降。感染数据比较以上数据说明，感染是NMOSD患者的主要并发症之一，与是否使用萨特利珠单抗无关。不过，值得一提的是，萨特利珠单抗的使用可以降低感染发生的风险。总的来说，随着我们对脱髓鞘疾病认知的加深，越来越多的DMT药物诞生，丰富了MS和NMOSD患者的治疗选择，长期疗效和安全性成为医生和患者关注的焦点。奥瑞利珠单抗和萨特利珠单抗作为治疗脱髓鞘疾病的两种代表性药物，疗效和安全性都经过了时间的检验。未来，这两个药物必定会让更多MS和NMOSD患者获益。专家点评：MS和NMOSD是脱髓鞘疾病的主要类型，近几年来治疗这两种疾病的药物逐渐增多，抗CD20抗体奥瑞利珠单抗 CD20抗体奥瑞利珠单抗和抗IL-6R抗体萨特利珠单抗 IL-6R抗体萨特利珠单抗是其中的优秀代表。这自2017年首次获批上市以来，直到现在奥瑞利珠单抗仍是唯一一个同时获批治疗RMS和PPMS适应证的药物，也是目前覆盖MS亚型最广泛的治疗药物。2023年发布的最新数据，让奥瑞利珠单抗成为拥有最长时间真实世界疗效和安全性研究数据的药物。此外，奥瑞利珠单抗对育龄期的女性MS患者非常友好，不会增加妊娠或婴儿不良结局的风险。对于萨特利珠单抗而言，它是目前唯一有青少年适应证的NMOSD治疗药物，无论单药还是联合免疫抑制剂使用，均可有效降低患者的疾病复发风险。尤其值得一提的是，萨特利珠单抗还是目前治疗NMOSD的唯一皮下注射给药制剂，这让患者可以居家治疗，给药方式相对友好。2023年发布的长期疗效数据，以及美国和亚洲人群真实世界研究数据，进一步证实了萨特利珠单抗用于NMOSD患者的疗效和安全性。让人欣慰的是，奥瑞利珠单抗有望在我国获批上市，萨特利珠单抗已经被纳入中国国家医保药品目录，未来我国脱髓鞘疾病患者将迎来更多新的选择，从而可以满足更多患者的不同需求。专家简介徐雁教授主任医师，教授，研究生导师中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会委员中国医师协会神经免疫分会委员2005年-2007年在美国耶鲁大学医学院做博士后研究方向：一直从事有关多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床与基础研究工作学术成果：在Annals of Neurology, Brain 等重要期刊发表SCI文章30余篇。参考文献：[1].Walton C, King R, Rechtman L, et al. 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