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全球首例治愈：浙大团队发现罕见病新致病基因，创新研发靶向药物
2023-07-27
临床研究
一系列的体外实验和动物实验也证明：在同等给药量时，相比此前已用于临床的 IL-1 通路抑制剂阿那白滞素（anakinra）IL-1 通路抑制剂阿那白滞素（anakinra）和卡纳单抗（canakinumab），“利来西普”能产生更好的治疗效果。
三年前，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员接收了一个名为丫丫（化名）的女童患者，她患上了一种疑难症状，关节反复肿痛 10 年余导致跛行，不仅不能跑步，甚至连起身和走路都非常困难。根据临床症状，丫丫被诊断患有慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO，Chronic recurrent multifocal osteomyelitis）。
在本该活蹦乱跳年纪，难以忍受的关节疼痛让她无精打采。而且她的身高异常瘦小，11 岁的丫丫仅能达到 7 岁孩子的平均身高。求医多年始终没能得到诊断，她的父母也是心急如焚。
后来，俞晓敏联合同在浙大的周青教授、以及温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任开始参与到丫丫的治疗之中。
根据丫丫的全外显子测序分析结果，比对现有的致病基因数据库，依然无法对其进行确诊。
▲图 | 丫丫的临床表型为关节炎以及生长发育迟缓（来源：资料图）
而丫丫与 DIIL1R1存在类似的疾病表型，并且 IL1R1 与自身炎症性疾病处于IL1RN传导通路中。这白介素 1 受体拮抗剂缺乏症IL1R1 上的 K131E 突变是一种致病突变。
▲图 | 丫丫的基因突变位点示意图（来源：资料图）关节炎
至此，通过一系列详尽的生物化学、细胞生物学和小鼠实验，IL-1R1 K131E 的致病性得到了确认，丫丫的病情也得到明确解释。
研究人员把这种由 IL-1R1 突变导致的新型自身炎症性疾病命名为 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。
IL-1R1 突变的致病性确认，无疑给丫丫的病情带来了转机。在对致病机制进行研究之后，以及经过多轮专家论证、医院伦理委员会的批准和丫丫父母的知情同意之后，研究人员将靶向 IL-1β 的卡那单抗（canakinumab）注射到丫丫体内。
IL-1R1关节疼痛而难以正常行走的她，在治疗后能像正常人一样跳绳，生长曲线也达到正常同龄人水平。靶向 IL-1β 的卡那单抗（canakinumab）IL-1β
▲图 | 膝关节疼痛疗之前、以及服用卡那单抗治疗四个月后的左膝关节、右腕关节和骶髂关节的磁共振成像（来源：资料图）
尽管丫丫已能恢复正常生活。但是俞晓敏的研究尚未结束。后续，他和合作者打算将 IL-1R1 致病突变作为重要的靶点进行药物研发。
IL-1 通路对机体的免疫反应至关重要，但是过度或持续的 IL-1 信号激活，可能会导致炎症性疾病的发生。因此，IL-1 通路已成为治疗炎症性疾病的重要靶点，针对该通路的多种药物的开发极大改善了众多患者的病情。
丫丫的病情系因体内持续激活的 IL-卡那单抗，也因成熟的靶向 IL-1 药物而受益。在给丫丫选择靶向 IL-1 药物的同时，也让研究人员开始对另一款药物 Rilonacept 进行创新性改造。
Rilonacept 可以靶向 IL-1α 和 IL-1β，其于 2008 IL-1R1eneron 制药公司研发，该药物可以串联 IL-1R1 和 IL-1Rap 的胞外部分、以及人类 IgG-1 的片段，借此形成由融合蛋白组成的二聚体，这种二聚体宛如一个“陷阱”，可以结合患者体内的 IL-1α/IL-1β，从而限制 IL-1 通路的过度激活。
而位于 IL-1R1 胞外段的IL-11E 突变，既能抑制其与IL-11Ra 的结合，又不影响与 ILIL-1IL-1β 的相互作用。Rilonacept
俞晓敏Rilonacept临床的科学问题时，最IL-1α可IL-1β接触，切实感受到来自患者的处境与痛苦，IL-1Ra全力研究，与时间赛跑。”
概括来说，Rilonacept类 IL-1R1 突变可以引起新型的自身炎症性疾病，并将相关致病机制加以阐明，研究人员根据致病机制来指导临床治疗，从而确定了最佳治疗方案，基于致病突变也研发出了效果更好的靶向药物。同时，这种打通“患者-临床-实验室”的全链条研究也是非常罕见的。
▲图 | 基因突变小鼠模型也表现出类风湿性关节炎的表型（来源：资料图）
日前，相关论文以《驱动自身炎症的 IL-1 受体突变的鉴定指导 IL-1 靶向药物设计》（Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design）为题发在上 Immunity。
▲图 | 相关论文（来源：Immunity）
俞晓敏表示，“利来西普”可以特异性地靶向 IL-1α 和 IL-1β，但却不会结合 IL-1Ra。
一系列的体外实验和动物实验也证明：类风湿性关节炎，相比此前已用于临床的 IL-1 通路抑制剂阿那白滞素（anakinra）和卡纳单抗（canakinumab），“利来西普”能产生更好的治疗效果。
俞晓敏表示：“我们计划将‘利来西普’尽早研发出来，让更多 IL-1 通路异常激活的患者受益。”
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