Edaravone

据华东医药业绩数据显示，核心子公司中美华东2025年前三季的营业收入与净利润均有双位数增长，形势大好。刚过去的10月，公司接连获批了两款1类新药瑞玛吡嗪注射液和马来酸美凡厄替尼片。中美华东一直努力拓展产品线，2024年至今有5款仿制药和5个新药报产在审，此外，公司有10多款新药正在推进临床，其中5款新药已进入III期临床，未来可期。    2025年前三季业绩双增，收获10亿级别重磅新药    数据显示，近几年中美华东整体经营保持稳定增长趋势，2025年前三季实现营业收入（含CSO业务）达110.45亿元，同比增长11.10%，实现合并归母净利润为24.75亿元，同比增长15.62%。    米内网数据显示，今年以来中美华东（含子公司）已累计获批了两款化药仿制药新品，其中吗替麦考酚酯干混悬剂为首家过评，伊布替尼胶囊为国产第四家获批。刚过去的10月，中美华东的1类新药大丰收，接连获批了瑞玛比嗪注射液和马来酸美凡厄替尼片。    瑞玛比嗪注射液是一款注射用外源性荧光示踪剂，与早前获批的经皮肾小球滤过率测量设备（TGFR）配合使用评估患者的肾小球滤过率（GFR），是全球首个获批用于肾功能正常或受损患者肾功能评估的床旁产品。华东医药早前在回复投资者疑问时表示，凭借其独特定位和创新性，该产品（药+械）在现有应用场景下具备10亿元以上销售潜力，未来随着临床应用场景的不断扩充，其潜在销售峰值有望进一步提升。    马来酸美凡厄替尼片是一款新型、强效、高选择性、具有口服活性的不可逆EGFR/人表皮生长因子受体-2（HER2）小分子抑制剂，获批用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。华东医药在公告中提到，21号外显子L858R置换突变NSCLC的治疗存在未满足的临床需求，凭借其差异化优势，马来酸美凡厄替尼片具备10亿元销售峰值的潜力。    18款新药全力冲刺！加码糖尿病用药，剑指ADC市场    中美华东一直努力拓展产品线，2024年至今陆续有5款化药仿制药、1个化药改良新药以及4个生物类似药报产在审。    目前，中美华东暂无血脂调节剂获批（按上市许可持有人统计），二十碳五烯酸乙酯软胶囊是公司在该药物市场首个申报上市的产品，若顺利获批将为公司开拓新市场。    化药改良新药依达拉奉片申报的适应症为改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状和功能障碍，提高日常生活能力。据悉，相对于院内给药14天的依达拉奉注射液，依达拉奉口服片剂更适合患者自主长期给药，用药周期28天将达到清除自由基，从而减少组织损伤和脑水肿，改善神经系统功能，改善患者症状的效果。    国内生物药市场持续火热，中美华东也在加强布局，2023年公司拿下了利拉鲁肽注射液（糖尿病+减肥双适应症），2024年拿下了乌司奴单抗注射液，目前公司还有乌司奴单抗注射液(静脉输注)、德谷胰岛素注射液、司美格鲁肽注射液、雷珠单抗注射液报产在审，2026年公司将迎来生物药丰收期。    今年以来，中美华东陆续有8个新药获批临床，其中HDM3019、CMCY2501片、注射用HDM2020、注射用HDM2012、注射用HDM2017为首次获得临床批件。    生物药1类新药HDM3019是靶向OX40L和TNFα的双特异性抗体，临床前药效学研究显示，该新药具有炎症控制效果，且有效性优于当前主流TNFα拮抗剂，今年5月该新药启动了类风湿关节炎Ib/II期临床试验。    生物药1类新药注射用HDM2020是一款靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）的新型ADC，临床前研究证明，该新药在靶点阳性的胃癌、鳞状非小细胞肺癌等药效模型中显示出强大的抗肿瘤活性，今年8月该新药启动了晚期实体瘤I期临床试验。    生物药1类新药注射用HDM2012是一款靶向人粘蛋白-17（MUC-17）的新型ADC，临床前研究结果显示，该新药在多个肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤效果，该新药在今年8月也启动了晚期实体瘤I期临床试验。    生物药1类新药注射用HDM2017是一款靶向钙黏蛋白17（CDH17）的新型ADC，临床前研究结果显示，该新药在靶点阳性的结直肠癌、胰腺癌、胃癌等药效模型中显示出强大的抗肿瘤效果，今年10月该新药启动了晚期恶性实体瘤I期临床试验。    在糖尿病用药领域，化药1类新药HDM1005注射液是一款GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂，该新药超重或肥胖人群的体重管理III期临床试验已于今年10月完成首例受试者入组，而该新药的2型糖尿病II期临床试验已于今年7月完成了全部受试者入组。    化药1类新药HDM1002片是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，该新药用于超重或肥胖人群的体重管理III期临床试验已完成全部受试者入组，该新药成人2型糖尿病的III期临床试验在今年8月完成了首例受试者入组。    ADC药物是研发领域的火热课题，有数据显示，全球ADC药物市场规模预计在2025年突破?150亿美元?。近几年，中美华东积极推动ADC药物的研发，在研新药已形成创新靶点差异化及梯度化布局。    公司目前进度较快的ADC药物是注射用HDM2005，该新药靶向ROR1，联合用药针对弥漫性大B细胞淋巴瘤Ib/II期临床试验于今年9月完成了首例受试者入组。    稳坐4大市场国内龙头宝座，注射剂新品大涨3059%    截至目前，中美华东已拥有50多个药品（化+生+中，不含原料药），热销产品在中国三大终端六大市场分布在14个亚类，其中公司在2025上半年成为了免疫抑制剂（化+生）、中成药壮腰健肾药、糖尿病用药（化+生）、抗血栓形成药（化+生）4个热销品类市场的国内龙头企业，此外，公司还是减肥药（食品除外）市场TOP4企业、心脏病治疗用药（化+生）市场TOP20企业。    2024年中成药壮腰健肾药的销售规模在260亿元以上，中美华东在2025上半年继续稳坐TOP1企业宝座，公司该类药物的销售额增长了4.10%。    2024年免疫抑制剂（化+生）的销售规模在330亿元以上，中美华东在2025上半年排在TOP2企业，位列诺华之后，是该类药物的国内龙头企业。中美华东的免疫抑制剂2025上半年增长了3.63%，公司的他克莫司胶囊大卖超过12亿元，2024年获批的乌司奴单抗注射液大涨了3058.80%。    2024年抗血栓形成药（化+生）的销售规模在350亿元以上，中美华东在2025上半年升上TOP3企业，位列拜耳和赛诺菲之后，是该类药物的国内龙头企业。中美华东的抗血栓形成药2025上半年销售额增长了22.25%。    2024年糖尿病用药（化+生）的销售规模在650亿元以上，中美华东在2025上半年排在TOP6企业，位列诺和诺德、阿斯利康、默沙东、赛诺菲和默克之后，是该类药物的国内龙头企业。中美华东的糖尿病用药2025上半年增长了11.06%，公司的吡格列酮二甲双胍片(15mg/500mg)大卖超过6.3亿元，此外，公司2021年获批的二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)和2023年获批的利拉鲁肽注射液分别增长了80.74%、95.41%。    资料来源：米内网数据库、公司公告等    注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至11月10日，如有疏漏，欢迎指正！ 责任编辑：周艳珍

肌萎缩侧索硬化症（ALS） 两篇2025年10月发表的与ALS临床实践密切相关的文章。第一篇研究通过RNA测序，结合机器学习与生物信息学分析，构建预测模型、挖掘“核心基因”，有助于早期识别ALS患者、并评估预后，同时提供潜在治疗候选药物的线索。第二篇是一篇高质量综述，系统总结了近年来ALS遗传特征的研究进展，并对ALS精准治疗的原则与最新进展进行了深入解析。 1. Gene expression signatures from whole blood predict amyotrophic lateral sclerosis case status and survival 目前，ALS早期诊断困难、且缺乏有效的预后评估工具，亟需开发基于血液的生物标志物以改善早期诊断与疾病管理。 2025年10月发表于 Nature Communications杂志（IF=15.7） 的一项研究，纳入422例ALS患者和272例健康对照者，采用RNA测序技术获得全血基因表达谱。研究团队利用机器学习算法构建了 ALS病例-对照分类模型， 并将基因表达特征与临床变量相结合建立了 生存期预测模型 。通过通路富集与药物扰动分析，研究还识别出 ALS相关的关键基因及潜在治疗候选药物， 为ALS的 早期识别与预后评估 提供了新的思路和工具。 研究整体设计图 首先，从ALS患者和健康对照者采集外周血样本，进行 RNA测序（RNA-seq）分析 ，共鉴定出3640个差异表达基因（DEGs），其中1999个在ALS组中上调，1641个下调。这些基因的表达变化与免疫细胞组成及其活化状态密切相关。 RNA-seq结果及与既往数据库的比较 进一步，研究团队利用机器学习算法构建能够 区分ALS患者与对照者的基因面板，以辅助诊断。 在比较包括Ridge回归、LASSO回归和XGBoost等七种机器学习模型后，确定XGBoost表现最佳。随后，通过优化的XGBoost模型，从DEGs中筛选出最具判别力的基因，共构建了三组基因面板，分别包含27、30和29个基因，其中14个基因为三组共享。最终，这些基因面板在内部队列（AUC：0.969 - 0.972）和独立外部队列（AUC：0.894）中得到验证，可以有效区分ALS患者与对照者。 利用机器学习算法构建区分ALS患者与对照者的基因面板 本研究进一步评估了 基因面板在ALS生存期预测中的表现。 通过逐步回归（stepwise）和XGBoost算法，分别筛选出18个和8个具有较高预后预测价值的基因特征。与仅包含起病部位、起病年龄和性别的临床模型相比，增加了基因面板参数的模型在预测ALS患者生存期时表现出显著更高的AUC。上述模型的预测能力亦在独立外部队列中得到验证。 利用机器学习算法结合临床特征和基因面板预测ALS预后 研究进一步 通过通路富集分析验证了血液中存在与ALS疾病进程密切相关的转录组特征 。利用原始及经血细胞类型比例校正的转录组数据进行KEGG与Hallmark富集分析结果显示，与对照组相比，ALS患者中多个神经退行性疾病相关通路（如“肌萎缩侧索硬化”“亨廷顿病”“帕金森病”）显著上调。 KEGG与Hallmark富集分析验证血液中与ALS疾病进程密切相关的转录组特征 研究进一步利用全血转录组数据开展 药物扰动分析以筛选潜在治疗候选物 。通过识别血液转录组数据、TDP-43敲低的iPSC神经元及ALS患者尸检脊髓组织DEGs的重叠，确定了282个疾病相关“核心基因”。基于这些核心基因，研究利用LINCS数据库（由42,080种扰动因子（潜在的药物候选物）诱导产生，包含473,647个转录组特征）进行药物扰动分析，共匹配到3138个药物扰动特征。最终识别出9种可逆转疾病相关基因表达的药物，其中8种在ALS病程中表现出持续的逆转作用（EGFR抑制剂 AZD-9291、MEK5/ERK5抑制剂 BIX-02189、包括TBK1在内的多激酶抑制剂 BX-795、DNA合成抑制剂氟达拉滨、BTK抑制剂伊布替尼、抗肾上腺素能和抗多巴胺能药物三氟拉嗪、半合成阿霉素类似物戊柔比星，以及靶向自噬的XMD-115036）。 药物扰动分析以筛选潜在治疗候选物 综上，本研究突出了 全血基因表达数据在ALS早期诊断和预后预测方面的潜力。 2. Entering the era of precision medicine to treat amyotrophic lateral sclerosis ALS现有三种获批疗法，利鲁唑（Riluzole）、依达拉奉（Edaravone）和Qalsody（Tofersen），但疗效有限。目前约有45种新药在临床开发，包括小分子药物、反义寡核苷酸（ASO）、腺相关病毒基因疗法、抗体药物及抗病毒疗法，其余为细胞疗法、药物再利用或已有药物的改良。新药开发屡有失败但仍有希望。 2025年10月发表于 Molecular Neurodegeneration杂志（IF=15.7 ）的一篇综述指出， 精准医疗 的发展依赖于对 ALS遗传学和分子异质性 的深入理解，结合 长读长全基因组测序和多组学数据， 可实现患者分型和个体化治疗，同时兼顾伦理与公平，为未来ALS药物研发提供指导。 1） 精准医疗在ALS领域的实践突破 ALS的传统治疗手段（如利鲁唑和依达拉奉）仅能带来有限的生存获益，其作用机制相对宽泛，无法针对疾病的根本病因。 精准医学意味着在恰当的时间，为恰当的患者提供恰当的药物， 其引入标志着ALS治疗策略正从“症状改善”迈向“病因干预”的新阶段。 Tofersen 作为首个靶向特定基因SOD1的反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过RNase H1介导SOD1 mRNA降解，直接干预疾病的核心病理过程。尽管其临床试验未能达到主要临床终点（ALSFRS-R），但在生物标志物（如NFL）方面显示出显著的靶点结合效应，并为携带快速进展型SOD1变异的患者亚群带来了临床获益。这验证了 基于遗传背景对患者亚群进行分层精准治 疗的可行性。 Aldesleukin（低剂量IL-2） 的IIb期MIROCALS试验显示，在依据脑脊液磷酸化神经丝重链（pNFH）水平进行分层的患者亚组中，低pNFH组的死亡风险显著降低，凸显了 预后生物标志物在患者分层及临床试验设计 中的关键作用。 尽管 碳酸锂 在以往面向广泛ALS人群的临床试验中未显示明确疗效，但后续Meta分析发现，其对携带UNC13A基因C/C基因型的患者具有显著疗效。据此开展的III期MAGNET试验，成为 基于基因型前瞻性筛选患者 的临床试验典范。 2）ALS复杂遗传架构 ALS的遗传性高度异质， 其遗传架构由罕见致病性变异、结构变异、多基因风险评分及表观遗传调控共同构成。随着人们对ALS复杂遗传结构及其相关病理生理机制的深入认识，越来越多的药物靶点得到了验证，为ALS的靶向治疗提供了更多可能。 ALS的遗传全景 A. 参与ALS发病的基因并非完全外显，即并非所有携带风险基因/变异的个体（红色）都会表现出临床疾病，强调了ALS复杂的遗传结构。 B. ALS变异通常以显性或隐性方式遗传。显性遗传仅需一个变异拷贝即可导致后代发病；隐性遗传则要求父母双方各携带一个隐性变异，后代继承两份拷贝才会表现疾病。本例显示异合子携带的父母，其后代若继承了两份隐性变异，将会发病。 C. 遗传变异的效应大小与群体频率的关系。罕见变异（蓝色圆圈）频率低但效应大；中等频率变异（绿色圆圈）通常效应中等；常见变异（黄色圆圈）通常效应较小，但可累积形成多基因风险。圆圈大小表示变异的原始数量。 D. 单基因病：由单个基因的变异遗传引起。 E. 寡基因病：由多个基因的变异共同遗传引起。 F. 多基因病：由多个基因的变异共同遗传，可导致疾病风险增加。 G. ALS的多步骤模型，描绘了导致疾病所需的六个分子步骤。携带致病变异（如 SOD1 和 C9orf72）的个体，需要的步骤更少即可表现疾病。 H. ALS的综合模型，突出了遗传因素（致病变异及疾病修饰因子）、环境因素和衰老之间的相互叠加作用。 基因发现与人群差异： 迄今已确认超过50个与ALS相关的基因，其中C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS是最常见的致病基因。值得注意的是，不同祖先人群中这些致病基因的频率存在显著差异。例如，C9orf72重复扩张在欧洲人群中高发，而在亚洲人群中较为罕见；SOD1变异在东亚人群中更常见。这凸显了 开发人群特异性疗法及参考基因组 的必要性。 ALS相关基因 不同人群中最常见ALS基因致病变异的频率 非编码区与结构变异的重要性： 除了编码区点突变外，非编码区的调控元件变异以及复杂结构变异（如重复扩张、倒位和插入）对疾病易感性也发挥着重要作用。例如，UNC13A基因内含子中的风险单倍型可在TDP-43功能缺失的情况下促使隐性外显子异常剪接，从而增加疾病风险。 从“家族性/散发性”到“基因阳性/阴性”的分类演变： 随着基因检测技术的普及，传统基于家族史的分类方法已显不足。研究显示，高达21%的ALS患者携带致病性变异，其中部分被归类为“散发性”的病例实际上源于常染色体隐性遗传或新发突变。因此， 对所有ALS患者进行全面基因检测 应成为临床标准实践。 3）长读长测序技术的革命性影响 短读长测序技术在解析结构变异及复杂基因组区域方面存在固有局限，而 高精度长读长测序技术（如PacBio HiFi） 已实现人类基因组的完整测序，并据此构建了首个人类全局及群体特异性的泛基因组参考序列，补充了过去人类基因组参考中缺失的数亿个碱基。 全面解析基因组变异： HiFi测序能够跨越重复序列、片段重复及高度同源区域，实现结构变异（SV）、串联重复及表观遗传标记（如5mC）的单倍型分型与精准定相。这使得人类全基因组测序不仅增加了约8%的序列覆盖，还建立了首个人类全局及人群特异性泛基因组参考。 结构变异与ALS研究的新机遇： HiFi测序已成功解析ALS相关基因C9orf72 的六核苷酸GGGGCC重复扩张，实现重复长度的等位基因分辨及单分子级长度分布与甲基化状态测定。此外，它可用于基因编辑后位点变化分析，以及重复扩张相关转录失调的修复研究。 表观遗传与多组学整合： HiFi测序能够直接读取天然DNA的甲基化状态，实现基因组与表观基因组同步解析。最新研究表明，可通过单次HiFi测序获取全基因组、5mC表观基因组、染色质结构及全长转录组，实现真正意义上的多组学同步采集。 转录组解析的革命： 全长RNA测序揭示了转录异构体在生物学功能中的重要性，表明同一基因的不同异构体可能具有截然相反的功能。HiFi Iso-seq方法已经建立了全长、异构体分辨的转录组参考，并被广泛应用于中枢神经系统疾病研究，为ASO设计提供精确靶点信息。 4）多组学与机器学习驱动的患者分层 整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观基因组学的多组学策略，结合无监督机器学习，将加深我们对ALS表型及其分子层面异质性的理解，并通过识别特定患者亚群，提升患者分层的精准度。 利用多组学、体外试验与平台化临床试验的ALS精准医疗 上下两部分信息汇入 “框1” ，患者生物样本在基线阶段采集，并通过多组学方法分析，包括长读全基因组测序、表观基因组、转录组、蛋白组及代谢组。 框2： 患者样本用于生成运动神经元（干细胞分化或成纤维细胞直接转化），并在神经元及血液中进行RNA测序，提供基线分子信息并进行体外基因调控疗法测试。 框3： 对患者神经元进行基因调控疗法（如ASO）测试，评估靶点结合及潜在响应者。 框4： 治疗后RNA测序分析神经元基因表达校正，同时分析血液等生物液变化，评估分子亚群变化，并识别预测性生物标志物。 体外评估与临床试验同步进行，确保患者获得最适合的个体化治疗。随着数据积累，患者可根据分子亚型或PBMC生物标志物提前入组。 分子亚型的识别： 研究已成功将ALS患者划分为不同的分子亚型，例如以神经炎症、氧化应激或突触功能障碍为主要特征的亚组。这些亚型呈现独特的转录组模式和细胞组成，并可能与特定遗传背景相关联。 从病理组织到可及生物标志物的转化： 研究发现，死后运动皮层的分子分型与生前外周血转录组特征存在相关性，为利用可获取的生物样本进行 疾病分型与动态监测 提供了可行途径。 指导临床开发： 通过患者来源的细胞模型（如成纤维细胞和诱导运动神经元）结合高内涵成像及转录组分析，可在临床前阶段预测患者对ASO等靶向疗法的反应，实现 “体外临床试验” ，从而优化后续临床研究设计及患者入组策略。 5）伦理框架与公平性考量 精准医疗的快速发展必须与坚实的伦理框架同步。 公平与可及性 ：应确保基因检测及前沿疗法能够惠及各类遗传背景的患者，防止研究样本偏倚导致的健康不平等加剧。 知情同意： 面对基因检测可能带来的偶然发现及对家庭成员的潜在影响，必须保障患者在充分理解信息的前提下自主做出决策。 可负担性与可持续发展： ASO、基因编辑等创新疗法成本高昂，需要通过分层定价、公私合作等创新模式，确保疗法的可持续性及广泛可及。 参考文献 [1] Zhao Y, Savelieff MG, Li X, et al. Gene expression signatures from whole blood predict amyotrophic lateral sclerosis case status and survival. Nat Commun. 2025 Oct 31;16(1):9631. [2] Theunissen F, Flynn L, Iacoangeli A, et al. Entering the era of precision medicine to treat amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurodegener. 2025 Oct 23;20(1):111.