硝酮嗪能否解冻 ALS｜第一现场

2023-11-28

临床2期

// 尽管硝酮嗪未达到治疗第180天时ALSFRS-R评分相对基线差值组间差异的主要终点，但在核心次要终点指标中，硝酮嗪治疗与安慰剂（标准治疗+安慰剂）相比，显著延缓ALS患者握力下降(P=0.037)。近日，硝酮嗪治疗渐冻症的2期临床研究数据公布，在入组的155例患者中，在临床一线药物利鲁唑作为允许使用的合并治疗基础上，硝酮嗪治疗组与安慰剂组（已有标准治疗+安慰剂）相比，尽管硝酮嗪未达到治疗第180天时ALSFRS-R评分相对基线差值组间差异的主要终点，但在核心次要终点指标中，硝酮嗪治疗与安慰剂（标准治疗+安慰剂）相比，显著延缓ALS患者握力下降(P=0.037)。在年龄较轻、疾病进展较慢(筛选期3个月内ALSFRS-R评分下降1-2分且年龄小于65岁)的患者亚组中，硝酮嗪疗效更加显著，握力功能改善50%（P=0.011）、延髓功能改善65%（P=0.040）、呼吸功能改善86%（P=0.021）；其中，手部握力是提示ALS疾病进展和患者生活质量的关键标志之一，而延髓和呼吸功能的改善与ALS患者的生存密切相关。早在2020年底，喜鹊医药启动硝酮嗪治疗ALS临床2期试验，北京大学第三医院神经内科主任、北京大学医学部神经病学系主任樊东升教授担任牵头研究者(PI)。樊东升教授说，过去30多年，全球只有4个渐冻症药物被批准，而且都是西方国家的药厂研发出来，此次由中国本土医药公司自主研发，让他们倍感自豪。“而且，硝酮嗪包含了中医中药的成分与色彩，同时采取随机、双盲、安慰剂对照平行的试验设计，完全采用了现代化的制药要求研制，这或许是未来中医药/植物药发展的新模式。不管怎样，对于濒临绝望的患者而言，这是一线新的希望。”樊东升教授说。中西结合直达ALS发病机制与靶点喜鹊医药是一家专注于CNS领域创新药物研究开发的公司。其在研管线中硝酮嗪的第一个适应症是缺血性脑卒中，该药的主要作用机理为清除自由基，类似田边三菱制药的依达拉奉。随着依达拉奉新适应症渐冻症先后于2015年和2017年被日本药监局PMDA和美国FDA批准，喜鹊的创始人王玉强教授将目光转向了渐冻症。而这个神奇的药片，依然是硝酮嗪。渐冻症是一种罕见且严重的神经退行性疾病，会影响上下运动神经元，导致弥漫性肌肉麻痹。治疗ALS药物和其它CNS药物一样，首先要解决穿越血脑屏障的问题。美金刚药物发现的主要参与者王玉强教授了解到《本草纲目》中记载着治疗脑部疾病的川芎经典方子，素谓川芎是“上行头目，下行血海“的血中气药，临床常被用于瘀血阻滞或血瘀气滞所致的各种痛症。正是这句话激发了王玉强：古人早已知晓川芎可以穿越血脑屏障进入大脑，治疗与中枢神经系统相关的疾病，我们何不用川芎为载体，让川芎携带自由基清除剂硝酮穿越大脑，直达渐冻症真正的发病机制和靶点呢？喜鹊医药创始人王玉强教授（左）与樊东升教授摄影|舒婷有机化学合成背景出身的王玉强教授立刻将这个概念付诸实施，将川芎的有效活性成分川芎嗪与硝酮基团偶合，化学合成获得全新的分子。经过多轮的化学合成、构效关系研究、成药性评价，最终遴选出候选化合物硝酮嗪。硝酮嗪不但具有更高和多重的药理活性，安全性也进一步提高。但是，如果要用于治疗渐冻症，当时中国没有渐冻症的动物模型，于是喜鹊医药团队从美国购买了4只渐冻症模型小鼠。王玉强透露，仅仅是运送老鼠就花了6个月的时间。到了中国以后，他们动物试验团队繁育了多批次渐冻症的小鼠模型，最终，证明硝酮嗪在ALS动物模型上比现有治疗ALS的依达拉奉和利鲁唑具有更佳的疗效。硝酮嗪改善小鼠运动神经功能，防止肌肉损失/退化，并在多种动物模型中增加肌肉力量。2020年7月，国家药监局药审中心批准硝酮嗪开展治疗ALS临床试验，并获得美国1期临床试验默示许可。来自患者的需求与呼吁2019年9月30日，41岁的前京东集团副总裁蔡磊确诊渐冻症，那时他的事业正值顶峰，家庭才刚刚建立一年，儿子也才刚刚出生。起初他很崩溃无助，“十二万分之一的概率，为什么偏偏就选中了我。”他问自己，“蔡磊，这个病很残酷，所有病人都无比绝望，你还有点儿能力，愿不愿意为这个病的救治做点什么？”他的回答在他的心中：“愿意，我愿意同这不治之症奋不顾身地战斗一次，直到油尽灯枯，直到生命终结。”经朋友介绍，蔡磊和王玉强见面，两个有着相同志向的人一拍即合，在药理药效探讨、组织2期临床试验和受试者入组等方面，蔡磊与王玉强紧密沟通和协作。尽管他自己不适用于此方案而遗憾未能入组， “还有更多比我更需要这一新药的患者在等待。”蔡磊说。作为世界五大绝症之一，渐冻症发病原因迄今不明，早期发病者症状轻微，如无力、疲劳，易与其他疾病混淆，渐而演变为全身肌肉萎缩、瘫痪、内脏退化，最后产生呼吸衰竭而死亡。在我国，渐冻症的发病率呈现年轻化的趋势，每年有2万多新增病例，而患病总人数达5万人。蔡磊（左）与研发客主编毛冬蕾摄影|舒婷蔡磊在接受研发客采访时说，作为难以治愈的罕见病，一旦确诊，患者和家人将承受难以言喻的磨难。即使是美国FDA批准的药物，也依然面临疗效有限、价格昂贵的情况，不仅动辄花费百万，且只能稍微稍缓病情并延长患者的福祉，无法带来完全康复，患者们依然面临着生命消逝的残酷现实。尽管他个人的疾病迅速恶化，但他深知还有更多比他更迫切需要药物的患者。“如果我们只是等着不就没有希望了吗？”蔡磊说，“人们经常觉得随着科技的进步，新药貌似自然而然就会被研发出来，但其实这背后绝离不开人为的推动。研发人员必须与时间赛跑，审评机构也应紧锣密鼓推进进程，每一刻拖延都是患者们难以承受的重负。”在采访中，王玉强表示：“渐冻症作为被誉为攻克难度极高的疾病之一，在全球研发的企业梯队中，中国企业多年来身孤影单。而我们引以自豪的硝酮嗪研发项目，不仅代表着中国创新药崛起的力量，更凝聚了中医中药的智慧与理念。我们希望更多有使命感的企业一起加入罕见病药物研发，共同建立和完善中国罕见病药物研发的生态环境，喜鹊医药也期待着与大公司展开后续临床开发或销售的合作。”樊东升教授说，尽管临床试验初期逢上疫情蔓延，招募过程困难重重，“但我们与十一家医院的医生们齐心协力推进研究工作。能够亲眼见证属于中国独有的珍贵药物问世，这份喜悦溢彩心怀。我对所有参与该试验机构单位表示衷心的感谢！”在3期试验方案中，研究者们更细致地讨论了入组人群年龄段、临床关键终点与次要终点、量表设计等，并拟与CDE沟通交流。硝酮嗪治疗ALS临床2期研究者会摄影|舒婷编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2006期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com