A Prospective, International, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Study to Evaluate the Efficacy and Safety of TTYP01 Tablets in Early Symptomatic Alzheimer's Disease

This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel Phase II core period study to evaluate the efficacy and safety of TTYP01 Tablets in early symptomatic AD (Mild cognitive impairment [MCI] due to AD, or mild AD dementia).
A total of 180 participants will be randomized into 3 parallel groups: 2 TTYP01 dose groups and 1 placebo group.

开始日期2025-12-05

申办/合作机构

上海澳宗生物科技有限公司

IRCT20250728066664N1

/ Recruiting临床2/3期IIT

Investigation of the clinical effectiveness of the injectable drug Edaravone in the improvement and treatment of delirium conditions in patients with dementia compared to the control group : a randomized clinical study comparing with a double-blind control group

开始日期2025-08-23

申办/合作机构

Tehran University of Medical Sciences

CTRI/2025/07/090042

/ Not yet recruitingN/A

An Open Label Balanced Randomized Single Dose Two Treatment Two Sequence Two Period Two Way Crossover, Oral Bioequivalence Study Comparing of Edaravone Powder For Oral Suspension 105 mg Manufactured by BDR Pharmaceuticals International Pvt Ltd India With Radicut Ors 2.1 % 50 Ml Edaravone Oral Suspension Manufactured for M/S Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Chuo Ku Tokyo Japan In Healthy, Adult Human Subjects Under Fasting Conditions - Nil

开始日期2025-07-10

申办/合作机构

BDR Pharmaceuticals International Pvt Ltd.

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2026-05-01·Neural Regeneration Research

Drug delivery strategies for neuroprotective therapy in ischemic stroke: Application of nanotechnology

Article

作者: Chen, Qi ; Jiang, Zhan ; Yang, Huanghao

The mechanisms underlying the pathophysiology of ischemic stroke are complex and multifactorial and include excitotoxicity, oxidative stress, inflammatory responses, and blood–brain barrier disruption. While vascular recanalization treatments such as thrombolysis and mechanical thrombectomy have achieved some success, reperfusion injury remains a significant contributor to the exacerbation of brain injury. This emphasizes the need for developing neuroprotective strategies to mitigate this type of injury. The purpose of this review was to examine the application of nanotechnology in the treatment of ischemic stroke, covering research progress in nanoparticle-based drug delivery, targeted therapy, and antioxidant and anti-inflammatory applications. Nano-based drug delivery systems offer several advantages compared to traditional therapies, including enhanced blood–brain barrier penetration, prolonged drug circulation time, improved drug stability, and targeted delivery. For example, inorganic nanoparticles, such as those based on CeO 2 , have been widely studied for their strong antioxidant capabilities. Biomimetic nanoparticles, such as those coated with cell membranes, have garnered significant attention owing to their excellent biocompatibility and targeting abilities. Nanoparticles can be used to deliver a wide range of neuroprotective agents, such as antioxidants (e.g., edaravone), anti-inflammatory drugs (e.g., curcumin), and neurotrophic factors. Nanotechnology significantly enhances the efficacy of these drugs while minimizing adverse reactions. Although nanotechnology has demonstrated great potential in animal studies, its clinical application still faces several challenges, including the long-term safety of nanoparticles, the feasibility of large-scale production, quality control, and the ability to predict therapeutic effects in humans. In summary, nanotechnology holds significant promise for the treatment of ischemic stroke. Future research should focus on further exploring the mechanisms of action of nanoparticles, developing multifunctional nanoparticles, and validating their safety and efficacy through rigorous clinical trials. Moreover, interdisciplinary collaboration is essential for advancing the use of nanotechnology in stroke treatment.

2026-05-01·Neural Regeneration Research

Latest progress and challenges in drug development for degenerative motor neuron diseases

Article

作者: Chen, Yongping ; Wen, Xiangjin ; Lan, Tianxiang ; Cao, Bei ; Su, Weiming ; Wang, Yi

Motor neuron diseases are sporadic or inherited fatal neurodegenerative conditions. They selectively affect the upper and/or lower motor neurons in the brain and spinal cord and feature a slow onset and a subacute course contingent upon the site of damage. The main types include amyotrophic lateral sclerosis, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, and progressive bulbar palsy, the pathological processes of which are largely identical, with the main disparity lying in the location of the lesions. Amyotrophic lateral sclerosis is the representative condition in this group of diseases, while other types are its variants. Hence, this article mainly focuses on the advancements and challenges in drug research for amyotrophic lateral sclerosis but also briefly addresses several other important degenerative motor neuron diseases. Although the precise pathogenesis remains elusive, recent advancements have shed light on various theories, including gene mutation, excitatory amino acid toxicity, autoimmunology, and neurotrophic factors. The US Food and Drug Administration has approved four drugs for use in delaying the progression of amyotrophic lateral sclerosis: riluzole, edaravone, AMX0035, and tofersen, with the latter being the most recent to receive approval. However, following several phase III trials that failed to yield favorable outcomes, AMX0035 has been voluntarily withdrawn from both the US and Canadian markets. This article presents a comprehensive summary of drug trials primarily completed between January 1, 2023, and June 30, 2024, based on data sourced from clinicaltrials.gov. Among these trials, five are currently in phase I, seventeen are in phase II, and eleven are undergoing phase III evaluation. Notably, 24 clinical trials are now investigating potential disease-modifying therapy drugs, accounting for the majority of the drugs included in this review. Some promising drugs being investigated in preclinical studies, such as ATH-1105, are included in our analysis, and another review in frontiers in gene therapy and immunotherapy has demonstrated their therapeutic potential for motor neuron diseases. This article was written to be an overview of research trends and treatment prospects related to motor neuron disease drugs, with the aim of highlighting the latest potentialities for clinical therapy.

2026-02-01·Central nervous system agents in medicinal chemistry

Dimethyl Fumarate Attenuates Behavioral and Structural Impairments Associated with Brain Ischemia in Rats

Article

作者: Namavar, Mohammad Reza ; Bakhtiari, Mohammad ; Emamghoreishi, Masoumeh ; Ardakani, Maryam Khastkhodaei

Introduction::

Ischemic stroke remains one of the leading causes of death and physical and mental disability. Oxidative stress, free radicals, and inflammation play critical roles in ischemic brain damage. Free radical scavengers such as edaravone and dimethyl fumarate (DMF), known for their antioxidant and anti-inflammatory properties, are considered promising targets for ischemic stroke treatment. This study aimed to assess the impact of these drugs on brain ischemia

Methods::

Forty-nine rats were randomly divided into seven groups: sham, edaravone, and DMF controls, as well as edaravone, DMF 5, 15, and 30 groups. Middle cerebral artery occlusion (MCAO) was induced in all groups except the sham group. The MCAO groups were administered with either the vehicle, edaravone (3 mg/kg), or DMF at doses of 5, 15, and 30 mg/kg twice daily for 14 days. Neurobehavioral assessments were conducted throughout the experiment, and anatomical changes in the brain were evaluated using stereological methods.

Results::

Edaravone and three doses of DMF improved neurobehavioral functions. All treated rats showed a reduction in the ischemic volume and cell loss in the brain regions when compared with the control animals. MCAO reduced the total number of neurons and just DMF doses had a significant effect on this factor. Interestingly, MCAO increased the number of non-neurons and only the DMF 30 group significantly decreased this parameter. DMF 30 was more effective in ischemic stroke.

Conclusions::

Although edaravone improved neurological functions and reduced the size of brain ischemia and cell loss, DMF, especially at higher doses, exerted a more beneficial effect on these parameters. Therefore, DMF could be proposed as a reinforcement to currently conventional therapies.

583

项与依达拉奉相关的新闻（医药）

2025-12-19

·药筛

国采接续品种申报企业数

以下表格是本次集采接续申报企业数统计，供大家参考。品种序号采购目录名称申报企业数 1 阿托伐他汀口服常释剂型 31 2 瑞舒伐他汀口服常释剂型 34 3 氯吡格雷口服常释剂型 23 4 厄贝沙坦口服常释剂型 19 5 氨氯地平口服常释剂型 56 6 恩替卡韦口服常释剂型 27 7 艾司西酞普兰口服常释剂型 18 8 帕罗西汀口服常释剂型 5 9 奥氮平口服常释剂型 20 10 头孢呋辛酯（头孢呋辛）口服常释剂型 14 11 利培酮口服常释剂型 9 12 吉非替尼口服常释剂型 13 13 福辛普利口服常释剂型 2 14 厄贝沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 18 15 赖诺普利口服常释剂型 2 16 替诺福韦二吡呋酯口服常释剂型 18 17 氯沙坦口服常释剂型 7 18 依那普利口服常释剂型 11 19 左乙拉西坦口服常释剂型 17 20 伊马替尼口服常释剂型 12 21 孟鲁司特口服常释剂型 12 22 蒙脱石口服散剂 20 23 培美曲塞注射剂 19 24 氟比洛芬酯注射剂 5 25 右美托咪定注射剂型 27 26 阿比特龙口服常释剂型 12 27 阿德福韦酯口服常释剂型 4 28 阿卡波糖口服常释剂型 21 29 阿莫西林口服常释剂型 40 30 阿奇霉素口服常释剂型 27 31 安立生坦片 7 32 奥美沙坦酯口服常释剂型 18 33 比索洛尔口服常释剂型 14 34 对乙酰氨基酚口服常释剂型 24 35 多奈哌齐口服常释剂型 13 36 氟康唑口服常释剂型 11 37 福多司坦口服常释剂型 5 38 格列美脲口服常释剂型 11 39 甲硝唑口服常释剂型 23 40 聚乙二醇口服散剂 10 41 坎地沙坦酯口服常释剂型 9 42 克林霉素口服常释剂型 13 43 铝碳酸镁咀嚼片 30 44 美洛昔康口服常释剂型 7 45 莫西沙星口服常释剂型 25 46 曲美他嗪缓释控释剂型 11 47 索利那新口服常释剂型 11 48 他达拉非片 50 49 特拉唑嗪口服常释剂型 8 50 替吉奥口服常释剂型 5 51 头孢氨苄口服常释剂型 18 52 头孢拉定口服常释剂型 17 53 辛伐他汀口服常释剂型 13 54 异烟肼口服常释剂型 14 55 吲达帕胺口服常释剂型 20 56 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 8 57 左西替利嗪口服常释剂型 9 58 阿莫西林颗粒剂 12 59 阿那曲唑口服常释剂型 6 60 阿哌沙班口服常释剂型 33 61 阿扎胞苷注射剂 9 62 氨基葡萄糖口服常释剂型 41 63 氨溴索口服常释剂型 15 64 奥氮平口腔崩解片 10 65 奥美拉唑口服常释剂型 17 66 布洛芬缓释控释剂型 16 67 布洛芬颗粒剂 11 68 地氯雷他定口服常释剂型 10 69 多潘立酮口服常释剂型 8 70 二甲双胍缓释控释剂型 42 71 二甲双胍口服常释剂型 41 72 非布司他口服常释剂型 38 73 非那雄胺口服常释剂型（1mg） 12 74 非那雄胺口服常释剂型（5mg） 18 75 氟西汀口服常释剂型 7 76 枸橼酸西地那非片 13 77 枸橼酸西地那非片（20mg） 3 78 环丙沙星口服常释剂型 7 79 甲钴胺口服常释剂型 32 80 卡培他滨口服常释剂型 9 81 卡托普利口服常释剂型 21 82 克拉霉素口服常释剂型 14 83 喹硫平口服常释剂型 11 84 来曲唑口服常释剂型 14 85 利奈唑胺口服常释剂型 10 86 氯氮平口服常释剂型 13 87 美金刚口服常释剂型 22 88 孟鲁司特咀嚼片 19 89 孟鲁司特颗粒剂 17 90 莫西沙星氯化钠注射剂 34 91 匹伐他汀口服常释剂型 11 92 普芦卡必利口服常释剂型 8 93 曲美他嗪口服常释剂型 10 94 塞来昔布口服常释剂型 24 95 舍曲林口服常释剂型 13 96 坦洛新（坦索罗辛）缓释控释剂型 9 97 碳酸氢钠口服常释剂型 7 98 替格瑞洛口服常释剂型（90mg） 34 99 头孢地尼口服常释剂型 16 100 头孢克洛口服常释剂型 13 101 托法替布口服常释剂型 31 102 维格列汀口服常释剂型 30 103 维生素B6口服常释剂型 11 104 西酞普兰口服常释剂型 5 105 西替利嗪口服常释剂型 9 106 缬沙坦口服常释剂型 22 107 盐酸达泊西汀片 27 108 依托考昔口服常释剂型 15 109 乙胺丁醇口服常释剂型 8 110 右佐匹克隆口服常释剂型 6 111 左氧氟沙星滴眼剂 32 112 左乙拉西坦口服液体剂 15 113 左乙拉西坦注射剂型 23 114 埃索美拉唑（艾司奥美拉唑）口服常释剂型 20 115 氨磺必利口服常释剂型 8 116 氨溴索注射剂 50 117 奥洛他定滴眼剂 19 118 奥洛他定滴眼剂0.4ml:0.4mg（0.1%） 7 119 吡嗪酰胺口服常释剂型 10 120 丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂 15 121 布洛芬口服常释剂型 10 122 布洛芬注射液 8 123 度洛西汀口服常释剂型 12 124 多索茶碱注射剂 36 125 恩格列净口服常释剂型 39 126 恩曲他滨替诺福韦口服常释剂型 5 127 伏立康唑口服常释剂型 15 128 格列齐特缓释控释剂型 19 129 加巴喷丁口服常释剂型 7 130 卡格列净口服常释剂型 12 131 喹硫平缓释控释剂型 15 132 洛索洛芬口服常释剂型 7 133 氯雷他定口服常释剂型 10 134 莫沙必利口服常释剂型 7 135 那格列奈口服常释剂型 4 136 诺氟沙星口服常释剂型 18 137 帕瑞昔布注射剂 31 138 泮托拉唑口服常释剂型 14 139 泮托拉唑注射剂 38 140 培哚普利口服常释剂型 9 141 硼替佐米注射剂 19 142 普拉克索缓释控释剂型 17 143 普拉克索口服常释剂型 6 144 普瑞巴林口服常释剂型 31 145 羟苯磺酸口服常释剂型 17 146 瑞格列奈口服常释剂型 6 147 替格瑞洛口服常释剂型（60mg） 18 148 吸入用硫酸沙丁胺醇溶液 19 149 索拉非尼口服常释剂型 7 150 特比萘芬口服常释剂型 6 151 替米沙坦口服常释剂型 27 152 替莫唑胺口服常释剂型 11 153 头孢丙烯口服常释剂型 11 154 透明质酸钠（玻璃酸钠）滴眼剂（0.1%） 22 155 透明质酸钠（玻璃酸钠）滴眼剂（0.3%） 26 156 透明质酸钠（玻璃酸钠）滴眼剂 1 157 缬沙坦氨氯地平Ⅰ口服常释剂型 36 158 缬沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 13 159 注射用比伐芦定 9 160 左氧氟沙星口服常释剂型 39 161 ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液 4 162 阿法骨化醇口服常释剂型 7 163 阿立哌唑口服常释剂型 10 164 阿奇霉素注射剂 33 165 阿昔洛韦口服常释剂型 8 166 埃索美拉唑（艾司奥美拉唑）注射剂 36 167 奥洛他定口服常释剂型 6 168 贝那普利口服常释剂型 7 169 苯磺顺阿曲库铵注射剂 14 170 比卡鲁胺口服常释剂型 8 171 布地奈德吸入剂 12 172 达比加群酯口服常释剂型（75mg/150mg） 11 173 达比加群酯口服常释剂型（110mg） 13 174 单硝酸异山梨酯缓释控释剂型 11 175 碘海醇注射剂30% 10 176 碘海醇注射剂35% 8 177 碘海醇注射剂 1 178 碘克沙醇注射剂27% 3 179 碘克沙醇注射剂32% 9 180 度他雄胺软胶囊 4 181 氟康唑注射剂型 22 182 复方异丙托溴铵吸入剂 21 183 法舒地尔注射剂 10 184 格列吡嗪缓释控释剂型 8 185 格列吡嗪口服常释剂型 12 186 格隆溴铵注射液 2 187 枸橼酸氢钾钠颗粒 10 188 吉西他滨注射剂 15 189 兰索拉唑注射剂 24 190 乐卡地平口服常释剂型 6 191 利伐沙班口服常释剂型（10mg） 40 192 利伐沙班口服常释剂型（15mg） 20 193 利伐沙班口服常释剂型（20mg） 18 194 利伐沙班口服常释剂型（2.5mg） 9 195 利奈唑胺葡萄糖注射剂 17 196 硫辛酸注射剂 24 197 罗哌卡因注射剂型 22 198 美托洛尔口服常释剂型 20 199 米格列醇口服常释剂型 4 200 米索前列醇口服常释剂型 3 201 帕洛诺司琼注射剂（5ml:0.25mg） 22 202 沙格列汀口服常释剂型 8 203 替硝唑口服常释剂型 9 204 头孢呋辛注射剂型 44 205 头孢曲松注射剂型 35 206 头孢他啶注射剂 43 207 文拉法辛缓释控释剂型 19 208 西那卡塞口服常释剂型 10 209 胸腺法新注射剂 12 210 异丙嗪口服常释剂型 4 211 异丙托溴铵吸入剂（2ml:0.25mg） 7 212 异丙托溴铵吸入剂 21 213 脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂（1000ml/1500ml）（氨基酸15） 1 214 脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂（900ml/1026ml/1440ml/1920ml/2400ml）（氨基酸17） 5 215 苯达莫司汀注射剂 10 216 紫杉醇注射剂 10 217 左氧氟沙星注射剂型 38 218 中/长链脂肪乳注射剂 16 219 氯化钾缓释控释剂型 7 220 地西他滨注射剂 7 221 奥沙利铂注射剂 11 222 莫西沙星滴眼剂 38 223 贝他斯汀口服常释剂型 3 224 头孢唑林注射剂型 32 225 多西他赛注射剂 13 226 更昔洛韦注射剂 18 227 阿法替尼口服常释剂型 11 228 阿立哌唑口腔崩解片 10 229 昂丹司琼注射剂 8 230 奥美拉唑注射剂 40 231 奥曲肽注射剂 20 232 奥司他韦口服常释剂型 44 233 奥硝唑口服常释剂型 11 234 吡格列酮口服常释剂型 8 235 丙酚替诺福韦口服常释剂型 35 236 醋酸钙口服常释剂型（片剂） 9 237 单硝酸异山梨酯口服常释剂型 10 238 碘帕醇注射剂30% 5 239 碘帕醇注射剂37% 10 240 厄洛替尼口服常释剂型 11 241 二甲双胍维格列汀口服常释剂型 7 242 氟桂利嗪口服常释剂型 14 243 氟哌噻吨美利曲辛口服常释剂型 6 244 磺达肝癸钠注射剂 8 245 甲磺酸仑伐替尼胶囊 15 246 甲泼尼龙口服常释剂型 8 247 甲泼尼龙注射剂<100mg 9 248 甲泼尼龙注射剂≥100mg 7 249 咖啡因注射剂 7 250 克林霉素磷酸酯注射剂 30 251 拉考沙胺口服常释剂型 16 252 来氟米特口服常释剂型 9 253 利多卡因注射剂 36 254 罗红霉素口服常释剂型 9 255 罗库溴铵注射剂 21 256 吗替麦考酚酯口服常释剂型-报量为器官移植抗排异适应症 11 257 吗替麦考酚酯口服常释剂型-报量为除器官移植抗排异以外的其他适应症（如狼疮性肾炎等） 11 258 美罗培南注射剂 15 259 美托洛尔缓释剂型 15 260 帕洛诺司琼注射剂（1.5ml:0.075mg） 11 261 普萘洛尔口服常释剂型 7 262 米卡芬净注射剂 10 263 米力农注射剂 18 264 帕立骨化醇注射剂 8 265 舒尼替尼口服常释剂型 11 266 特布他林吸入剂 25 267 替加环素注射剂 14 268 替罗非班注射剂型 18 269 头孢吡肟注射剂型 12 270 头孢克洛口服液体剂 12 271 头孢克肟颗粒剂 12 272 头孢克肟口服常释剂型 28 273 头孢美唑注射剂型 17 274 头孢米诺注射剂 23 275 硝苯地平缓释剂型 16 276 硝苯地平控释剂型 25 277 鲁拉西酮口服常释剂型 17 278 盐酸美金刚缓释胶囊 10 279 伊班膦酸注射剂 10 280 伊立替康注射剂 8 281 依巴斯汀口服常释剂型 7 282 依达拉奉注射剂型 14 283 依替巴肽注射剂 10 284 依折麦布口服常释剂型 14 285 注射用替莫唑胺 3 286 唑来膦酸注射剂（100ml:4mg以及5ml:4mg） 17 287 唑来膦酸注射剂（100ml:5g） 9 288 阿加曲班注射剂 27 289 阿托西班注射剂 10 290 氨甲环酸注射剂型 34 291 氨氯地平阿托伐他汀口服常释剂型 16 292 丙氨酰谷氨酰胺注射剂 14 293 丙戊酸钠注射剂 15 294 非洛地平非洛地平Ⅱ缓释控释剂型 12 295 呋塞米注射剂 24 296 骨化三醇口服常释剂型 16 297 甲钴胺注射剂 13 298 氯沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 8 299 米氮平口服常释剂型 7 300 那屈肝素（那曲肝素）注射剂 9 301 复方磺胺甲噁唑口服常释剂型 8 302 依诺肝素注射剂 15 303 生长抑素注射剂 17 304 酮咯酸氨丁三醇注射剂 18 305 托拉塞米注射剂 15 306 熊去氧胆酸口服常释剂型 19 307 奥普力农注射剂 13 308 左氨氯地平（左旋氨氯地平）口服常释剂型 23 309 左布比卡因注射剂 7 310 左卡尼汀注射剂 23 311 阿莫西林克拉维酸钾口服常释剂型 12 312 阿莫西林克拉维酸注射剂 14 313 氨曲南注射剂 13 314 奥硝唑注射剂型 30 315 比阿培南注射剂型 11 316 达托霉素注射剂 8 317 伏立康唑注射剂 22 318 甲硝唑注射剂型 21 319 利福平、利福平Ⅱ口服常释剂型 10 320 奥司他韦干混悬剂 32 321 哌拉西林他唑巴坦注射剂 22 322 头孢地尼颗粒剂 15 323 头孢哌酮舒巴坦注射剂 34 324 头孢噻肟注射剂 34 325 头孢西丁注射剂型 26 326 头孢地嗪注射剂 8 为了更准确测算产品限价和询价，我又按照包装数量差比价办法，重新计算了最高有效申报价和询价基准。数据已经更新到《1-8批国采续约品种分析数据表》第六版中。有需要的朋友，可以联系客服。《1-8批国采续约品种分析数据表》内容包括：表1、316个品种综合分析：每个品种的价格信息（包括最高限价、询价基准、最新低价），市场规模信息（品种总销售额、金额排名第一企业及份额占比、总销售数量、数量排名前三企业及份额占比）、竞争格局（过评仿制药企业数）；表2、7500+过评企业批文清单；表3、1-8批首次中选结果汇总表。表格已经更新到第六版，新增内容如下：已完成所有1-8批国采品种最高有效申报价、询价基准等信息；补充部分批文数据。摩熵药筛小程序年度高级会员，可以联系客服免费领取数据表；非会员朋友，也可以联系客服，199元付费购买。

带量采购

2025-12-18

·医药代表

国采再临！317 个品种报量开启

国采 1~8 批接续工作进入了新阶段，已经有省份发布了报量通知。 317 个品种，一个个熟悉的名字，点缀过多少小伙伴们的职业轨迹，堪称一代医药人的集体记忆，一下子又把百万医药人又拉回旧战场。下面给 MRCLUB 的小伙伴们具体分享一下。 12 月 17 日，山西省药械集中招标采购中心发布《关于组织医疗机构填报国家组织药品集中采购接续相关药品需求量的通知》（晋药招〔2025〕185号），要求各市医保局组织辖区内医疗机构填报国家组织药品集中采购接续相关药品需求量。从《通知》发布的“拟接续采购品种范围名单”来看，共有 317 个，具体名单如下： # 国采批次品种名称 1 第一批阿托伐他汀口服常释剂型 2 第一批艾司西酞普兰口服常释剂型 3 第一批氨氯地平口服常释剂型 4 第一批奥氮平口服常释剂型 5 第一批厄贝沙坦口服常释剂型 6 第一批厄贝沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 7 第一批恩替卡韦口服常释剂型 8 第一批氟比洛芬酯注射剂 9 第一批福辛普利口服常释剂型 10 第一批吉非替尼口服常释剂型 11 第一批赖诺普利口服常释剂型 12 第一批利培酮口服常释剂型 13 第一批氯吡格雷口服常释剂型 14 第一批氯沙坦口服常释剂型 15 第一批蒙脱石口服散剂 16 第一批孟鲁司特口服常释剂型 17 第一批帕罗西汀口服常释剂型 18 第一批培美曲塞注射剂 19 第一批瑞舒伐他汀口服常释剂型 20 第一批替诺福韦二吡呋酯口服常释剂型 21 第一批头孢呋辛酯（头孢呋辛）口服常释剂型 22 第一批伊马替尼口服常释剂型 23 第一批依那普利口服常释剂型 24 第一批右美托咪定注射剂型 25 第一批左乙拉西坦口服常释剂型 26 第二批阿比特龙口服常释剂型 27 第二批阿莫西林口服常释剂型 28 第二批阿奇霉素口服常释剂型 29 第二批奥美沙坦酯口服常释剂型 30 第二批比索洛尔口服常释剂型 31 第二批对乙酰氨基酚口服常释剂型 32 第二批多奈哌齐口服常释剂型 33 第二批氟康唑口服常释剂型 34 第二批福多司坦口服常释剂型 35 第二批格列美脲口服常释剂型 36 第二批甲硝唑口服常释剂型 37 第二批聚乙二醇口服散剂 38 第二批坎地沙坦酯口服常释剂型 39 第二批克林霉素口服常释剂型 40 第二批铝碳酸镁咀嚼片 41 第二批美洛昔康口服常释剂型 42 第二批莫西沙星口服常释剂型 43 第二批曲美他嗪缓释控释剂型 44 第二批索利那新口服常释剂型 45 第二批特拉唑嗪口服常释剂型 46 第二批替吉奥口服常释剂型 47 第二批头孢氨苄口服常释剂型 48 第二批头孢拉定口服常释剂型 49 第二批辛伐他汀口服常释剂型 50 第二批异烟肼口服常释剂型 51 第二批吲达帕胺口服常释剂型 52 第二批注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 53 第二批左西替利嗪口服常释剂型 54 第二批阿德福韦酯口服常释剂型 55 第二批阿卡波糖口服常释剂型 56 第二批安立生坦片 57 第二批他达拉非片 58 第三批阿莫西林颗粒剂 59 第三批阿那曲唑口服常释剂型 60 第三批阿哌沙班口服常释剂型 61 第三批阿扎胞苷注射剂 62 第三批氨基葡萄糖口服常释剂型 63 第三批氨溴索口服常释剂型 64 第三批奥氮平口腔崩解片 65 第三批布洛芬缓释控释剂型 66 第三批布洛芬颗粒剂 67 第三批地氯雷他定口服常释剂型 68 第三批多潘立酮口服常释剂型 69 第三批非布司他口服常释剂型 70 第三批非那雄胺口服常释剂型(1mg） 71 第三批非那雄胺口服常释剂型(5mg） 72 第三批氟西汀口服常释剂型 73 第三批环丙沙星口服常释剂型 74 第三批甲钴胺口服常释剂型 75 第三批卡培他滨口服常释剂型 76 第三批卡托普利口服常释剂型 77 第三批喹硫平口服常释剂型 78 第三批来曲唑口服常释剂型 79 第三批利奈唑胺口服常释剂型 80 第三批氯氮平口服常释剂型 81 第三批美金刚口服常释剂型 82 第三批奥美拉唑口服常释剂型 83 第三批二甲双胍缓释控释剂型 84 第三批二甲双胍口服常释剂型 85 第三批枸橼酸西地那非片 86 第三批克拉霉素口服常释剂型 87 第三批孟鲁司特颗粒剂 88 第三批莫西沙星氯化钠注射剂 89 第三批匹伐他汀口服常释剂型 90 第三批坦洛新（坦索罗辛）缓释控释剂型 91 第三批替格瑞洛口服常释剂型(90mg) 92 第三批盐酸达泊西汀片 93 第三批左乙拉西坦口服液体剂 94 第三批左乙拉西坦注射剂型 95 第三批孟鲁司特咀嚼片 96 第三批普芦卡必利口服常释剂型 97 第三批曲美他嗪口服常释剂型 98 第三批塞来昔布口服常释剂型 99 第三批舍曲林口服常释剂型 100 第三批碳酸氢钠口服常释剂型 101 第三批头孢地尼口服常释剂型 102 第三批头孢克洛口服常释剂型 103 第三批托法替布口服常释剂型 104 第三批维格列汀口服常释剂型 105 第三批维生素B6口服常释剂型 106 第三批西酞普兰口服常释剂型 107 第三批西替利嗪口服常释剂型 108 第三批缬沙坦口服常释剂型 109 第三批依托考昔口服常释剂型 110 第三批乙胺丁醇口服常释剂型 111 第三批右佐匹克隆口服常释剂型 112 第三批左氧氟沙星滴眼剂 113 第四批奥洛他定滴眼剂 114 第四批透明质酸钠（玻璃酸钠）滴眼剂（0.1%） 115 第四批透明质酸钠（玻璃酸钠）滴眼剂（0.3%） 116 第四批布洛芬注射液 117 第四批卡格列净口服常释剂型 118 第四批那格列奈口服常释剂型 119 第四批泮托拉唑注射剂 120 第四批培哚普利口服常释剂型 121 第四批硼替佐米注射剂 122 第四批缬沙坦氨氯地平Ⅰ口服常释剂型 123 第四批缬沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 124 第四批注射用比伐芦定 125 第四批埃索美拉唑（艾司奥美拉唑）口服常释剂型 126 第四批吡嗪酰胺口服常释剂型 127 第四批布洛芬口服常释剂型 128 第四批度洛西汀口服常释剂型 129 第四批恩格列净口服常释剂型 130 第四批恩曲他滨替诺福韦口服常释剂型 131 第四批喹硫平缓释控释剂型 132 第四批泮托拉唑口服常释剂型 133 第四批普拉克索缓释控释剂型 134 第四批普瑞巴林口服常释剂型 135 第四批羟苯磺酸口服常释剂型 136 第四批替格瑞洛口服常释剂型(60mg) 137 第四批替米沙坦口服常释剂型 138 第四批氨磺必利口服常释剂型 139 第四批氨溴索注射剂 140 第四批丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂 141 第四批多索茶碱注射剂 142 第四批伏立康唑口服常释剂型 143 第四批格列齐特缓释控释剂型 144 第四批加巴喷丁口服常释剂型 145 第四批洛索洛芬口服常释剂型 146 第四批氯雷他定口服常释剂型 147 第四批莫沙必利口服常释剂型 148 第四批诺氟沙星口服常释剂型 149 第四批帕瑞昔布注射剂 150 第四批普拉克索口服常释剂型 151 第四批瑞格列奈口服常释剂型 152 第四批索拉非尼口服常释剂型 153 第四批特比萘芬口服常释剂型 154 第四批替莫唑胺口服常释剂型 155 第四批头孢丙烯口服常释剂型 156 第四批吸入用硫酸沙丁胺醇溶液 157 第四批左氧氟沙星口服常释剂型 158 第五批 ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液 159 第五批碘海醇注射剂30% 160 第五批碘海醇注射剂35% 161 第五批中/长链脂肪乳注射剂 162 第五批阿昔洛韦口服常释剂型 163 第五批奥洛他定口服常释剂型 164 第五批贝那普利口服常释剂型 165 第五批氟康唑注射剂型 166 第五批格列吡嗪缓释控释剂型 167 第五批格列吡嗪口服常释剂型 168 第五批枸橼酸氢钾钠颗粒 169 第五批利奈唑胺葡萄糖注射剂 170 第五批氯化钾缓释控释剂型 171 第五批米格列醇口服常释剂型 172 第五批米索前列醇口服常释剂型 173 第五批莫西沙星滴眼剂 174 第五批替硝唑口服常释剂型 175 第五批异丙嗪口服常释剂型 176 第五批脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂 177 第五批紫杉醇注射剂 178 第五批阿法骨化醇口服常释剂型 179 第五批阿立哌唑口服常释剂型 180 第五批阿奇霉素注射剂 181 第五批埃索美拉唑（艾司奥美拉唑）注射剂 182 第五批奥沙利铂注射剂 183 第五批贝他斯汀口服常释剂型 184 第五批苯磺顺阿曲库铵注射剂 185 第五批比卡鲁胺口服常释剂型 186 第五批布地奈德吸入剂 187 第五批达比加群酯口服常释剂型（110mg) 188 第五批达比加群酯口服常释剂型（75mg/150mg) 189 第五批单硝酸异山梨酯缓释控释剂型 190 第五批地西他滨注射剂 191 第五批碘克沙醇注射剂 192 第五批度他雄胺软胶囊 193 第五批多西他赛注射剂 194 第五批法舒地尔注射剂 195 第五批复方异丙托溴铵吸入剂 196 第五批格隆溴铵注射液 197 第五批更昔洛韦注射剂 198 第五批吉西他滨注射剂 199 第五批兰索拉唑注射剂 200 第五批乐卡地平口服常释剂型 201 第五批利伐沙班口服常释剂型（10mg） 202 第五批利伐沙班口服常释剂型（15mg） 203 第五批利伐沙班口服常释剂型（20mg） 204 第五批硫辛酸注射剂 205 第五批罗哌卡因注射剂型 206 第五批美托洛尔口服常释剂型 207 第五批帕洛诺司琼注射剂（5ml:0.25mg） 208 第五批沙格列汀口服常释剂型 209 第五批头孢呋辛注射剂型 210 第五批头孢曲松注射剂型 211 第五批头孢他啶注射剂 212 第五批头孢唑林注射剂型 213 第五批文拉法辛缓释控释剂型 214 第五批西那卡塞口服常释剂型 215 第五批胸腺法新注射剂 216 第五批异丙托溴铵吸入剂 217 第五批苯达莫司汀注射剂 218 第五批左氧氟沙星注射剂型 219 第七批碘帕醇注射剂 220 第七批甲泼尼龙注射剂<100mg 221 第七批甲泼尼龙注射剂≥100mg 222 第七批盐酸美金刚缓释胶囊 223 第七批头孢米诺注射剂 224 第七批替罗非班注射剂型 225 第七批头孢吡肟注射剂型 226 第七批头孢美唑注射剂型 227 第七批依达拉奉注射剂型 228 第七批阿法替尼口服常释剂型 229 第七批阿立哌唑口腔崩解片 230 第七批昂丹司琼注射剂 231 第七批奥美拉唑注射剂 232 第七批奥曲肽注射剂 233 第七批奥司他韦口服常释剂型 234 第七批奥硝唑口服常释剂型 235 第七批吡格列酮口服常释剂型 236 第七批丙酚替诺福韦口服常释剂型 237 第七批醋酸钙口服常释剂型（片剂） 238 第七批单硝酸异山梨酯口服常释剂型 239 第七批厄洛替尼口服常释剂型 240 第七批氟桂利嗪口服常释剂型 241 第七批磺达肝癸钠注射剂 242 第七批咖啡因注射剂 243 第七批克林霉素磷酸酯注射剂 244 第七批拉考沙胺口服常释剂型 245 第七批来氟米特口服常释剂型 246 第七批利多卡因注射剂 247 第七批鲁拉西酮口服常释剂型 248 第七批甲磺酸仑伐替尼胶囊 249 第七批罗库溴铵注射剂 250 第七批吗替麦考酚酯口服常释剂型 251 第七批美罗培南注射剂 252 第七批美托洛尔缓释剂型 253 第七批米卡芬净注射剂 254 第七批米力农注射剂 255 第七批帕立骨化醇注射剂 256 第七批帕洛诺司琼注射剂（1.5ml:0.075mg） 257 第七批舒尼替尼口服常释剂型 258 第七批特布他林吸入剂 259 第七批替加环素注射剂 260 第七批头孢克洛口服液体剂 261 第七批头孢克肟颗粒剂 262 第七批头孢克肟口服常释剂型 263 第七批硝苯地平缓释剂型 264 第七批硝苯地平控释剂型 265 第七批伊班膦酸注射剂 266 第七批伊立替康注射剂 267 第七批依替巴肽注射剂 268 第七批依折麦布口服常释剂型 269 第七批唑来膦酸注射剂（100ml:4mg以及5ml:4mg） 270 第七批唑来膦酸注射剂（100ml:5g） 271 第七批二甲双胍维格列汀口服常释剂型 272 第七批氟哌噻吨美利曲辛口服常释剂型 273 第七批甲泼尼龙口服常释剂型 274 第七批罗红霉素口服常释剂型 275 第七批普萘洛尔口服常释剂型 276 第七批依巴斯汀口服常释剂型 277 第七批注射用替莫唑胺 278 第八批阿莫西林克拉维酸钾口服常释剂型 279 第八批氨氯地平阿托伐他汀口服常释剂型 280 第八批氯沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 281 第八批头孢哌酮舒巴坦注射剂 282 第八批氨甲环酸注射剂型 283 第八批奥硝唑注射剂型 284 第八批甲硝唑注射剂型 285 第八批头孢西丁注射剂型 286 第八批阿加曲班注射剂 287 第八批阿莫西林克拉维酸注射剂 288 第八批阿托西班注射剂 289 第八批氨曲南注射剂 290 第八批奥普力农注射剂 291 第八批奥司他韦干混悬剂 292 第八批比阿培南注射剂型 293 第八批丙氨酰谷氨酰胺注射剂 294 第八批丙戊酸钠注射剂 295 第八批达托霉素注射剂 296 第八批非洛地平非洛地平Ⅱ缓释控释剂型 297 第八批呋塞米注射剂 298 第八批伏立康唑注射剂 299 第八批复方磺胺甲噁唑口服常释剂型 300 第八批骨化三醇口服常释剂型 301 第八批甲钴胺注射剂 302 第八批利福平、利福平Ⅱ口服常释剂型 303 第八批米氮平口服常释剂型 304 第八批那屈肝素（那曲肝素）注射剂 305 第八批哌拉西林他唑巴坦注射剂 306 第八批生长抑素注射剂 307 第八批酮咯酸氨丁三醇注射剂 308 第八批头孢地尼颗粒剂 309 第八批头孢地嗪注射剂 310 第八批头孢噻肟注射剂 311 第八批托拉塞米注射剂 312 第八批熊去氧胆酸口服常释剂型 313 第八批依诺肝素注射剂 314 第八批左氨氯地平（左旋氨氯地平）口服常释剂型 315 第八批左布比卡因注射剂 316 第八批左卡尼汀注射剂 317 —— 利伐沙班口服常释剂型（2.5mg）如前所述，国采 1~8 批接续工作启动于今年 10 月底，10 月 29 日，国家组织药品集中采购接续采购联盟发布《关于开展国家组织药品集中采购接续相关药品信息填报工作的通知》，国采 1~8 批接续工作就此拉开了帷幕，据当时公告，共有 316 个药品进入拟采购清单（详情见 MRCLUB 历史消息：316个品种！新一轮全国药品集采启动）。本月 5 日，国家组织药品集中采购接续采购联盟发布通知，根据国家组织药品集中采购接续工作安排，将本阶段信息填报系统延长开放，延长开放期为 2025 年 12 月 5 日-12 月 9 日 17 时。据 5 日《通知》，截止时间前审核通过的各厂牌药品信息将作为本次医疗机构填报需求量的选择范围；未在规定时间内填报信息并提交的药品，将不纳入医疗机构填报需求量的选择范围。需开展信息填报的药品，也比 10 月底的拟采购清单多了一个利伐沙班口服常释剂型（2.5mg），总数达到了 317 个，和现在的报量品种数量一致。而据现在山西省药械集中招标采购中心的这份《通知》，本次报量依然是线上直报方式，本周五（12 月 19 日）正式启动医疗机构报量，医疗机构须按要求填报相关药品采购需求量，并于12月29日前提交数据。 12 月 30 日（下周二）17:00 前，要求各县市医疗保障局完成相关药品采购需求量审核工作。看来发标书要等到明年 1 月份了。报量监管这次报量监管要求比较详细，给 MRCLUB 的小伙伴们分享一下。《通知》指出，要加强对医疗机构报量工作的监管。各地医保部门要指导医疗机构综合考虑临床需求变化，足量报量。针对使用量呈上升趋势的品种，如临床指南推荐地位提升等，应适当增加剂量。针对使用量可能降低的品种，如医院相关科室调减等，允许适当减少剂量，但须作出说明并提供证明材料。针对使用量存在不稳定性的品种，如与季节性、流行性疾病有关等，应综合考虑疾病特点，合理报量。除此之外，还要求各地医保局严格审核医疗机构报量。各级医保部门要认真负责，检查医疗机构是否存在采购需求量与实际医疗服务能力明显不符、上传信息缺少签字或盖章等情况，及时纠正数据差错，提高数据填报准确性。各级医保部门需将该品种的医疗机构报量与有历史采购量进行比对，在医疗机构报量低于平均采购量的 80% 时，要求医疗机构作出说明，对于有历史采购量而不参与报量的医疗机构，需在后期落地执行监测时重点关注。为配合卫生健康部门加强合理用药管理，对限适应症报量的品种允许在平均采购量 80% 的基础上适当减少报量。对于基本医保以外的医疗服务，例如不纳入基本医保报销范围的特需医疗、国际医疗的用药，可不纳入报量范围。除此之外，还要求做好与基本药物政策衔接。报量品种清单已标识基本药物品规，各省份医保部门需在报量通知或培训中向医疗机构明确，未过评的基本药物规格由医疗机构自行在过评规格中折算填报采购需求量，提示医疗机构切实根据临床需求报量。同通用名、同给药途径的不同剂型合并采购。报量品种清单已按医保合并剂型对相关剂型进行归类，提示医疗机构相关剂型的报量将按有效含量折算后合并计算，但临床使用场景不同、不能完全替代的规格除外，如儿童用药规格等，会单独进行标注，采购量可不折算。落地实施时各级医保部门要按规定做好价格管理和使用情况监测。近日热点阅读： A司首款呼吸生物制剂纳入医保 S司调整疫苗策略？！真相是这样的国采可替代品种，省际联盟集采启动一知名药企涉嫌单位行贿被诉国产首个全人源抗EGFR单抗来了勃林格殷格翰更换大中华区负责人被合规举报，又一外企大佬离任 H药胃癌围手术适应症纳入优先审评 300万年薪CEO职位，田丰接棒刘敏自免赛道，“诺奖”新贵如何再下一城三家药企，公开致歉第12批国采，有消息了 123个品种集采，价格联动全国刘敏下一站，又是一家创新药企于文明被移送检察机关医药巨头官宣副董事长，17天前刚升总经理心脉医疗，更换董事长 2025医药人的收入，增了还是降了？申捷®新适应症获批，背后是硬数据赛诺菲诚聘血液肿瘤医药精英拜耳中国最新全国职位阿斯利康血液肿瘤全国职位 BMS玛伐凯泰团队再扩百人百济神州血液团队扩招&销售热招最新药企内部招聘（12月17日更新） #跨国药企在进博会医药代表伴您成长！

带量采购

2025-12-16

·靶点圈

TDP-43的“双面人生”：从HIV抑制因子到神经退行杀手，一文带你全景解析其分子机制

Vol.01 -TDP-43基础信息：结构与研究历史- TDP-43作为高度保守的RNA结合蛋白，其结构决定功能多样性，研究历史则见证了其从病毒调控因子到神经退行性疾病核心靶点的认知转变。分子结构 TDP-43的分子结构呈现线性分段特征，核心包含N端结构域(NTD)、核定位信号(NLS)、RNA识别基序(RRM1/2)、核输出信号(NES)及C端结构域(CTD)，各结构域按特定顺序排列，共同实现其核质穿梭、核酸结合及蛋白相互作用等功能。图1 TDP-43的结构 ◆ N端结构域(NTD，残基1-102)：参与蛋白寡聚化，与DNA结合相关，为其在基因组调控中的作用提供结构基础，支撑其与核酸或其他蛋白的初步相互作用。 ①结构特点：1-77位为球状折叠，78-102位为无序区，类似泛素样DIX结构域，可通过“头-尾排列”形成动态螺线管结构；含核定位信号(NLS，残基82-98)，通过与importin-α1结合介导核输入，importin-α1/β异二聚体会破坏NTD二聚化，促进核转运。 ②核心功能：介导生理状态下核内TDP-43寡聚化，为RNA剪接提供“招募平台”(如调控SMN、TNIK基因剪接)；空间分离CTD，避免其病理聚集——NTD二聚化缺陷(如S48磷酸化)会导致TDP-43胞质聚集，诱发神经毒性。 ③病理关联：散发性ALS患者脑与脊髓中TDP-43寡聚化受损，伴随运动神经元病理包涵体；NLS附近修饰(如R83磷酸化、K82Q乙酰化模拟突变)会破坏importin结合，阻断核输入，导致胞质滞留。 ◆ RNA识别基序(RRMs，RRM1：104-176位；RRM2：192-262位)：核心功能域，特异性结合UG-richRNA序列(或TG-richDNA序列)，为其调控RNA剪接、mRNA稳定性等生理功能提供分子基础，决定了其与核酸结合的亲和力和特异性。 ①结构特点：均为“β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5”拓扑，RRM1的α1-β2环扩展，增强蛋白-RNA相互作用；RRM2负责序列特异性结合；可结合ATP(RRM1亲和力高于RRM2)，通过π-阳离子作用与氢键稳定结构，ATP结合口袋较RNA结合口袋更深，可与核酸协同稳定RRMs。 ②核心功能：形成带正电的延伸沟槽，结合UG-richRNA(如AUG12序列)，调控可变剪接(如抑制UNC13A、STMN2的隐蔽外显子纳入)；RNA结合可降低RRMs的构象可塑性(如减少RRM1部分解折叠)，抑制其聚集倾向——无RNA时RRMs易发生构象紊乱，增加病理风险。 ③病理关联：含淀粉样核心区域，与NES(239-250位)重叠，易形成纤维聚集体；ALS相关突变(如D169G)会破坏RRM2的ATP结合能力，降低结构稳定性，促进聚集；优先结合含N¹-甲基腺苷(m¹A)的CAG重复RNA，诱导胞质聚集，与HD、ALS病理相关。 ◆ C端朊病毒样结构域(CTD，残基263-414)：含甘氨酸-丙氨酸富集区(GaroS)、丙氨酸-半胱氨酸富集区(AC)等，核心作用是介导蛋白-蛋白相互作用，为与其他RNA结合蛋白、染色质重塑因子等的协作提供结构支撑；同时，CTD也是病理状态下形成聚集体的关键区域——异常条件下(如突变、氧化应激)，CTD的构象改变会导致TDP-43发生不溶性聚集，引发神经毒性。 ①结构组成：核心为“GaroS-疏水区-Q/N-rich-GaroS”结构：两个甘氨酸-芳香族-丝氨酸富集区(GaroS)，中间夹疏水段与谷氨酰胺/天冬酰胺富集区(AC)；疏水段在脂质环境中为Ω-环-螺旋构象，非脂质环境中为螺旋-转角-螺旋构象，是LLPS与寡聚化的关键。图2 TDP-43结构域的示意图 ②核心功能：介导LLPS：通过疏水段的瞬时螺旋-螺旋相互作用、N端精氨酸残基的静电作用，驱动TDP-43形成液滴(如应激颗粒)，RNA结合可维持液滴流动性，避免固化；参与蛋白-蛋白相互作用：如与SARS-CoV-2核衣壳蛋白结合加速凝聚体形成，与α-突触核蛋白形成杂交聚集体，增强细胞毒性。图3 TDP-43 LLPS和细胞核和细胞质中的聚集 ③病理关联：突变：含多数ALS/FTD相关突变(如A315E、Q331K、M337V)，突变会加速LLPS向不可逆聚集转化——如A315E通过与R293静电作用形成R型核心(PDBID：6N3C)，M337V导致液滴流动性丧失，破坏蛋白稳态；磷酸化：磷酸化(S403/S404、S409/S410)为病理标志：短程疏水作用与长程静电作用共同调控LLPS，过度磷酸化会抑制LLPS但增强聚集；纤维结构多态性：FTLD-TDPTypeA为“V型折叠”，ALS与FTLD-TDPTypeB为“双螺旋结构”，不同构象对应疾病特异性毒性。 TDP-43研究的五大里程碑(1995-2024) TDP-43研究可分为五个阶段，从“病毒调控因子”逐步成为“神经退行性疾病核心靶点”，并扩展至非神经领域。图4 TDP-43研究的主要发现和里程碑的时间表 ◆病理标志物确立(1995-2009)：验证TDP-43病理与疾病的相关性，建立“TDP-43蛋白病”诊断分类。 ①1995年：首次鉴定为结合HIV-1病毒TAR-DNA序列的蛋白，调控病毒基因表达(无神经关联)。 ②2006年：突破性发现——TDP-43是ALS(肌萎缩侧索硬化症)和FTD(额颞叶痴呆)患者脑内泛素化包涵体的主要成分，正式关联神经退行性疾病。 ③2008年：发现TARDBP基因突变(如A90V)是家族性ALS病因，95%ALS病例存在TDP-43核丢失与胞质聚集。 ◆RNA代谢功能解析(2010-2015)：从“病理描述”转向“生理功能”，阐明TDP-43在转录后调控中的核心作用。 ①明确TDP-43为核心剪接因子：调控4000+mRNA的可变剪接(如SMN、UNC13A)，抑制隐蔽外显子纳入(如STMN2)。 ②发现其双向调控mRNA稳定性：稳定G3BP1、Add2-mRNA，降解CDK6、tau-mRNA。。 ③RRM1-RRM2-RNA复合物结构：解析RRM1-RRM2-RNA复合物结构，揭示RNA结合特异性机制。 ◆细胞功能网络扩展(2016-2018)：从“RNA代谢”扩展至“细胞稳态网络”，关联线粒体、自噬、组织再生等功能。 ①线粒体功能：TDP-43定位于线粒体(TOM20、TIM44)，稳定mt-tRNA，病理状态下线粒体TDP-43升高，破坏呼吸链与钙稳态。 ②自噬调控：TDP-43缺失会阻断自噬流，PGRN缺陷细胞中自噬受损会加速TDP-43聚集。 ③肌肉再生：与肌特异性lncRNA-Myolinc结合，调控MyoD、Acta1等基因，维持肌分化。 ◆液-液相分离(LLPS)机制(2019-2022)：解析LLPS的分子机制，明确其在“生理凝聚形成”与“病理聚集”中的转化关系。 ①2019年：证实TDP-43的LLPS是生理/病理的关键节点——NTD寡聚化与CTD疏水作用共同驱动LLPS，RNA结合维持液滴流动性。 ②发现ALS突变(如M337V)会破坏LLPS动态：液滴固化为聚集体，阻断自噬调控与RNA转运。 ③鉴定LLPS调控因子：ATP通过结合CTD精氨酸残基双向调控LLPS，PAR(多聚ADP核糖)促进TDP-43进入应激颗粒。 ◆非神经系统作用(2023-2024)：拓展TDP-43的生理功能边界，探索其在多器官疾病中的作用。 ①生殖系统：TDP-43缺失导致精子发生减数分裂失败，调控小鼠SP-10基因转录。 ②肿瘤：在乳腺癌中通过CD44可变剪接维持癌症干细胞特性，在肝癌中上调ABHD2抑制凋亡。 ③病毒感染：与SARS-CoV-2核衣壳蛋白共定位，通过LLPS促进病毒复制，诱发神经毒性。图5 TDP-43研究格局 Vol.02 -TDP-43的生理功能- TDP-43在细胞内扮演“多面手”角色，核心涉及RNA代谢、DNA调控、应激反应和线粒体功能，是维持细胞稳态的关键分子。 RNA代谢调控(核心功能) TDP-43通过结合4000+mRNA靶标，从多个环节调控RNA生命周期： ◆可变剪接调控： ①促进或抑制靶基因剪接：如调控RXRG、SMN(运动神经元生存基因)、TNIK(精神分裂症相关基因)等。 ②抑制“隐蔽外显子(CE)”包含物：如STMN2、UNC13A，避免异常转录本生成。图6 TDP-43对隐性外显子(CE)剪接的调控及其后果 ◆mRNA稳定性调节： ①双向作用：稳定G3BP1(应激颗粒成分)、Add2(β-内收蛋白)等mRNA；加速CDK6(周期蛋白激酶)、tau(阿尔茨海默病相关蛋白)等mRNA降解。 ◆非编码RNA调控： ①参与miRNA生成(canonical通路：核内加工；non-canonical通路：依赖剪接体生成mirtron)。 ②与lncRNA(如Myolinc)结合：调控肌肉分化相关基因(如MyoD、Acta1)的转录。 ◆翻译调控：与脆性X综合征蛋白(FMRP)协作，抑制Map1b、Rac1等mRNA的翻译起始。 DNA相互作用与染色质动态 TDP-43的DNA结合能力拓展了其功能边界，参与基因组稳定和转录调控： ◆DNA结合特性： ①高亲和力结合单链DNA(ssDNA)的TG重复序列，亲和力优于UG-rich-RNA。 ②结合双链DNA(dsDNA)的游离末端，参与DNA损伤修复。 ◆转录调控(双向作用)： ①抑制：结合小鼠Acrv1基因启动子的GTGTGT基序，将其锚定到核基质，隔离转录机器； ②激活：在人单核细胞中与NF-κB协作，增强LPS诱导的TNF-alpha表达；在SH-SY5Y细胞中激活CHOP-promoter(需RRM结构域)。 ◆染色质重塑： ①与染色质重塑复合物(如SWI/SNF、Trithorax)相互作用，干扰Chd1(果蝇)/CHD2(人)招募到应激响应基因(如Hsp70)，影响核小体清除； ②维持异染色质状态，沉默逆转录转座子(如LINE-1)，减少其激活导致的基因组插入突变。表1 TDP-43调控的染色质和转录因子应激反应与线粒体功能 ◆细胞应激响应：应激状态下与核糖体结合，参与应激颗粒形成，暂停翻译并促进细胞保护蛋白合成。 ◆线粒体调控： ①生理状态下少量定位于神经元线粒体，稳定线粒体tRNA(mt-tRNA)； ②病理状态下(如ALS/FTLD)线粒体TDP-43水平升高，破坏钙稳态、减少ATP生成、增加氧化应激。图7 TDP-43的结构和功能 Vol.03 -TDP-43的病理机制- TDP-43功能紊乱是多种疾病的核心病理事件，主要通过“功能丢失”和“毒性获得”双重机制致病。图8 TDP-43病理学及其在RNA代谢中的作用蛋白聚集与核质错位 ◆核心病理特征：生理状态下核内富集的TDP-43，病理状态下向胞质转移，形成不溶性、超磷酸化、泛素化的聚集体。 ◆致病机制： ①功能丢失：核内TDP-43减少，导致隐蔽外显子激活(如STMN2异常剪接，影响轴突再生)、RNA剪接紊乱。 ②毒性获得：胞质聚集体sequester其他RNA结合蛋白/RNA，干扰应激颗粒动态、RNA运输，诱发神经毒性。 ◆传播特性：聚集体具有“朊病毒样”行为，通过突触传递在脑区扩散，解释疾病进行性发展。线粒体功能障碍 TDP-43异常定位到线粒体是关键病理环节： ◆直接影响：与线粒体成分结合，破坏电子传递链，减少ATP生成。 ◆间接影响：调控线粒体相关基因(如mt-tRNA、呼吸链蛋白)的RNA加工，加重线粒体形态异常和氧化应激。图9 TDP-43对线粒体功能和肌肉干细胞调节的影响非细胞自主性损伤(胶质细胞参与) TDP-43病理不仅影响神经元，还通过胶质细胞放大损伤： ◆ 星形胶质细胞：TDP-43聚集导致代谢转运体(如MCT1)下调，减少对神经元的乳酸供应。 ◆小胶质细胞：激活后释放炎症因子(如TNF-alpha、IL-1β)，加重神经炎症和氧化应激。图10 TDP-43功能障碍及其对神经元线粒体功能和神经胶质支持的影响蛋白质质控与表观遗传紊乱 ◆蛋白降解系统受损：TDP-43超磷酸化抑制泛素-蛋白酶体降解；其缺失则削弱自噬/线粒体自噬，导致毒性蛋白堆积。 ◆表观遗传异常： ①组蛋白修饰：突变TDP-43(如M337V)改变H3S10Ph-K14Ac、H3K9me3水平，影响转录。 ②DNA甲基化：ALS患者运动神经元中，核TDP-43丢失与5mC/5hmC水平降低相关，导致突触基因表达异常。 Vol.04 -TDP-43相关疾病的治疗策略：直接与间接干预- 基于TDP-43病理机制，当前研究聚焦于“纠正功能异常”和“清除毒性聚集”两大方向，治疗策略围绕“纠正定位异常、清除聚集、缓解继发损伤”展开，涵盖小分子药物、生物制剂、基因干预等多维度手段，针对TDP-43聚集、核质运输异常、RNA代谢紊乱等关键病理环节：靶向TDP-43聚集与相分离：阻断毒性源头 TDP-43的胞质异常聚集(超磷酸化、寡聚化)与液-液相分离(LLPS)失衡是病理起始关键，此类策略直接干预蛋白聚合过程，减少毒性产物生成。 ◆ 小分子聚集抑制剂：通过结合TDP-43的C端朊病毒样结构域(尤其甘氨酸富集区)，竞争性抑制蛋白-蛋白相互作用，阻止寡聚化与纤维化；部分药物可促进聚集物解离。多数处于细胞/动物模型验证阶段，吖啶衍生物已在ALS果蝇模型中观察到运动功能改善，为后续临床转化奠定基础。 ①吖啶衍生物(如4,5-双{(N-羧甲基咪唑鎓)甲基}吖啶二溴化物)：在ALS细胞模型中显著减少TDP-43聚集，恢复RNA剪接功能(如纠正STMN2的隐蔽外显子异常纳入)，且无明显细胞毒性。 ②双硫代氨基脲-铜复合物：抑制TDP-43C端片段(如TDP-25)的聚集，减少其在应激颗粒中的滞留，同时减轻氧化应激诱导的聚合。 ③化学分子伴侣(如三甲基胺N-氧化物，TMAO)：通过稳定TDP-43的天然构象，降低其向病理构象转化的倾向，且不干扰正常生理功能。 ◆相分离调节剂：针对TDP-43的LLPS失衡(如突变导致液滴固化)，通过调节分子间作用力(静电、疏水)或靶向LLPS相关修饰，恢复液滴流动性，避免向不可逆聚集转化。 ①坦克yrase抑制剂(如XAV939)：减少TDP-43的多聚ADP核糖(PAR)修饰，PAR化会促进TDP-43异常LLPS并诱导其进入应激颗粒；抑制后可阻止LLPS失控，减少胞质聚集，在ALS小鼠模型中缓解神经元死亡。 ②Zn²+螯合剂：Zn²+会增强TDP-43C端的LLPS倾向，诱导聚合；螯合剂(如TPEN)可降低胞质Zn²+浓度，恢复TDP-43的正常相分离动态，在细胞模型中减少毒性寡聚体生成。 ③RNA稳定剂：生理性RNA(如UG-rich序列)可维持TDP-43液滴的流动性，补充人工合成的UG-rich寡核苷酸，可竞争性结合TDP-43的RRM结构域，抑制其异常LLPS与聚集。恢复TDP-43核质稳态：纠正功能丢失与毒性获得 TDP-43的核丢失(核质运输异常)与胞质滞留是“核功能丢失”(RNA代谢紊乱)和“胞质毒性获得”(聚集)的核心，此类策略聚焦恢复蛋白的正常核定位与运输。 ◆ 核输入增强剂：通过激活核输入受体(如importinα1/β)或修复核定位信号(NLS)功能，促进胞质TDP-43入核，同时减少核内蛋白异常输出。 ①核输入受体(NIR)激活：karyopherin-β1(核输入受体家族成员)可结合TDP-43的NLS序列，逆转其纤维化；在ALS细胞模型中，过表达karyopherin-β1可显著增加核内TDP-43水平，减少胞质聚集物，同时恢复RNA剪接功能(如UNC13A的正常剪接)。 ②钙蛋白酶抑制剂：胞质钙超载会激活钙蛋白酶，降解importinα3(介导TDP-43核输入的关键因子)；抑制剂(如MDL-28170)可保护importinα3，恢复TDP-43的核质运输平衡，在ALS小鼠模型中改善运动神经元存活。 ◆ 核孔复合物修复：TDP-43聚集会破坏核孔蛋白(如Nup98)，干扰核质运输通道；通过修复核孔结构或减少核孔蛋白降解，恢复TDP-43的正常穿梭。 ①开发靶向核孔蛋白的小分子药物(如抑制Nup98的泛素化降解)，在ALS患者脑样本中已观察到核孔结构紊乱，此类药物可在动物模型中逆转该病理。 ②利用核孔修复蛋白(如RANGTP酶)增强核孔复合物的组装，促进TDP-43入核。增强毒性产物清除：减少病理蓄积 TDP-43聚集物的清除依赖自噬-溶酶体系统与泛素-蛋白酶体系统，此类策略通过激活清除通路，加速毒性蛋白降解，缓解蛋白稳态失衡。 ◆自噬激活剂：通过抑制mTOR通路或激活mTOR非依赖通路，增强自噬体形成与溶酶体功能，促进TDP-43聚集物的包裹与降解。 ①雷帕霉素(mTOR抑制剂)：在TDP-43转基因小鼠中，雷帕霉素可激活自噬，减少脊髓与皮层的TDP-43聚集，改善运动功能与生存期，同时恢复线粒体功能。 ②海藻糖(mTOR非依赖自噬诱导剂)：通过增强溶酶体活性，在神经母细胞瘤细胞中显著降低TDP-43水平，且对正常细胞无毒性；在ALS大鼠模型中，可减轻运动神经元损伤。 ③HEXA-018：新型自噬诱导剂，通过调节Beclin-1(自噬关键蛋白)的表达，在TDP-43细胞模型中清除聚集物效率优于雷帕霉素。 ◆热休克蛋白(HSP)诱导剂：HSP(如Hsp70、Hsp104)可通过结合TDP-43的异常构象，促进其解聚或引导至降解通路，同时抑制新聚集形成。 ①HSP诱导剂(如geldanamycin)：激活热休克转录因子(HSF1)，上调Hsp70表达；在ALS细胞模型中，可溶解TDP-43聚集体，促进其核定位。 ②HSP协同剂(如DNAJB6)：与Hsp70协同作用，增强对TDP-43的解聚能力；在FTLD小鼠模型中，过表达DNAJB6可减少脑内TDP-43病理，改善认知功能。纠正RNA代谢紊乱：恢复细胞稳态 TDP-43核丢失会导致RNA剪接异常(如隐蔽外显子激活)、mRNA稳定性失衡，此类策略通过修复RNA加工过程，缓解继发的神经元功能障碍。 ◆反义寡核苷酸(ASOs)：设计与TDP-43靶基因(如UNC13A、STMN2)的隐蔽外显子或剪接位点互补的ASOs，阻止异常剪接，恢复正常蛋白表达。 ①针对STMN2隐蔽外显子的ASOs：在TDP-43缺陷的运动神经元中，可显著减少异常STMN2转录本，恢复轴突再生能力，该策略已进入ALS的早期临床试验。 ②针对UNC13A的ASOs：UNC13A是ALS/FTLD的风险基因，TDP-43丢失会导致其隐蔽外显子纳入；ASOs可纠正该剪接异常，在小鼠模型中改善突触功能。 ◆RNA结合蛋白调节剂：补充或激活与TDP-43功能互补的RNA结合蛋白(如hnRNPA1)，代偿TDP-43的核功能丢失，减少RNA代谢紊乱。 ①在ALS细胞模型中，过表达hnRNPA1可部分纠正TDP-43缺失导致的SMN基因剪接异常。 ②开发小分子药物增强hnRNPA1的RNA结合活性，已在细胞模型中观察到taumRNA降解恢复(TDP-43正常功能之一)。缓解继发损伤：保护神经元存活 TDP-43病理会引发线粒体dysfunction、神经炎症、氧化应激等继发损伤，此类策略通过改善微环境，减少神经元死亡，延缓疾病进展。 ◆线粒体保护剂：阻止TDP-43的线粒体定位(通过M1/M3/M5基序)，修复呼吸链功能，减少氧化应激与mtDNA释放。 ①PM1肽(线粒体定位抑制剂)：靶向TDP-43的M1基序，阻断其与线粒体膜蛋白TOM20的结合；在TDP-43M337V小鼠模型中，可恢复线粒体长度与呼吸链复合物活性，减轻运动与认知障碍。 ②SBT-272：新型线粒体保护剂，通过增强线粒体自噬(mitophagy)清除受损线粒体，同时减少TDP-43的线粒体聚集，在ALS小鼠模型中疗效优于传统药物edaravone。 ◆神经炎症抑制剂：抑制小胶质细胞/星形胶质细胞激活，减少促炎因子(如TNF-α、IL-1β)释放，阻断“炎症-TDP-43聚集”正反馈。 ①南非醉茄提取物：通过抑制NF-κB通路，在TDP-43转基因小鼠中减少小胶质细胞活化，逆转TDP-43的胞质滞留，改善运动功能。 ②PTP1B抑制剂(如TCS-401)：抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B，减少星形胶质细胞分泌IL-6，在ALS细胞模型中减轻TDP-43诱导的神经元死亡。 ③cGAS/STING通路抑制剂：TDP-43诱导mtDNA释放激活该通路，抑制剂(如PF-06928215)可减少IFN-β等炎症因子，在小鼠模型中缓解神经炎症。基因与生物治疗：精准干预病理根源此类策略通过基因编辑、抗体介导等技术，从分子层面纠正TDP-43的表达或功能，具有高特异性与长效性潜力。 ◆基因干预 ①反义寡核苷酸(ASOs)靶向TARDBP：通过降解突变TARDBPmRNA，减少突变TDP-43的表达；在家族性ALS(TARDBP突变)小鼠模型中，可降低脑内突变蛋白水平，改善生存期。 ②siRNA介导的基因沉默：针对C9orf72六核苷酸重复扩张(ALS/FTLD常见遗传因素)，siRNA可减少毒性二肽重复蛋白(如poly-GA)的生成，间接缓解TDP-43聚集。 ③基因替换：通过AAV载体在神经元中表达野生型TDP-43，代偿核内蛋白丢失，在TDP-43条件敲除小鼠中恢复RNA剪接功能。 ◆抗体治疗 ①单克隆抗体(如ACI-5891)：特异性结合TDP-43的C端病理片段(如TDP-35)，促进其被巨噬细胞吞噬，同时阻断“细胞间传播”(如通过外泌体的病理扩散)；在FTLD小鼠模型中，可减少脑内TDP-43种子数量，改善认知障碍。 ②单链抗体(如VH7Vk9)：靶向TDP-43的RRM结构域，减少其与异常RNA(如C9orf72的G4C2重复RNA)的结合，在ALS小鼠模型中减轻小胶质细胞活化与运动缺陷。图11 TDP-43蛋白病的靶向干预：直接和间接策略 Vol.05 -TDP-43在疾病中的作用- TDP-43病理广泛存在于神经退行性疾病和癌症中，且具有疾病特异性特征。神经退行性疾病(核心关联领域) ◆肌萎缩侧索硬化症(ALS) ①核心病理角色：TDP-43异常是ALS的标志性特征，95%的ALS病例存在核TDP-43的缺失与胞质异常聚集，聚集体呈超磷酸化、泛素化及剪切状态，主要累及运动神经元和胶质细胞，导致神经毒性与细胞功能紊乱。 ②致病机制关联：家族性ALS中，TARDBP基因突变直接导致TDP-43功能异常，C9ORF72基因非编码区重复扩张则通过干扰核质运输，进一步加剧TDP-43的核质错位与聚集；病理状态下，TDP-43的“朊病毒样”传播特性(通过突触传递扩散)解释了疾病从运动皮层、脑干向其他脑区的进行性发展。 ③非细胞自主性损伤：TDP-43病理不仅损害神经元，还导致胶质细胞(尤其是少突胶质细胞)功能异常，如代谢转运体(MCT1)下调，减少对神经元的乳酸供应，加重运动神经元丢失。 ◆额颞叶变性(FTLD) ①病理亚型与分布：TDP-43病理存在于约50%的FTLD病例(FTLD-TDP亚型)，且病理分布与临床表型高度相关：行为变异型(bvFTD)的TDP-43聚集起始于眶额回、直回，逐步扩散至额颞叶；语义变异型原发性进行性失语(svPPA)则从颞叶、杏仁核开始进展；FTLD-运动神经元病(FTLD-MND)表现为内侧颞叶、前额叶对称萎缩伴TDP-43沉积。 ②分子机制与基因关联：PGRN基因突变通过影响TDP-43加工，促进病理性片段生成；TMEM106B、C9ORF72基因变异则加剧TDP-43的胞质聚集；TypeAFTLD-TDP中，TDP-43聚集体存在“chevron-fold”特殊结构及精氨酸293位点的瓜氨酸化、单甲基化修饰，进一步破坏核小体动态与基因表达。 ③协同损伤效应：TDP-43病理常与海马区的颗粒空泡变性(GVD)共现，GVD中磷酸化的RIPK1、RIPK3、MLKL提示TDP-43可能通过激活坏死性凋亡通路加重神经元损伤。 ◆阿尔茨海默病(AD) ①病理进展与分布：TDP-43病理从杏仁核起始，逐步扩散至内嗅皮层、海马、枕颞叶皮层，晚期累及基底节与新皮层；其聚集与Aβ斑块、tau神经原纤维缠结共现，三者协同加剧认知障碍。 ②功能影响与风险关联：核TDP-43丢失导致其对tau-mRNA的降解调控失效，可能间接促进tau聚集；TARDBP基因p.A90V突变增加AD发病风险，APOE-ε4等位基因则调节TDP-43的聚集程度；海马区TDP-43沉积与海马萎缩正相关，是记忆缺陷的重要诱因。 ③临床意义：局限于杏仁核的TDP-43病理对AD型痴呆风险影响较小，而广泛分布的TDP-43聚集会显著提升认知障碍概率，且其病理负担与AD患者的认知衰退速度正相关。 ◆Perry综合征 ①病理定位与特征：TDP-43包涵体广泛存在于神经元胞体、少突胶质细胞胞质、神经元核及血管周围星形胶质细胞突起，以基底节(黑质、苍白球)的病理密度最高，是疾病特异性标志。 ②致病机制关联：DCTN1基因突变导致动力激活蛋白功能异常，影响TDP-43的轴突运输与核质穿梭，进而引发TDP-43聚集；异常的TDP-43还可能干扰致密核心囊泡动力学与突触功能，导致快速进展性帕金森症、中枢性低通气等典型症状。 ◆亨廷顿病(HD) ①病理相互作用：TDP-43与突变亨廷顿(mHtt)聚集体共定位(主要在神经突起与胶质细胞胞质，非核内)，且TDP-43聚集晚于mHtt沉积，提示mHtt可能通过诱导TDP-43构象改变触发其病理化。 ②功能调节作用：在秀丽隐杆线虫模型中，缺失TDP-43的同源序列可缓解mHtt介导的行为异常与神经退行表型，表明TDP-43可能参与mHtt的毒性放大过程；TDP-43还可能通过调控与能量代谢相关的RNA加工，加重HD的神经元能量危机。 ◆边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病(LATE) ①病理特征与风险因素：LATE以TDP-43在边缘系统(杏仁核、海马)的聚集为核心，随年龄增长发病率显著升高(80岁以上人群高发)；GRN、TMEM106B、ABCC9、KCNMB2、APOE等基因的风险等位基因通过影响TDP-43的核定位与降解，促进病理发生。 ②临床与病理关联：LATE的TDP-43病理分“边缘型”(局限边缘系统)和“新皮层型”(扩展至新皮层)，前者对认知影响较轻，后者显著增加痴呆风险；女性更易出现边缘/新皮层型病理，但无显著种族差异；与海马硬化(HS)共现时，患者的定向力、个人护理能力下降更明显。 ◆ 海马硬化(HS) ①病理共现与进展：HS中43.3%的病例与TDP-43病理共现(尤其在慢性创伤性脑病(CTE)患者中)，TDP-43聚集分三阶段进展：起始于杏仁核→扩展至海马/内嗅皮层→扩散至颞叶/额叶皮层。 ②协同认知损伤：TDP-43与HS的协同作用会加重多领域认知障碍，且TDP-43病理与tau病理在老年海马中独立导致认知衰退；APOE-ε4等位基因可能调节TDP-43的聚集，但部分研究未发现显著关联，提示HS与TDP-43病理的因果关系仍需进一步明确。 ◆尼曼-匹克C病(NP-C) ①病理定位与机制：TDP-43聚集主要见于NP-C患者的小脑齿状核，其病理发生独立于自噬底物堆积，可能与溶酶体功能障碍(NPC1/NPC2基因突变导致)引发的氧化应激相关——氧化应激诱导TDP-43向应激颗粒与溶酶体转移，破坏其核质分布。 ②治疗相关潜力：抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)、胆固醇螯合剂2-羟丙基-β-环糊精(CD)可通过减轻氧化应激、改善溶酶体功能，恢复TDP-43的核定位，为NP-C的TDP-43相关病理提供治疗方向。 ◆亚历山大病(AxD) ①病理关联与特征：AxD的标志性Rosenthal纤维(主要成分为突变GFAP)常与TDP-43聚集共现，且AxD中的TDP-43为全长磷酸化形式(区别于ALS/FTLD的剪切型片段)，提示其病理机制具有特殊性。 ②致病逻辑：GFAP异常聚集诱导胶质细胞应激，继发TDP-43向Rosenthal纤维周边沉积；被隔离的TDP-43无法正常调控RNA剪接(如GFAP相关RNA)，进一步加剧胶质细胞损伤与神经元支持功能丧失；动物模型显示，Rosenthal纤维形成独立于TDP-43水平升高，表明TDP-43沉积是GFAP病理的继发结果。 ◆多系统萎缩(MSA) ①病理特点与风险因素：约7%的MSA病例存在TDP-43病理，主要累及内侧颞叶(杏仁核、海马)，聚集体形态多样(亚软膜星形胶质细胞包涵体、神经元包涵体等)；高龄、合并AD病理/银染颗粒病/HS是TDP-43病理的独立风险因素。 ②与α-突触核蛋白的相互作用：MSA的特征性α-突触核蛋白阳性胶质胞质包涵体(GCI)中，部分可与TDP-43共定位，提示二者可能通过“交叉播种”机制促进聚集；但未发现SNCA、TMEM106B、GRN基因与TDP-43病理的直接关联，表明TDP-43可能是MSA的次要病理驱动因素，主要加剧临床异质性。 ◆ 进行性核上性麻痹(PSP) ①病理进展与协同作用：约7%的PSP病例存在TDP-43病理，分5阶段扩散(杏仁核→海马/内嗅皮层→多区域协同受累→枕颞回→额叶)，3期病理最常见；TDP-43聚集与PSP特征性的tau病理共现，且TDP-43阳性病例的边缘区tau堆积更严重、海马硬化发生率更高，二者协同加重神经元丢失。 ②临床影响：TDP-43病理可能导致PSP患者出现类似皮质基底节变性(CBD)的症状(如下视麻痹)，增加临床诊断难度，提示TDP-43是PSP临床异质性的重要调控因素。 ◆皮质基底节变性(CBD) ①病理比例与亚型：15.4%-90%的CBD病例存在TDP-43病理，按严重程度分TDP-limited(52%)和TDP-severe(48%)亚型；TDP-43聚集以中脑被盖、底丘脑核为主，神经元胞质包涵体(NCI)与神经元丢失的相关性显著高于胶质包涵体。 ②与tau病理的协同：TDP-43阳性CBD病例的橄榄桥小脑系统tau负担更高，提示二者可能通过共同干扰染色质重塑(如影响nBAF复合物)加剧病理；TDP-severe亚型常表现为进行性核上性麻痹样症状，据此提出“CBD-OPCA”(橄榄桥小脑萎缩)新亚型，突出TDP-43对CBD临床表型的塑造作用。表2 与TDP-43病理相关的疾病癌症：双向作用的“矛盾分子” TDP-43在癌症中的功能具有细胞/组织特异性，兼具促癌和抑癌作用： ◆促癌作用：在乳腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症中，TDP-43通过调控细胞周期、代谢重编程、转移相关通路等，发挥明确的促癌功能，成为肿瘤进展的“推动者”。 ①乳腺癌：维持癌症干细胞特性，激活致癌通路。TDP-43在乳腺肿瘤中表现为癌基因属性，一方面通过调控CD44-pre-mRNA的可变剪接，生成利于癌症干细胞自我更新的CD44亚型，维持肿瘤的干性特征；另一方面通过激活Wnt/β-catenin通路及其他下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移，加速乳腺癌进展。 ②肺癌：促进转移与治疗耐药。在非小细胞肺癌中，TDP-43通过两种核心机制推动癌变：一是调控长链非编码RNA(lncRNA)MALAT1的表达，增强肿瘤细胞的迁移与侵袭能力；二是作为lncRNA-MIAT的下游效应分子，参与肿瘤的转移过程。更重要的是，TDP-43与肺癌的治疗耐药直接相关——其异常表达会增强肿瘤细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的耐药性，降低临床治疗效果。 ③肝癌：调控代谢重编程与上皮-间充质转化(EMT)。通过miRNA介导的机制调控糖酵解过程，满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求；另一方面可上调脂质代谢调节因子ABHD2的表达，抑制肿瘤细胞凋亡。此外，TDP-43还能激活Wnt/β-catenin通路，诱导肝癌细胞发生EMT，增强其迁移与侵袭能力，促进肿瘤转移。 ④胶质母细胞瘤与黑色素瘤：适应肿瘤微环境，增强细胞存活。在胶质母细胞瘤中，TDP-43与组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)形成复合物，一方面促进肿瘤进展，另一方面激活自噬通路，帮助肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中存活。在黑色素瘤中，TDP-43通过影响葡萄糖代谢过程，促进肿瘤细胞的增殖与迁移，为黑色素瘤的恶性进展提供支持。 ◆抑癌作用：在神经母细胞瘤、宫颈癌等特定癌症或细胞语境下，TDP-43则表现出抑癌属性，通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等，抑制肿瘤发生，成为肿瘤生长的“抑制者”。 ①神经母细胞瘤与乳腺癌：协同诱导癌细胞死亡。TDP-43可与TRIM16(一种E3泛素连接酶)协作，在神经母细胞瘤和乳腺癌中诱导癌细胞死亡，削弱肿瘤细胞的存活能力，表现出明确的抑癌效应。临床相关性研究显示，TDP-43的高表达与神经母细胞瘤、乳腺癌患者的良好预后相关，进一步佐证其抑癌功能。 ②宫颈癌：阻滞细胞周期，触发细胞凋亡。在宫颈癌细胞中，TDP-43可通过p53依赖的机制，诱导肿瘤细胞发生G₂/M期细胞周期阻滞，同时激活凋亡通路，抑制肿瘤细胞的无限增殖。这一过程中，TDP-43通过调控p53下游靶基因的表达，增强p53的抑癌效应，成为宫颈癌进展的“负调控因子”。图12 TDP-43对神经功能以外的全身影响抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新中参考文献 Gao J, Ding M, Qin S, Shukla D, Vicuna L, Liang J, Wang X. The mechanisms underlying TDP-43-associated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related dementias. Mol Psychiatry. 2025 Nov;30(11):5500-5512. Zhou X, Lin X, He Y, Huang N, Luo Y. TDP-43 in Alzheimer's disease: Pathophysiology and therapeutic strategies. Pharmacol Res. 2025 Oct 4;221:107977. Dellar ER, Nikel L, Fowler S, Vahsen BF, Dafinca R, Feneberg E, Talbot K, Turner MR, Thompson AG. Extracellular vesicles in TDP-43 proteinopathies: pathogenesis and biomarker potential. Mol Neurodegener. 2025 Jun 10;20(1):68. Dang M, Wu L, Zhang X. Structural insights and milestones in TDP-43 research: A comprehensive review of its pathological and therapeutic advances. Int J Biol Macromol. 2025 May;306(Pt 3):141677. Chong ZZ, Souayah N. Pathogenic TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis. Drug Discov Today. 2025 May;30(5):104351. Balendra R, Sreedharan J, Hallegger M, Luisier R, Lashuel HA, Gregory JM, Patani R. Amyotrophic lateral sclerosis caused by TARDBP mutations: from genetics to TDP-43 proteinopathy. Lancet Neurol. 2025 May;24(5):456-470. Kellett EA, Bademosi AT, Walker AK. Molecular mechanisms and consequences of TDP-43 phosphorylation in neurodegeneration. Mol Neurodegener. 2025 May 8;20(1):53. Liu Y, Xiang J, Gong H, Yu T, Gao M, Huang Y. The Regulation of TDP-43 Structure and Phase Transitions: A Review. Protein J. 2025 Apr;44(2):113-132. San Gil R, Walker AK. Unlocking Disease-Modifying Treatments for TDP-43-Mediated Neurodegeneration. Bioessays. 2025 Apr;47(4):e202400257. Glashutter M, Wijesinghe P, Matsubara JA. TDP-43 as a potential retinal biomarker for neurodegenerative diseases. Front Neurosci. 2025 Feb 12;19:1533045. Mengistu DY, Terribili M, Pellacani C, Ciapponi L, Marzullo M. Epigenetic regulation of TDP-43: potential implications for amyotrophic lateral sclerosis. Front Mol Med. 2025 Feb 13;5:1530719. Zeng J, Luo C, Jiang Y, Hu T, Lin B, Xie Y, Lan J, Miao J. Decoding TDP-43: the molecular chameleon of neurodegenerative diseases. Acta Neuropathol Commun. 2024 Dec 31;12(1):205. Jiang LL, Zhang XL, Hu HY. Co-Aggregation of TDP-43 with Other Pathogenic Proteins and Their Co-Pathologies in Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci. 2024 Nov 18;25(22):12380. Cordts I, Wachinger A, Scialo C, Lingor P, Polymenidou M, Buratti E, Feneberg E. TDP-43 Proteinopathy Specific Biomarker Development. Cells. 2023 Feb 12;12(4):597. Liao YZ, Ma J, Dou JZ. The Role of TDP-43 in Neurodegenerative Disease. Mol Neurobiol. 2022 Jul;59(7):4223-4241. Hayes LR, Kalab P. Emerging Therapies and Novel Targets for TDP-43 Proteinopathy in ALS/FTD. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1061-1084. de Boer EMJ, Orie VK, Williams T, Baker MR, De Oliveira HM, Polvikoski T, Silsby M, Menon P, van den Bos M, Halliday GM, van den Berg LH, Van Den Bosch L, van Damme P, Kiernan MC, van Es MA, Vucic S. TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Nov 11;92(1):86–95.

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D01552	依达拉奉	N07XX14	DB12243

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适应症	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2015-06-26
脑梗塞	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2015-06-26
急性缺血性卒中	中国	先声药业有限公司	2003-12-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
青少年肌萎缩性侧索硬化症2	临床3期	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2011-12-01
阿尔茨海默症	临床3期	荷兰	Treeway BV	-
阿尔茨海默病引起的痴呆症	临床2期	中国	上海澳宗生物科技有限公司	2025-09-15
自闭症谱系障碍	临床2期	中国	上海澳宗生物科技有限公司	2025-01-13
雄激素不敏感综合征	临床2期	中国	上海澳宗生物科技有限公司	2023-09-19
自闭症	临床2期	中国	上海澳宗生物科技有限公司	-
肝损伤	临床1期	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2016-11-16
高原反应	临床申请批准	中国	上海澳宗生物科技有限公司	2025-11-14
缺血性卒中	临床前	中国	同济大学	2025-08-01
心血管疾病	临床前	中国	北京大学	2025-03-18

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05151471 \| NCT04165824 \| NCT04569084 \| NCT04577404 (MT-1186-A04, Pubmed) 人工标引	N/A	肌萎缩侧索硬化	420	Edaravone oral suspension	窪壓窪窪繭齋鏇願淵餘(襯齋壓壓築簾構築鬱襯) = 78 edaravone oral suspension-treated patients from Studies MT-1186-A02/A04 demonstrated a survival benefit versus 78 matched PRO-ACT placebo patients (p = 0.005) 簾獵構選夢廠觸製廠鑰 (壓遞鹹遞鹹製鑰簾簾構 ) 更多	积极	2025-07-01
NCT04569084 (MT-1186-A02, Pubmed \| Muscle Nerve)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	180	Edaravone oral suspension (105‐mg dose) administered Once Daily	糧齋窪壓憲蓋餘艱鑰築(繭壓襯遞鬱糧糧鬱窪網): P-Value = 0.777 更多	不佳	2025-06-06
				Edaravone oral suspension (105‐mg dose) administered according to the approved On/Off regimen including placebo
NCT04569084 (MT-1186-A02, CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	384	Edaravone (Edaravone 105 mg (Once Daily))	餘夢鬱鹹憲網繭範窪鹹(衊夢夢鑰獵餘鑰鏇築築) = 積選艱廠糧鬱夢鏇憲鑰鏇壓膚壓選網憲齋繭遞 (顧積襯夢衊餘鬱淵觸獵, 範淵齋顧構鏇遞糧憲夢 ~ 遞醖繭獵餘齋鏇糧觸鬱) 更多	-	2025-03-27
				Edaravone (Edaravone 105mg (2 Weeks On/Off ))	餘夢鬱鹹憲網繭範窪鹹(衊夢夢鑰獵餘鑰鏇築築) = 齋獵餘夢簾艱簾鑰艱鏇鏇壓膚壓選網憲齋繭遞 (顧積襯夢衊餘鬱淵觸獵, 憲構願鹹網鏇積繭衊糧 ~ 構範淵醖繭繭夢範鑰壓) 更多
NCT05151471 (MT-1186-A04, CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	202	Edaravone (Edaravone 105 mg (Once Daily))	衊鹹繭願衊繭膚淵簾夢(餘網獵築繭餘鬱製鹹窪) = 網壓觸淵膚繭構齋壓艱窪網壓鬱襯遞艱齋構繭 (獵鏇憲願簾範簾鏇鹹製, 窪齋壓築衊齋範積壓齋 ~ 範簾夢襯憲積醖膚構鹽) 更多	-	2025-03-27
				Edaravone (Edaravone 105 mg (on/Off))	衊鹹繭願衊繭膚淵簾夢(餘網獵築繭餘鬱製鹹窪) = 糧淵壓簾鏇壓衊遞膚觸窪網壓鬱襯遞艱齋構繭 (獵鏇憲願簾範簾鏇鹹製, 簾觸簾鏇觸鬱簾選淵積 ~ 築膚構壓繭製窪壓繭觸) 更多
NCT05178810 (ADOREXT \| ADORE, CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	313	FAB122 (FAB122)	蓋網築齋繭廠繭鏇築遞(鑰選網網鏇願襯範廠鏇) = 觸網積製顧膚糧範膚糧鬱獵鹹範選衊衊簾鏇鬱 (淵鏇觸醖艱鑰壓築蓋艱, 7.9) 更多	-	2025-03-18
				Placebo (Placebo)	蓋網築齋繭廠繭鏇築遞(鑰選網網鏇願襯範廠鏇) = 糧憲壓淵積觸鑰夢糧窪鬱獵鹹範選衊衊簾鏇鬱 (淵鏇觸醖艱鑰壓築蓋艱, 8.4) 更多
MDA2025	N/A	肌萎缩侧索硬化	214	Riluzole formulations	夢願醖獵網積壓積膚構(壓糧鏇獵餘夢襯蓋餘積) = 蓋鏇鑰衊鏇觸糧鹽壓壓鏇餘鹽獵獵製憲鑰餘簾 (醖簾壓鹽壓範襯襯觸範 ) 更多	积极	2025-03-16
				Riluzole formulations (specialist centers)	鹽鹹糧壓願艱觸糧餘膚(鹹蓋齋蓋觸獵壓糧範衊) = 繭鏇簾鑰願積艱衊鏇蓋選夢蓋糧製鑰襯淵構獵 (淵夢範鑰遞鑰積遞餘繭 ) 更多
NCT05866926 (ADOREXT, CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	201	FAB122 (FAB122)	衊廠憲製積襯糧繭夢鏇 = 願觸糧窪齋簾淵餘淵艱鬱夢鏇鑰觸選範築艱獵 (齋衊鬱遞淵獵遞鏇積鏇, 餘廠顧襯願構憲鹹醖齋 ~ 夢觸窪製糧製網遞齋夢) 更多	-	2025-03-04
				FAB122 (Placebo)	衊廠憲製積襯糧繭夢鏇 = 築廠夢鬱糧鹹窪構構構鬱夢鏇鑰觸選範築艱獵 (齋衊鬱遞淵獵遞鏇積鏇, 餘衊鏇鑰窪鹹繭願繭繭 ~ 蓋鏇齋蓋簾鑰簾觸網顧) 更多
NCT05568615 (CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	15	MT-1186	繭觸鏇觸膚積醖蓋夢蓋 = 觸廠齋積製鹽網醖憲構襯顧鹽選糧壓艱鹽齋鏇 (簾範觸範築獵範壓醖廠, 廠壓獵壓網範鹹顧衊鹽 ~ 蓋願壓積糧構遞夢齋觸) 更多	-	2025-02-03
NCT03346538 (CTgov)	临床2期	急性缺血性卒中	17	Approved dosing regimen placebo+Continuous infusion high-dose MCI-186 (Continuous Infusion High-dose Group (Group H))	艱積範憲簾鹽廠網製顧 = 鏇窪淵餘觸積鏇衊憲遞範淵鏇鑰壓鑰鑰鏇窪壓 (糧餘夢壓膚艱製襯餘製, 構齋鹽遞獵鏇觸衊獵積 ~ 築壓構廠蓋遞範觸夢獵) 更多	-	2025-01-09
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NCT04577404 (MT-1186-A03, CTgov)	临床3期	肌萎缩侧索硬化	124	MT-1186	廠衊遞選壓艱膚壓繭齋 = 鬱廠鏇蓋廠鏇鹹壓淵窪衊衊遞憲鹹鏇鬱衊憲繭 (衊夢簾醖艱襯網窪襯壓, 觸餘廠鹹鹹積壓糧顧淵 ~ 醖襯齋範觸鹽網蓋繭衊) 更多	-	2024-08-28