PDGFRα

3月27日，由泛生子策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第十九期直播圆满结束，本期会议邀请了多位来自创新药企、临床机构、科技服务等多位专家学者就肿瘤ADC药物、小分子药物以及双抗药物的临床开发，以及伴随诊断在肿瘤靶向药物研发中的应用等热点议题进行了深入交流和探讨。他们分享了各自领域的最新研究成果和临床应用经验，吸引了数百名医药精英参与，为与会者呈现了一场学术盛宴。会议精彩回顾HER2 ADC的临床开发吴诸丽复星医药全球研发中心高级副总裁、首席医学官（肿瘤）、复星医药合伙人吴诸丽博士介绍了HER2 ADC药物的临床开发情况。近些年，ADC是肿瘤领域热门药物，也是免疫治疗耐药后可选择的治疗方案之一。在实体肿瘤方面有着非常乐观的应用前景，目前ADC药物仍以HER2靶点为主，因此在技术平台相对相似的情况下，要有足够的差异化才能确保更好的安全性和疗效，以及更广泛的治疗范围。因此，对于一款优秀的ADC药物，第一需要关注其治疗窗口，它受到药物更新、效应、连接物稳定性等多种因素的影响，治疗窗口越窄，药物的耐受性可能越低；第二，需要关注其安全性管理，首先是连接物的稳定性，不同类型的连接物在释放药物时具有不同的毒性影响，其次是药物的载体，不同的作用机制会导致不同类型的毒性，例如微管抑制剂通常会导致血液毒性和肝毒性，而对于外周神经毒性的处理可能会更具挑战性。第三，需要关注其推荐剂量选择，它决定了药物的毒性和疗效之间的平衡。如果效应过强，可能会导致毒性过大，而效应过弱则会影响疗效。因此，对于药物的载体（payload）来说，具有适当的疏水性，以确保其能够穿透细胞并对附近的肿瘤细胞产生杀伤效应，这是至关重要的。ADC临床设计中的考量黄薇 石药集团首席医学官黄薇博士表示，现在医药行业大多数人更注重产品推广和数据，而较少关注医学实践的核心原则。但医学团队的实力对于产品和公司的成功至关重要。黄薇博士以ADC为例，讲解了临床实验设计中的考量。如今，ADC领域正在迅速增长，同时其靶点极其重要，基于这一现状，医学团队需要不断提升专业水平来应对行业竞争。ADC药物经历从第一代到第三代的发展演变，医学团队务必需要考虑合适剂量选择、风险分担问题，以及临床需求和治疗机制等。此外，靶抗原的选择性、配体毒性和最佳给药方案也是需要考虑的因素。医学团队需要与临床前团队保持密切沟通，以确保临床前数据与临床需求相匹配。最后，黄薇博士指出，临床前数据可以潜在地指示药物在低表达或不表达人群中的有效性，因此在做临床开发时需要仔细分析这些数据。中国肿瘤药物临床研究进展王书航  中国医学科学院肿瘤医院GCP中心临床科学家，教授王书航教授在论坛上做了线上分享。她表示，中国肿瘤新药市场蓬勃发展，尤其是在生物医药领域。近年来，政策支持和企业投入增加推动了行业发展，但同时也需要应对“内卷”的挑战。肿瘤药物仍然是中国研发的重点领域，多数药物处于临床阶段，新的靶点和联合治疗策略在肿瘤治疗中受到重视。目前，中国在肿瘤新药研发成功率上表现优异，但仍需增加创新药物研发的数量和质量，以满足肿瘤患者的需求。未来，中国应与国际医疗机构合作进行全球多中心研究，同时在审评和监管方面借鉴国外经验，以提高临床试验质量和效率，共同推动肿瘤治疗领域的发展。肿瘤靶向药物的临床开发策略郑文娟  百济神州副总裁中国实体瘤临床开发负责人郑文娟博士从三方面分享了肿瘤靶向药物的临床研究策略。首先，全球肿瘤药物研发的两种主要模式：共同开发和自主开发。共同开发通常涉及到BD（Business Development）和外包合作等方式。这种合作模式可以充分利用各自的地域优势和资源共享，使临床研究更加高效。相反，自主开发需要具备更多条件，包括专业的科学家团队、全球临床开发经验、生产能力和商业团队等。成功的自主研发需要建立在最先进的科学驱动的创新管线之上。在临床研究的执行过程中，相对于常规的研究路径，创新性研究的设计可以加快研究进程，提高上市速度，这一类模式在肿瘤领域的应用日益增加。第二，伴随诊断策略可以加速肿瘤靶向药物开发。郑博士分享了Osimertinib（奥西替尼）以及Pembrolizumab（帕博利珠单抗注射液）的具体案例，来说明临床设计中应如何考量生物标记物的采集和伴随诊断的开发的因素。研究也表明CDx可以更加精准的锚定入组人群，进而支持药物的快速上市和有效使用。未来，肿瘤靶向药物临床研究执行方面还具有多方面挑战，包括患者入组，复杂的研究设计、诊断技术等。因此，肿瘤临床药物的开发需要充分利用各种资源和合作机会，以应对日益增长的挑战，同时加速药物的研发和上市过程。血液肿瘤中双抗的生物标志物研究李文锦  罗氏转化医学部门血液肿瘤负责人李文锦博士介绍了双抗的发展历程以及其在药物研发领域的重要性。在过去的几年里，双特异性抗体（BiAbs）和双特异性T细胞结合剂（BiTEs）等新型药物已经彻底改变了晚期血液恶性肿瘤的治疗方式。BiAbs生物标志物开发的挑战之一是通过目标结合和药效动力学（PD）测定来评估其生物学和生化影响，以确保选择合适的剂量和给药方案。另一个重要的挑战是靶抗原的丧失以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）对BiTEs/BiAbs耐药性的促进。研究表明，肿瘤细胞的抗原丧失以及免疫抑制环境的存在可能会削弱这些药物的疗效，使得治疗变得更加复杂和困难。与此同时，利用微小残留病灶（MRD）检测在BiAbs在血液恶性肿瘤中指导治疗决策，可以帮助医生及早发现治疗后残留的癌细胞，并据此调整治疗方案，以提高患者的治疗效果和生存率。伴随诊断助力精准药物研发胡云富泛生子首席医疗官胡云富博士在会上对FDA政策演变以及其在诊断领域的影响进行了详细的阐述，并强调了诊断在药物治疗中的重要性以及需要遵循的相关法规和程序。虽然中国与美国的诊断领域政策上具有一些不同之处，但是对伴随诊断检测标准的要求都非常高，不同的检测策略可能会产生不同的检测结果。以免疫组化试剂盒开发为例，当采用不同的抗体、检测不同的癌种、不同的检测仪器以及不同的结果判读方式都会影响最终检测结果准确性。因此，选择有资质的实验室及可准确检测的诊断方法对于伴随诊断开发非常重要。近年来，对于LDT监管的提议备受关注，在对新冠病毒检测试剂的研究中有证据表明，不同厂家的检测产品存在差异性，这种情况下，监管机构对诊断测试的监管变得更加重要。具有优秀灵敏度和特异性的诊断试剂，不仅可以保护患者的利益，还对药物试验具有重要意义，确保试验结果准确，加速药物上市开发。现在中国也在积极应对伴随诊断的监管挑战，陆续出台管理细则和政策。泛生子与基石药业共同开发的"人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒"获得中国国家药品监督管理局批准，成为首个以桥接路径开发的伴随诊断试剂盒。圆桌讨论：小分子药物的未来发展趋势小分子药物的未来发展趋势的圆桌讨论由胡云富博士主持，郑文娟博士、李文锦博士以及和黄医药执行副总裁、中国研发负责人及首席医学官石明博士共同参与讨论。嘉宾围绕小分子药物的优势和市场前景、分子诊断的重要性及药物出海策略、小分子药物在靶向治疗方面的发展趋势和未来的方向，以及分子诊断在血液肿瘤以及实体肿瘤药物开发中的应用策略等话题展开探讨。石明博士介绍道目前小分子药物已经具备一定的开发经验，且小分子药物具有相对完善的专利保护政策，可以从临床开发到上市出海方面做好战略部署。李文锦博士表示小分子药物因其自身的独特优势，其在研发、生产等方面仍然具有广阔的发展空间。郑文娟博士认为未来的研究重点将集中在个体化治疗、分子诊断技术的应用和组合治疗策略的探索上。各位专家也表示分子检测在药物研发的各个阶段都扮演着关键的角色，尤其是在药物出海策略布局方面，CDx重要性更是不可忽视。近年来MRD作为重要检测靶点，其在血液肿瘤和实体肿瘤治疗中均具有重要意义，可以用于提供治疗指导、替代临床终点等，还需要更多的临床证据。同时，在小分子药物出海的过程中，团队需要综合考虑全球化的趋势和各地的法规要求，选择合适的合作伙伴和策略进行布局，以实现药物的全球应用和商业化。扫码进群交流

引言骨被认为是为数不多的无纤维性瘢痕愈合的组织之一。骨膜的外层覆盖着纤维组织，其在骨形成中的作用尚不清楚。2024年3月29日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波及邹卫国共同通讯（刘逸铭、唐新宇及舒慧是论文的共同第一作者）在Developmental Cell 在线发表题为“Fibrous periosteum repairs bone fracture and maintains the healed bone throughout mouse adulthood”的研究论文，该研究开发了一种系统来区分小鼠形成层骨膜和骨髓中的纤维层骨膜细胞(FL-PCs)和骨干/祖细胞(SSPCs)的命运。该研究发现FL-PCs不参与稳态成骨，而是在骨折愈合过程中形成纤维软骨骨痂的主体。此外，FL-PCs在骨折后侵入形成层骨膜和骨髓，形成新的SSPCs，在成年期继续维持愈合的骨骼。FL-PCs衍生的neoSSPCs表达的成骨特征基因水平较低，与先前存在的SSPCs相比，其成骨分化活性较低。与此一致的是，愈合的骨头比正常的骨头更薄，形成更慢。因此，纤维骨膜成为骨折后骨的细胞来源，并永久性地改变骨的性质。骨膜由外层纤维层和内层形成层组成，对骨骼生长和修复至关重要。外层是致密的不规则结缔组织，其已知功能是为骨骼提供结构支撑，并将骨骼和肌肉连接在一起它主要由胶原纤维和成束的分散的细长成纤维细胞组成内层细胞密度较高，含有成骨细胞、破骨细胞和基质细胞通过直接形态学检查，或通过评估H3-胸腺嘧啶或溴脱氧尿苷(BrdU)与DNA的结合，对骨膜细胞增殖的研究表明，增殖细胞主要位于内层。体外培养的骨膜外植体内层仅形成新软骨和成骨细胞，外层仅形成成纤维细胞。因此，内层一直被认为是骨膜的唯一成骨层。多种解剖上不同类型的骨干/祖细胞(SSPCs)与软骨内骨的维持和修复有关。生长板上的软骨细胞是发育过程中骨骼生长的主要贡献者，而Lepr+骨髓基质细胞(BMSCs)是成年期骨骼维持的主要贡献者。骨膜成骨细胞由骨膜局部SSPCs形成。来自骨髓(BM)和骨膜的SSPCs均参与骨折后骨再生；然而，不同SSPC亚群在骨折愈合过程中的确切分工尚不清楚。模式图（Credit: Developmental Cell）通过遗传谱系追踪确定SSPC功能的一个主要挑战是，单个基因似乎不足以特异性标记纯骨骼干细胞或基质细胞群。用于标记骨髓间充质干细胞的Cre等位基因经常标记一些骨膜间质细胞(PSCs)，反之亦然，使追踪数据的解释复杂化。骨膜的外层和内层从来没有基因上的分离。采用Pdgfra-CreER 和Osx-Dre的正交组合，作者开发了SSPC同步示踪系统(SSPC simultracer)来区分骨髓间质干细胞、形成层骨膜细胞(CL-PCs)和纤维层骨膜细胞(FL-PCs)的命运。包括Pdgfra+ Osx+细胞，用Tomato标记BM和骨膜内层有SSPCs和骨系，而Pdgfra+ Osx-细胞(ZsGreen标记)在骨膜外层包括成纤维细胞。该研究提出靶向成纤维细胞激活可能潜在地改善愈合骨的质量，尽管它可能会延迟愈合过程。原文链接https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.019责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2023年总收入为人民币4.638亿元，其中商业化收入人民币3.681亿元。 稳健的财务状况，截至2023年12月31日现金储备为10.3亿人民币；年内亏损减少57%。 基石药业与多家公司建立战略合作关系，通过充分发挥双方优势，实现商业化效率和产品价值的最大化。同时，普吉华 ® 与泰吉华 ® 地产化进程顺利，预期将大幅降低药品成本。未来，基石药业的发展战略将更专注于研发。 管线2.0重磅产品CS5001 (ROR1 ADC）的国际多中心临床试验进展迅速，已成为首个在实体瘤中显示出临床抗肿瘤活性的ROR1 ADC。另有多款同类首创ADC和多特异性抗体进一步补强早期产品线。 五项新药上市申请获批，包括舒格利单抗的一线胃癌、一线食管癌以及淋巴瘤三项适应症；以及普拉替尼治疗一线肺癌适应症的两项上市申请。 舒格利单抗（抗PD-L1单抗）两项新药上市申请正在英国和欧盟审评中且进展顺利，并已通过欧洲药品管理局（EMA）的药物临床试验质量管理规范（GCP）检查。预期两项申请将在2024年陆续获批。 苏州 2024年3月27日 /美通社/ -- 基石药业（香港联交所代码：2616），一家专注于研究开发及商业化创新肿瘤免疫疗法及精准治疗药物的领先生物制药公司，今日公布其2023年年度业绩及近期业务亮点。 基石药业首席执行官兼研发总裁杨建新博士表示：“2023年对基石药业来说是机遇和挑战并存的一年。我们在商业合作、产品管线、及临床开发也都取得了突破性进展。 2023年，我们积极拓展并建立了与多家公司的战略合作关系，包括与艾力斯签订RET抑制剂普吉华 ® 在中国大陆的独家商业化推广协议，以及与三生制药达成nofazinlimab（抗PD-1单抗）在中国大陆地区战略合作和独家许可协议。同时，普吉华 ® 与泰吉华 ® 地产化进程顺利，预计短期内不仅能够大幅降低生产成本，还能增加产品供应的灵活性，并将进一步拓展普吉华 ® 与泰吉华 ® 在中国市场的影响力和竞争优势。未来，我们将继续发挥自身优势，将战略重心聚焦于差异化创新药的研发，以满足患者和市场的需求，进一步提升公司长期价值。 基石管线2.0重磅产品CS5001（ROR1 ADC）的国际多中心临床试验进展迅速，目前正在美国、澳大利亚以及中国同步开展剂量爬坡和扩展。已有数据显示，CS5001具有良好的耐受性和安全性，并且在多种晚期、多线经治的实体瘤和淋巴瘤中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性；CS5001也因此成为首个在实体瘤中展示出临床抗肿瘤活性的ROR1 ADC。我们将于近期的国际学术会议上公布CS5001的详细临床数据。 此外，我们也在不断强化早期产品管线。多款基石自研、具有新颖靶点的同类首创ADC和多特异性抗体研发推进迅速。其中，靶向PD-1, CTLA-4, VEGFa的三特异性抗体CS2009预期于今年达到IND阶段；另外两款创新靶点的ADC也将于今年进入PCC阶段。 临床开发和注册方面也是捷报频传。近期，舒格利单抗（抗PD-L1单抗）的第五项适应症——联合化疗用于治疗一线胃及胃食管结合部腺癌的上市申请已获中国NMPA批准，舒格利单抗也因此成为了全球首个针对该适应症获批的PD-L1单抗。同时，舒格利单抗在英国和欧盟用于治疗一线IV期非小细胞肺癌的两项上市许可申请正在审评中；基石药业也于年初成功完成了欧洲药品管理局（EMA）的药物临床试验质量管理规范（GCP）检查；预计这两项申请将在2024年下半年陆续获批，以实现基石药业在国际市场的重要布局。 展望未来，基石药业将坚守以临床价值为导向的研发策略，通过多种创新渠道丰富管线建设和加速研发进程，同时不断深化战略合作伙伴关系，以促进公司商业化和产品管线的全面发展。我们期待登陆国际市场，为全球患者带来更多的创新药物，并持续为合作伙伴和投资者创造更大的长期价值。” 业务摘要 截至2023年12月31日止年度及截至本公告日期，我们的产品管线及业务经营均已取得重大进展。我们在此期间取得的成就包括： 总收入达人民币4.638亿元，包括商业收入人民币3.681亿元，其中精准治疗药物销售额为人民币3.367亿元，舒格利单抗特许权使用费收入为人民币3143万元。其他收益及亏损为人民币1.995亿元，主要是由于将艾伏尼布业务的授权转让给Les Laboratoires Servier（施维雅）的收益净额人民币1.795亿元。 普拉替尼及舒格利单抗获授五项新药申请（NDA）批准：针对普拉替尼，在中国大陆获批用于一线治疗转染重排（RET）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC），从而使普拉替尼在一线及二线NSCLC的应用范围扩大；在中国台湾用于治疗RET融合阳性NSCLC、RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）及 RET融合阳性甲状腺癌（TC）。针对舒格利单抗，在中国大陆获批单药治疗复发或难治性（R/R）结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTL）；在中国大陆获批联合化疗用于治疗一线食管鳞癌（ESCC）及在中国大陆获批联合化疗用于一 线治疗胃腺癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）。 两项NDA现处于审评中：在英国舒格利单抗联合化疗用于治疗一线IV期NSCLC及在欧盟舒格利单抗联合化疗用于治疗一线IV期 NSCLC。欧洲药品管理局（EMA）已在两个研究中心及医药研发合同外包服务机构（CRO）完成针对一线IV期NSCLC的药物临床试验质量管理规范（GCP）检查。 CS5001国际多中心临床试验进展迅速：CS5001（一种受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）抗体偶联药物（ADC））首次人体（FIH）全球试验在美国、澳大利亚及中国进行中；CS5001具有良好的耐受性和安全性，并在实体瘤和淋巴瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。迄今为止，CS5001 是首个在实体瘤中显示出临床抗肿瘤活性的ROR1 ADC。 其他重要临床项目进展顺利：洛拉替尼针对c-ros oncogene1（ROS1）阳性晚期NSCLC在中国大陆的关键研究达到主要研究终点；nofazinlimab联合 LENVIMA ® (lenvatinib)用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的全球III期试验正在进行持续随访。 于全球学术会议（如美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会、ESMO世界胃肠道肿瘤大会（ESMO GI大会））展示或于顶尖医学期刊（如《临床肿瘤学杂志》、《Nature Medicine》及《Nature Cancer》）发布十项相关数据。 开展超过十个发现阶段项目，包括多特异性抗体、抗体偶联药物及用于治疗难治性细胞内靶点的专有细胞穿透治疗（CPT）平台；一个多特异性抗体项目及一个ADC项目已进入临床前候选药物（PCC）阶段。 已建立三项商业合作，从而借助多家公司的优势，同时使基石药业能够战略性地专注于未来研发：在中国就nofazinlimab与三生制药建立新的合作伙伴关系，以加快nofazinlimab化学成分生产和控制（CMC）的开发及商业化；在中国就普吉华 ® （普拉替尼）与艾力斯医药（艾力斯）建立新的合作伙伴关系，以显著扩大商业化支持及提高该业务的整体盈利能力；我们按最多5千万美元（包括首付款4 千4百万美元）的转让价，将拓舒沃 ® （艾伏尼布）在大中华区及新加坡的权利转让予全球许可证持有人Les Laboratois Servier（施维雅），以收回对该资产的过往投资及变现未来潜在现金流。 阿伐替尼的技术转移申请正处在中国国家药品监督管理局（国家药监局）药品审评中心（CDE）的审核中。普拉替尼技术转移（包括生产及临床生物等效性（生物等效性）研究）已完成，申请资料已提交予CDE。这将有助于降低成本并提高产品的长期盈利能力。 I. 通过合作关系实现商业价值最大化 截至本公告日期，我们的商业活动摘要及详情如下： 与多家公司在中国大陆进行商业合作 为进一步提高商业化效率，年内我们已与多家公司建立商业合作，在充分发挥各自优势的同时，基石药业也将自身更多战略重心聚焦于研发。 - 2023年11月，我们向艾力斯授出RET抑制剂普吉华 ® （普拉替尼）在中国大陆的独家商业化权利。此项交易将普吉华 ® （普拉替尼）纳入艾力斯的高度协同肺癌业务部，并使普吉华 ® （普拉替尼）能够受益于艾力斯更成熟的商业团队及更广泛的市场覆盖范围，同时使基石药业能够降低与普吉华 ® （普拉替尼）商业化相关的运营成本，从而提升整体盈利能力。 - 2023年12月，我们将在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）及新加坡开发、生产及商业化拓舒沃 ® （艾伏尼布）的独家权利转让予施维雅，并将最多获得5千万美元的转让价款。该交易将有助于扩大拓舒沃 ® （艾伏尼布）的适应症并提高其对大中华区及新加坡患者的可及性，同时变现基石药业的未来潜在现金流及收回对该资产的过往投资。 新适应症实现成功上市 我们扩大上市产品的适应症，旨在为未来贡献稳定的收益。 - 普吉华 ® （普拉替尼）：一线治疗局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者的新适应症在中国大陆上市。 - 普吉华 ® （普拉替尼）：治疗局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC、晚期或转移性RET突变MTC及RET融合阳性TC患者的适应症在中国台湾上市。 - 择捷美 ® （舒格利单抗）：联合氟尿嘧啶及含铂化疗用于一线治疗不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC患者的新适应症在中国大陆上市。 - 择捷美 ® （舒格利单抗）：单药治疗R/R ENKTL患者的新适应症在中国大陆上市。 - 择捷美 ® （舒格利单抗）：联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性GC/GEJC患者的新适应症在中国大陆上市。 制定一系列方法，提高我们药品的可及性及可负担性 - 我们已更新上市产品的定价策略。具体而言，泰吉华 ® （阿伐替尼）已被纳入中国国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）（国家医保目录），用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。 - 更新普吉华 ® （普拉替尼）及拓舒沃 ® （艾伏尼布）患者援助项目（PAP）计划以为一些支付能力低的患者降低门槛并提升价格竞争力。 建立广泛的行业和学术认知度，树立品牌和科学领导力 - 普吉华 ® （普拉替尼）、泰吉华 ® （阿伐替尼）及拓舒沃 ® （艾伏尼布）已纳入21项中国国家指南，用于多个治疗领域的检测及治疗，比如NSCLC、TC、GIST、系统性肥大细胞增生症（SM）及急性髓系白血病（AML）等。特别是，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）、CSCO胃肠道间质瘤诊疗指南（2022年版）、中国成人系统性肥大细胞增多症诊疗指南（2022年版）及中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤指南（2022年版）等。 - 我们继续与研究者合作进行上市后临床项目，如研究者发起的试验（IIT）和真实世界的研究（RWS），以于多个癌症适应症中生成更多数据。例如，一项多中心RWS评估了泰吉华 ® （阿伐替尼）在中国GIST患者中的安全性及疗效；另一项IIT旨在研究泰吉华 ® （阿伐替尼）对于治疗携带有KIT D816或N822突变的R/R 核心结合因子（CBF）-AML患者的疗效及安全性。 与辉瑞就舒格利单抗在中国的商业化进行合作 - 我们正与合作伙伴辉瑞展开密切合作，以推进择捷美 ® （舒格利单抗）在中国大陆的商业化。 - 2023年，择捷美 ® （舒格利单抗）作为III期NSCLC的治疗方案在CSCO非小细胞肺癌治疗指南（2023年版）及CSCO免疫治疗指南（2023年版）中已升级至一级推荐。此外，择捷美 ® （舒格利单抗）用于治疗III期NSCLC亦已获纳入中华医学会临床实践指南（2023年版）。 II. 不断发展的管线的临床进展 详情如下： CS5001 (LCB71，ROR1 ADC) - 本潜在同类最优（BIC）ROR1 ADC的FIH全球试验已迅速推进到美国、澳大利亚及中国剂量递增部分的患者招募阶段。 - 2023年12月20日，我们报告了正在进行的FIH试验早期阶段的初步结果，当时已完成第7级剂量水平的安全性评估及正在进行疗效评估。CS5001展现了良好的耐受性和安全性，并在实体瘤和淋巴瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。CS5001是迄今为止所报告第一个对实体瘤具有临床抗肿瘤活性的ROR1 ADC。 - 截至本公告日期，我们已将剂量水平递增至第9级。我们未观察到剂量限制性毒性（DLT）；且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。在未考虑ROR1状况的情况下入组及接受大量先前治疗的淋巴瘤或实体瘤患者中，随着剂量水平增加，CS5001保持良好的耐受性；未观察到第4至5级治疗相关不良事件。CS5001的药代动力学（PK）特征符合预期，并显示ADC具有优异的稳定性。我们从第5级剂量水平开始观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，包括晚期实体瘤（如肺癌及胰腺癌）及淋巴瘤（如霍奇金淋巴瘤及弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL））的部分及完全缓解。我们预计将于2024年上半年确定CS5001的初步推荐2期剂量（RP2D），并计划于2024年底前启动注册性Ib/II期试验。随着剂量增加过程中所积累的数据越来越丰富，我们计划于2024年在国际学术会议(包括ASCO、ESMO及美国血液学会年会（ASH））上进行多次汇报。 - CS5001有许多差异性特征，包括专有的位点特异性偶联、肿瘤选择性可切割连接子及前药技术。与参比具有单甲基澳瑞他汀E（MMAE）毒素的ROR1 ADC相比较，CS5001已于套细胞淋巴瘤及三阴性乳腺癌异种移植模型显示出BIC潜力。此外，CS5001在体外共培养系统显示出旁观者效应，表明ROR1异质性/低表达的实体瘤亦可能受益。2023年3月，我们于第13届世界ADC伦敦大会（世界ADC伦敦）上以口头汇报形式展示CS5001的转化数据。 - 此外，为确保生物标记物驱动患者的选择乃基于肿瘤ROR1表达，我们已识别有潜力的候选ROR1 抗体克隆用于免疫组化（IHC），以支持未来有关精准治疗药物的工作。 舒格利单抗 （CS1001，PD-L1抗体），新适应症正在审评中并正扩展至欧洲及英国。 - IV期NSCLC： 在大中华区以外的市场，IV期NSCLC适应症的上市许可申请（MAA）正在由多个国家及地区的监管机构审评。2023年2月及2022年12月，舒格利单抗联合化疗一线治疗转移性NSCLC患者的MAA获欧盟EMA及英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）受理。目前，此适应症正由双方审评。2023年7月，我们收到来自欧盟EMA就此适应症进行GCP检查的通知。2023年10月，我们收到MHRA发出的第80天的进一步资料要求（RFI），当中并无任何无法解决的问题。2023年12月，我们收到EMA发出的第180天未决问题清单（LoOI），表明所有问题已于前几轮沟通中得到妥善解决。2024年2月，我们完成了EMA在两个研究中心及CRO的GCP检查。 2023年6月，我们宣布对于IV期NSCLC患者的注册性 GEMSTONE-302 研究的总生存期（OS）期中分析结果已在世界知名的肿瘤学期刊－《Nature Cancer》上发表。 - GC/GEJ C ： 2024年3月，舒格利单抗用于一线治疗局部晚期或转移性GC/GEJC (CPS≥5)患者的NDA获国家药监局批准。 2023年2月，舒格利单抗用于一线治疗局部晚期或转移性GC/GEJC (CPS≥5)患者的NDA获国家药监局受理。 2023年10月，GEMSTONE-303研究中的预设无进展生存期（PFS）和OS最终分析主要研究结果被接收为重磅摘要（LBA），并在ESMO大会（2023年）上以口头汇报形式展示。与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著改善 PFS和OS，此差异具有统计学显著性与临床意义。 - ESCC： 2023年12月，舒格利单抗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC患者的NDA获国家药监局批准。 2023年4月，舒格利单抗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC患者的NDA获国家药监局受理。 2023年1月，一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的GEMSTONE-304研究达到主要研究终点。与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗明显改善 PFS和OS，此差异具有统计学显著性与临床意义。我们于2023年6月在ESMO GI大会上公布了该研究的详细结果。 2024年2月，注册性GEMSTONE-304研究的PFS最终分析结果及OS期中分析结果刊发于顶尖医学期刊—《Nature Medicine》。 - R/R ENKTL： 2023年10月，舒格利单抗用于单药治疗R/R ENKTL患者的NDA获国家药监局批准。 2023年3月， R/R ENKTL患者的注册性GEMSTONE-201研究的结果发表于顶级肿瘤学期刊－《临床肿瘤学杂志》。 2023年12月，我们在有关R/R ENKTL适应症注册途径的B类咨询方面与美国食品药品监督管理局达成协议。 Nofazinlimab（CS1003，PD-1抗体） - 2024年3月，完成了nofazinlimab联合LENVIMA ® (lenvatinib)一线治疗不可切除或转移性HCC患者的全球III期试验的预设期中分析；我们并无观察到新增或意外安全性信号；独立数据监察委员会（iDMC）建议在不修改方案的情况下进行持续随访，直至OS最终评估。 - 2023年9月， nofazinlimab用于治疗晚期实体瘤患者的FIH试验(CS1003-101)结果已发表于高引用率的期刊《英国癌症杂志》(British Journal of Cancer)。 普拉替尼（CS3009，RET抑制剂） - 2023年1月，普拉替尼用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC、晚期或转移性 RET突变MTC及RET融合阳性TC患者的NDA获中国台湾食品药物管理署（TFDA）批准。 - 2023年6月，普拉替尼用于一线治疗先前未接受系统治疗的局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者的NDA获国家药监局批准。 - 2023年6月，RET融合阳性NSCLC中国患者的I/II期 ARROW试验的最新结果发表于《Cancer》。 阿伐替尼（CS3007，KIT/PDGFRA 抑制剂 ） - 2023年5月，我们的合作伙伴Blueprint Medicines Corporation（Blueprint Medicines）就该产品在美国获得来自美国食品和药品监督管理局（FDA）的批准，将其用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）成人患者。 - 2023年12月，我们的合作伙伴Blueprint Medicines获得来自 EMA的批准，授予其可用于治疗在系统治疗中出现中重度症状控制不充分的惰性系统性肥大细胞增多症成人患者。迄今为止，阿伐替尼是欧洲首个亦是唯一获批准用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症患者的疗法。 - 2023年6月，阿伐替尼用于治疗晚期GIST患者的新数据在美国临床肿瘤学会年会（2023年）上发表。 - 2023年11月，阿伐替尼治疗晚期GIST的全球1期NAVIGATOR及中国桥接1/2期(CS3007-101)研究的事后数据分析在知名肿瘤学期刊《Clinical Cancer Research》发表。 艾伏尼布（CS3010，IDH1抑制 剂 ） - 2023年12月，艾伏尼布用于治疗R/R AML的常规批准而提交的补充资料获国家药监局受理。 - 2023年5月，艾伏尼布用于治疗R/R AML的常规批准的监管途径与药品审评中心达成一致。 - 2023年1月，完成艾伏尼布在R/R AML患者的中国桥接研究。 洛拉替尼（ ALK/ROS-1抑制 剂 ） - 我们正针对先前经克唑替尼及含铂化疗后的ROS1 阳性晚期NSCLC患者进行关键研究。2023年6月，我们就该项研究完成了患者入组。2024年2月，该关键研究达到主要终点，我们正在与药品审评中心及辉瑞就于2024年在中国大陆提交ROS1阳性晚期NSCLC的pre-NDA/NDA进行讨论。 III. 利用多种创新渠道建立研究管线 精准治疗药物及免疫肿瘤药物联合治疗仍然是我们的战略重点。将细胞毒性药物精确地输送到肿瘤的ADC，以及可创造新生物学及组合的多特异性生物制品代表两种早期开发的短期模式。 2023年，我们已通过若干举措取得重大进展： 同类首创 / 同类最优（ FIC/BIC）ADC： 两个同类首创ADC项目正在向完成临床候选分子的筛选阶段推进。其中一个针对多种高发肿瘤适应症并采用内部机器学习生物信息学算法识别的新型肿瘤相关抗原的ADC项目CS5006预计将于2024年上半年完成临床前候选分子的筛选。另外，另一同类首创GPCR-x ADC CS5005的先导抗体已选定。共轭先导分子在体外及体内均表现出令人鼓舞的疗效；预计该两种同类首创ADC将于二零二五年提交相关注册性新药上市申请（IND）。此外，CS5007（预计将成为同类最优特异性ADC）及其相应的特异性抗体CS2011，正在向临床前候选药物阶段推进。CS5007（CS2011）靶向经过验证的靶点，具有经证实的同源有效性。预计将于2024年上半年完成关键的双特异性抗体候选分子的筛选，且预计将于2024年底宣布该双特异性ADC完成临床前候选药物的筛选。 免疫肿瘤多特异性抗体： CS2009为针对PD-1、VEGFa及CTLA-4靶点的三特异性分子，正处于细胞株开发阶段，且相关IND预计于2024年提交。这是一种潜在的同类首创下一代肿瘤免疫骨架产品，其靶向肿瘤微环境中的三个关键免疫抑制途径，并可加深基于PD-(L)1疗法治疗高发肿瘤类型（包括NSCLC及HCC）的疗效。 细胞穿透治疗平台： 许多众所周知的肿瘤学靶点是现有治疗方法认为不可成药的细胞内蛋白。我们正在针对该等难治性靶点开发一种专有的细胞穿透治疗平台。该平台的开发已取得重大进展，具有针对肿瘤及其他疾病的广泛治疗潜力。 IV. 战略关系促进商业化活动及管线开发 我们不断发展与深化与全球主要战略合作伙伴（包括中国的合作伙伴）的关系，扩展已上市及晚期药物的商业化，巩固我们潜在同类首创/同类最优分子的早期产品管线，获取更多能够加强我们研发实力的技术。 2023年11月，我们与三生制药就nofazinlimab达成在中国大陆的战略合作，并授予三生制药在中国大陆开发、注册、生产和商业化nofazinlimab的独家权利。该合作伙伴关系将加快nofazinlimab的CMC开发及商业化。 2023年11月，我们与艾力斯在中国就普拉替尼的推广及上市达成商业合作伙伴关系。该交易将普拉替尼纳入艾力斯的高度协同肺癌业务部，并使普拉替尼受益于艾力斯更成熟的商业团队及更大的市场覆盖范围，同时使基石药业能够减少与普拉替尼商业化相关的经营费用及运营成本，从而提高整体盈利能力。 2023年12月，我们将艾伏尼布在大中华区及新加坡的权利转让予全球许可证持有人施维雅，转让价最多为5千万美元（包括首付款4400万美元（转让艾伏尼布业务））。此项高增值交易使基石药业能够收回其对该资产的初始投资，并变现该业务的未来潜在现金流。 根据我们与江苏恒瑞医药股份有限公司（恒瑞）就抗CTLA-4 单克隆抗体 (CS1002)建立的合作关系，恒瑞正在进行关于CS1002联合疗法用于治疗晚期实体瘤（包括HCC及NSCLC）的Ib/II期试验。目前，该试验正在顺利招募患者。2024年1月，恒瑞就评估CS1002(SHR-8068)联合adebrelimab及化疗用于一线治疗晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效取得国家药监局的 IND批准。 随着基石药业与EQRx就舒格利单抗及nofazinlimab订立的授权协议于2023年5月9日终止，我们重新获得舒格利单抗及nofazinlimab于大中华区以外地区的开发及商业化权利。有关权利过渡已于2023年8月完成。我们目前正主导配合EMA及英国MHRA对舒格利单抗进行MAA审查的监管流程。终止该授权协议将不会影响先前自EQRx收取的首付款及里程碑付款。我们目前正在寻求舒格利单抗及nofazinlimab于大中华区以外地区的潜在合作机会。 V. 其他业务进展 生产： 我们也正在进行多款进口产品的技术转移，这将有助于降低成本，提高我们产品的长期盈利能力。具体而言，有关阿伐替尼的技术转移申请正在药品审评中心审核中。同时，普拉替尼的技术转移（包括生产及临床生物等效性研究）已成功完成，申请资料已提交予CDE。 未来及愿景 展望未来，我们将继续推进创新管线药物，并最大限度地发挥成熟药物的商业价值。 预期的近期催化剂细节载列如下： 舒格利单抗：2024年上半年人用医药产品委员会（CHMP）就在欧盟用于一线治疗IV期NSCLC向MAA提供意见，并于2024年下半年获得MAA批准；2024年下半年在英国获得用于一线治疗IV期NSCLC的 MAA批准；中国以外地区合作关系的探索。 洛拉替尼：2024年在中国大陆用于治疗ROS 1阳性晚期NSCLC的pre-NDA/NDA 阿伐替尼：预期2024年下半年本地化生产的原研转地产申报（ANDA）获批准 普拉替尼：预期2024年上半年本地化生产的ANDA获受理 Nofazinlimab：2025年OS的最终分析结果及中国以外地区合作关系的探索 CS5001：在国际学术会议（如2024年上半年的ASCO及2024年下半年的ESMO/ASH）上披露最新的临床安全性及疗效数据；于2024年启动注册性研究；预计将于2024年或2025年达成全球BD合作关系 CS2009：2024年底前向澳大利亚人类研究伦理委员会（HREC）提交申请临床试验通知（CTN），并于2025年第一季度提交中国IND申请 CS5006：2024年上半年完成临床前候选分子的筛选，并预计于2025年提交IND申请 CS5005：2024年完成临床前候选分子的筛选，并预期于2025年提交IND申请 财务摘要 国际财务报告准则计量： 收入截至2023年12月31日止年度为人民币4.638亿元，其中包括药品销售收入人民币3.367亿（包括阿伐替尼、普拉替尼及艾伏尼布）、人民币0.957亿元的授权费收入以及人民币0.314亿元的舒格利单抗特许权使用费收入，授权费收入及特许权使用费收入同比增加人民币0.101亿元或8.6%，其在很大程度上抵销了药品销售收入的减少，因而总收入同比减少人民币0.175亿元或下降了3.6%。 研发开支截至2023年12月31日止年度为人民币5.278亿元，较截至2022年12月31日的6.142亿元减少了人民币0.864亿元，主要由于里程碑费用及第三方合约成本以及雇员成本降低。 行政开支截至2023年12月31日止年度为人民币1.827亿元，较截至2022年12月31日的2.491亿元减少了人民币0.664亿元，主要由于雇员成本降低。 销售及市场推广开支截至2023年12月31日止年度为人民币1.993亿元，较截至2022年12月31日的3.273亿元减少了人民币1.28亿元，主要是由于雇员成本和专业费用的降低。 期内亏损截至2023年12月31日止年度为人民币3.672亿元，较截至2022年12月31日的9.027亿元减少了人民币5.355亿元，降幅达到59.3%，主要是由于雇员成本的大幅减少和转让艾伏尼布业务的净收益。 非国际财务报告准则计量： 研发开支截至2023年12月31日止年度，扣除以股份为基础的付款开支后为人民币5.347亿元，较截至2022年12月31日止年度的5.591亿元减少了人民币2,444万元，主要由于里程碑费用及第三方合约成本以及雇员成本降低。 行政以及销售及市场推广开支截至2023年12月31日止年度，扣除以股份为基础的付款开支后为人民币3.382亿元，较截至2022年12月31日止年度的4.893亿元减少了人民币1.511亿元，主要由于雇员成本及专业费用减少所致。 期内亏损截至2023年12月31日止年度，扣除以股份为基础的付款开支后为人民币3.302亿元，较截至2022年12月31日止年度的7.606亿元减少了人民币4.304亿元，或56.6%，主要是由于雇员成本的大幅减少和转让艾伏尼布业务的净收益。 关于基石药业 基石药业（香港联交所代码: 2616）是一家生物制药公司，专注于研究开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物，以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。成立于2015年底，基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业运营方面拥有丰富经验的管理团队。公司以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，建立了一条12种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。自成立以来，基石药业已经获得了多款药物（包括艾伏尼布）的14项新药上市申请的批准。多款后期候选药物正处于关键性临床试验或注册阶段。基石药业的愿景是成为享誉全球的生物制药公司，引领攻克癌症之路。 如需了解有关基石药业的更多信息，请访问：www.cstonepharma.com。 前瞻性声明 本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。