精彩回顾 | 聚焦ADC&小分子药物的最新进展及应用

2024-04-02

抗体药物偶联物

3月27日，由泛生子策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第十九期直播圆满结束，本期会议邀请了多位来自创新药企、临床机构、科技服务等多位专家学者就肿瘤ADC药物、小分子药物以及双抗药物的临床开发，以及伴随诊断在肿瘤靶向药物研发中的应用等热点议题进行了深入交流和探讨。他们分享了各自领域的最新研究成果和临床应用经验，吸引了数百名医药精英参与，为与会者呈现了一场学术盛宴。会议精彩回顾HER2 ADC的临床开发吴诸丽复星医药全球研发中心高级副总裁、首席医学官（肿瘤）、复星医药合伙人吴诸丽博士介绍了HER2 ADC药物的临床开发情况。近些年，ADC是肿瘤领域热门药物，也是免疫治疗耐药后可选择的治疗方案之一。在实体肿瘤方面有着非常乐观的应用前景，目前ADC药物仍以HER2靶点为主，因此在技术平台相对相似的情况下，要有足够的差异化才能确保更好的安全性和疗效，以及更广泛的治疗范围。因此，对于一款优秀的ADC药物，第一需要关注其治疗窗口，它受到药物更新、效应、连接物稳定性等多种因素的影响，治疗窗口越窄，药物的耐受性可能越低；第二，需要关注其安全性管理，首先是连接物的稳定性，不同类型的连接物在释放药物时具有不同的毒性影响，其次是药物的载体，不同的作用机制会导致不同类型的毒性，例如微管抑制剂通常会导致血液毒性和肝毒性，而对于外周神经毒性的处理可能会更具挑战性。第三，需要关注其推荐剂量选择，它决定了药物的毒性和疗效之间的平衡。如果效应过强，可能会导致毒性过大，而效应过弱则会影响疗效。因此，对于药物的载体（payload）来说，具有适当的疏水性，以确保其能够穿透细胞并对附近的肿瘤细胞产生杀伤效应，这是至关重要的。ADC临床设计中的考量黄薇石药集团首席医学官黄薇博士表示，现在医药行业大多数人更注重产品推广和数据，而较少关注医学实践的核心原则。但医学团队的实力对于产品和公司的成功至关重要。黄薇博士以ADC为例，讲解了临床实验设计中的考量。如今，ADC领域正在迅速增长，同时其靶点极其重要，基于这一现状，医学团队需要不断提升专业水平来应对行业竞争。ADC药物经历从第一代到第三代的发展演变，医学团队务必需要考虑合适剂量选择、风险分担问题，以及临床需求和治疗机制等。此外，靶抗原的选择性、配体毒性和最佳给药方案也是需要考虑的因素。医学团队需要与临床前团队保持密切沟通，以确保临床前数据与临床需求相匹配。最后，黄薇博士指出，临床前数据可以潜在地指示药物在低表达或不表达人群中的有效性，因此在做临床开发时需要仔细分析这些数据。中国肿瘤药物临床研究进展王书航中国医学科学院肿瘤医院GCP中心临床科学家，教授王书航教授在论坛上做了线上分享。她表示，中国肿瘤新药市场蓬勃发展，尤其是在生物医药领域。近年来，政策支持和企业投入增加推动了行业发展，但同时也需要应对“内卷”的挑战。肿瘤药物仍然是中国研发的重点领域，多数药物处于临床阶段，新的靶点和联合治疗策略在肿瘤治疗中受到重视。目前，中国在肿瘤新药研发成功率上表现优异，但仍需增加创新药物研发的数量和质量，以满足肿瘤患者的需求。未来，中国应与国际医疗机构合作进行全球多中心研究，同时在审评和监管方面借鉴国外经验，以提高临床试验质量和效率，共同推动肿瘤治疗领域的发展。肿瘤靶向药物的临床开发策略郑文娟百济神州副总裁中国实体瘤临床开发负责人郑文娟博士从三方面分享了肿瘤靶向药物的临床研究策略。首先，全球肿瘤药物研发的两种主要模式：共同开发和自主开发。共同开发通常涉及到BD（Business Development）和外包合作等方式。这种合作模式可以充分利用各自的地域优势和资源共享，使临床研究更加高效。相反，自主开发需要具备更多条件，包括专业的科学家团队、全球临床开发经验、生产能力和商业团队等。成功的自主研发需要建立在最先进的科学驱动的创新管线之上。在临床研究的执行过程中，相对于常规的研究路径，创新性研究的设计可以加快研究进程，提高上市速度，这一类模式在肿瘤领域的应用日益增加。第二，伴随诊断策略可以加速肿瘤靶向药物开发。郑博士分享了Osimertinib（奥西替尼）以及Pembrolizumab（帕博利珠单抗注射液）的具体案例，来说明临床设计中应如何考量生物标记物的采集和伴随诊断的开发的因素。研究也表明CDx可以更加精准的锚定入组人群，进而支持药物的快速上市和有效使用。未来，肿瘤靶向药物临床研究执行方面还具有多方面挑战，包括患者入组，复杂的研究设计、诊断技术等。因此，肿瘤临床药物的开发需要充分利用各种资源和合作机会，以应对日益增长的挑战，同时加速药物的研发和上市过程。血液肿瘤中双抗的生物标志物研究李文锦罗氏转化医学部门血液肿瘤负责人李文锦博士介绍了双抗的发展历程以及其在药物研发领域的重要性。在过去的几年里，双特异性抗体（BiAbs）和双特异性T细胞结合剂（BiTEs）等新型药物已经彻底改变了晚期血液恶性肿瘤的治疗方式。BiAbs生物标志物开发的挑战之一是通过目标结合和药效动力学（PD）测定来评估其生物学和生化影响，以确保选择合适的剂量和给药方案。另一个重要的挑战是靶抗原的丧失以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）对BiTEs/BiAbs耐药性的促进。研究表明，肿瘤细胞的抗原丧失以及免疫抑制环境的存在可能会削弱这些药物的疗效，使得治疗变得更加复杂和困难。与此同时，利用微小残留病灶（MRD）检测在BiAbs在血液恶性肿瘤中指导治疗决策，可以帮助医生及早发现治疗后残留的癌细胞，并据此调整治疗方案，以提高患者的治疗效果和生存率。伴随诊断助力精准药物研发胡云富泛生子首席医疗官胡云富博士在会上对FDA政策演变以及其在诊断领域的影响进行了详细的阐述，并强调了诊断在药物治疗中的重要性以及需要遵循的相关法规和程序。虽然中国与美国的诊断领域政策上具有一些不同之处，但是对伴随诊断检测标准的要求都非常高，不同的检测策略可能会产生不同的检测结果。以免疫组化试剂盒开发为例，当采用不同的抗体、检测不同的癌种、不同的检测仪器以及不同的结果判读方式都会影响最终检测结果准确性。因此，选择有资质的实验室及可准确检测的诊断方法对于伴随诊断开发非常重要。近年来，对于LDT监管的提议备受关注，在对新冠病毒检测试剂的研究中有证据表明，不同厂家的检测产品存在差异性，这种情况下，监管机构对诊断测试的监管变得更加重要。具有优秀灵敏度和特异性的诊断试剂，不仅可以保护患者的利益，还对药物试验具有重要意义，确保试验结果准确，加速药物上市开发。现在中国也在积极应对伴随诊断的监管挑战，陆续出台管理细则和政策。泛生子与基石药业共同开发的"人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒"获得中国国家药品监督管理局批准，成为首个以桥接路径开发的伴随诊断试剂盒。圆桌讨论：小分子药物的未来发展趋势小分子药物的未来发展趋势的圆桌讨论由胡云富博士主持，郑文娟博士、李文锦博士以及和黄医药执行副总裁、中国研发负责人及首席医学官石明博士共同参与讨论。嘉宾围绕小分子药物的优势和市场前景、分子诊断的重要性及药物出海策略、小分子药物在靶向治疗方面的发展趋势和未来的方向，以及分子诊断在血液肿瘤以及实体肿瘤药物开发中的应用策略等话题展开探讨。石明博士介绍道目前小分子药物已经具备一定的开发经验，且小分子药物具有相对完善的专利保护政策，可以从临床开发到上市出海方面做好战略部署。李文锦博士表示小分子药物因其自身的独特优势，其在研发、生产等方面仍然具有广阔的发展空间。郑文娟博士认为未来的研究重点将集中在个体化治疗、分子诊断技术的应用和组合治疗策略的探索上。各位专家也表示分子检测在药物研发的各个阶段都扮演着关键的角色，尤其是在药物出海策略布局方面，CDx重要性更是不可忽视。近年来MRD作为重要检测靶点，其在血液肿瘤和实体肿瘤治疗中均具有重要意义，可以用于提供治疗指导、替代临床终点等，还需要更多的临床证据。同时，在小分子药物出海的过程中，团队需要综合考虑全球化的趋势和各地的法规要求，选择合适的合作伙伴和策略进行布局，以实现药物的全球应用和商业化。扫码进群交流