BioNTech/宜联 HER3 ADC HER3 ADC 一期临床被FDA要求暂停

2024-06-17

6月17日，BioNTech SE从合作伙宜联生物获悉，FDA已对由MediLink赞助的YL202/BNT326多中心、开放标签、首次人体1期临床（NCT05653752）试验进行部分临床搁置。该项试验在中国和美国同步开展，评估YL202 在EGFR mu NSCLC或HR+/HER2-BC HER2-BC患者中的安全性和耐受性和初步疗效，部分搁置影响了美国试验中新患者的入组。 FDA与宜联生物表示了对BNT326/YL202的担忧，即在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。为了满足FDA的要求，需要采取某些步骤，包括审查临床和安全数据，与该机构共享可用的药理学数据，并在研究者手册中提供有关安全性发现的其他信息，包括在研究YL5-INT-202-101和YL01-CN-202-201中观察到的01级不良事件。MediLink已采取行动，暂停在美国招募新患者，并满足FDA的要求。 YL202为宜联生物开发的靶向HER3的ADC，基于宜联TMALIN平台所设计。6月1日，宜联生物在ASCO2024会议上刚公布了YL202/BNT326（HER3 ADC）HER3 ADC）的I期积极临床数据。截至2024年4月16日，该项中、美同步开展的I期临床爬坡共计入组55人（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人），累计爬坡7个剂量组（0.5 – 5.5 mg/kg Q3W）。其中，NSCLC入组EGFR突变人群，既往经历过3代TKI、铂类化疗、以及PD-L1治疗；BC入组HR+/HER2-人群，既往经历过内分泌治疗伴CDK4/6抑制剂，以及1-2线化疗。有效性方面，全部剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6.0月，mDOR为5.8月；其中3.0mg/kg剂量组ORR为60.0%，DCR为100%。在EGFRm NSCLC末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为39.4%（15/38）；在HR+/HER2- BC HER2- BC末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为53.8%（7/13）。值得一提的是，在最低剂量组（0.5mg/kg）下即观察到PR响应，在组治疗时间达14个月并仍在持续中。这种疗效表现一定程度上体现了宜联TMALIN平台的技术特色。安全性方面，常见治疗相关安全事件包括白细胞计数减少（40%），中性粒细胞减少（31%）等血液学副作用。在爬坡过程中，5.5mg/kg剂量组下出现一例DLT事件（三级粒缺伴发热）。在回填过程中，4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组下分别出现2例（中性粒和血细胞减少）和1例受试者死亡（新冠感染后间质性肺炎）。基于以上剂量探索观察，该研究在结论中指出后续将着重于4.0mg/kg以下剂量开展YL202的进一步开发。与全球研发进度最领先的HER3 ADC药物U3-1402相比，宜联 YL202有望展现出Best-in-class及First-in-disease的潜质。据UmabsDB全球数据库统计，目前23款HER3相关抗体正在临床进行研发，但尚无HER3 ADC HER3 ADC获批上市。第一三共原研的Patritumab deruxtecan是目前研发进展最快的HER3 ADC HER3 ADC药物。去年12月，默沙东、第一三共宣布patritumab deruxtecan的BLA获FDA受理并予以优先审评，适应症为NSCLC，PDUFA日期为2024年6月26日；信达布局的HER3 ADC药物IBI133于去年12月在澳大利亚启动了一项 I/II 期临床试验，针对实体瘤患者（登记号：NCT06170190）。YL202是目前全球研究研发进度排在前三的HER3抗体ADC药物，未来可期。

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