【好文推荐】托法替尼中间体的合成工艺改进

2024-03-21

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未经授权，不得转载托法替尼中间体的合成工艺改进Improved Synthetic Process of an Intermediate of Tofacitinib朱俊1，孙缜1，张耀华2，喻婕1，赵建宏1*(1. 华东理工大学药学院，上海 200237；2. 上海医药集团股份有限公司，上海 200020)摘要：以丙二腈为起始原料，与溴代乙醛缩二乙醇(2) 发生α- 烷基化反应，后经硫脲环合、脱保护、环合、酸化、脱除巯基、Sandmeyer 氯代等反应，得到托法替尼中间体，4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶(1)，总收率49％ ( 以2 计)，纯度99.10％。该工艺有3 点创新：①将巯基化合物成盐，直接从反应溶剂乙醇中析出，克服了巯基化合物难以纯化的技术难点，以较高收率(85％ ) 制得4,6- 二氨基-5-(2,2- 二乙氧基乙基) 嘧啶-2- 硫醇钾盐(4)；②一锅三步实现盐酸存在下的脱保护、环合、酸化反应，得到4- 氨基-7H- 吡咯[2,3-d] 嘧啶-2- 硫醇(5)，简化了工序；③成功革除了三氯氧磷、2- 甲基-3,3-二氯丙烯腈、2- 氯乙醛等有毒试剂的使用，工艺更安全，尤其是三氯氧磷的革除大幅减少了三废，绿色环保。优化后的工艺原料经济易得、反应条件温和、操作简便、收率提高，适合工业化生产。关键词：JAK 抑制剂；托法替尼；中间体；4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶；工艺改进以下为文章节选托法替尼(tofacitinib) 是美国辉瑞公司研发的吡咯并嘧啶环结构的Janus 激酶3 抑制剂[1] ；2012年于美国上市，至今已在全球80 多个国家获批上市。托法替尼最初用于器官移植的抗排斥治疗，后发现其也可用于甲氨蝶呤治疗无效或应答不充分的重度类风湿关节炎[2]。4- 氯-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶(1) 是合成托法替尼的关键中间体，也是合成其他吡咯并嘧啶结构类化合物及衍生物的重要中间体，例如JAK 抑制剂巴瑞克替尼(baricitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)，以及抗肿瘤药Akt 抑制剂AZD-5363，治疗骨髓增生异常综合征的NAE 抑制剂MLN924[3]，治疗肠道病毒71 型引起的手足口病的核苷类RNA 聚合酶抑制剂[4] 等。↑长按二维码阅读全文作者简介：朱俊(1998—)，男，硕士研究生，专业方向：药物绿色合成工艺。通信作者：赵建宏(1972—)，男，博士，副研究员，从事药物绿色合成工艺及产业化研究。E-mail：zjhpharm@ecust.edu.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

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