老年人也是很神奇哇~
2024-03-29
免疫疗法临床结果
*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，免疫疗法的出现改变了癌症的治疗格局，但是应答率低也是一直存在的问题。近年来，有研究发现，与60岁以下的人群相比，60岁以上的老年人接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的效果更好。这不禁让科学家们好奇，为什么老年人会对免疫治疗更敏感呢？近期，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕/洪洁团队、香港大学黄永瀚团队，以及徐州医科大学张有为团队联合发表了一篇文章，试图解开这个疑惑。他们在对4464例癌症患者的临床数据进行分析后发现，老年癌症患者对ICB治疗更敏感的原因可能与自身独特的肠道菌群有关。最终，他们在老年患者中识别出了一种与改善ICB疗效有关的衰老富集肠型（E/AE）。通过小鼠粪菌移植实验证实，E/AE肠型中的菌群能够增强小鼠对抗PD-1抗体治疗的敏感性，并重塑了小鼠的肿瘤微环境。研究发表在Cell Host & Microbe上[1]。论文首页截图为了观察年龄与ICB治疗反应之间的关系，研究人员汇总了25项有关ICB治疗的研究，共收集了4464例癌症患者的临床数据。经过分析，研究人员在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中发现，ICB治疗应答率和获得持久临床获益（DCB）的患者比例会随着年龄的增长而增加。老年患者往往比年轻患者有着更好的DCB和更高的ICB应答率。而且，即便是经倾向评分匹配平衡了性别、ICB治疗策略和癌症类型等其他临床因素后，老年患者与年轻患者之间在ICB治疗应答率和DCB上仍存在显著差异（p<0.001）。纳入患者情况鉴于衰老过程会引起免疫系统的重大变化，研究人员想知道，随着年龄的增长，老年人对ICB治疗更敏感是否与年龄相关的免疫转变有关。于是，研究人员整合了187例对ICB治疗有反应的肿瘤患者单细胞测序数据，涵盖了多个癌种以及不同年龄段（35-73岁）的患者。结果发现，老年患者的T细胞呈现出了更高的耗竭状态以及更高的细胞毒性评分。且这一发现也在接受抗PD-1抗体的结直肠癌小鼠模型中得到了进一步验证。由于肠道微生物群在免疫调节和治疗中发挥了关键作用，于是研究人员猜想，老年患者对ICB治疗更敏感的原因可能与肠道微生物有关。为了验证这一猜想，研究人员对上述小鼠模型的粪便进行了宏基组测序，结果发现老年小鼠与年轻小鼠的肠道微生物组成存在很大差异。小鼠模型建立与菌群差异进一步，研究人员收集了807例接受ICB治疗的肿瘤患者的临床样本和粪便的宏基组数据，并着重先分析了其中25例免疫治疗应答不佳的黑色素瘤患者，这些患者先接受了有免疫应答患者的粪菌移植，然后再进行抗PD-1抗体PD-1抗体治疗。根据年龄进行分组后，研究人员发现了一个有趣的现象，就是无论接受粪菌移植的患者年龄如何，只要是接受了来自老年捐献者粪菌的患者，均表现了更高的ICB治疗反应率。这也侧面印证了老年患者对ICB治疗更敏感与肠道菌群有关。接下来，利用剩下782例肿瘤患者的宏基因组数据，研究人员识别出了一种随年龄增加而逐渐富集的肠型，并将其称为衰老富集肠型（Enterotype/Aging-enriched, E/AE），且存在该肠型的患者普遍有对ICB治疗有着更好的反应。肠型鉴定随后，研究人员在种属水平上确定了与E/AE肠型相关的特定细菌种类。总体上，E/AE肠型以拟杆菌属、双歧杆菌属和粪肠球菌属为主要特征。利用从25名肺腺癌患者收集来的肿瘤组织和粪便样本，研究人员观察了存在E/AE肠型的癌症患者肿瘤微环境中T细胞的变化情况。研究人员发现，与其他肠型相比，存在E/AE肠型的患者肿瘤微环境中的T细胞确实呈现出更高的耗竭状态以及更高的细胞毒性评分。以上结果表明，肠道菌群会通过影响T细胞在肿瘤微环境中的功能状态，进一步影响患者对ICB治疗的反应。最后，通过小鼠粪菌移植实验，研究人员证实，一些在E/AE肠型中的富集的菌群（如Bilophila wadsworthia，Bacteroides ovatus，Bacaeroides uniformis, Adlercreutzia equolifaciens和Akkermanisia muciniphila）能够增强小鼠对抗PD-1抗体治疗的敏感性并重塑了小鼠肿瘤微环境（表现为T细胞毒性的增强和TCR克隆的扩增）。研究流程图总之，该研究发现，老年癌症患者体内存在的独特肠菌可以提高免疫治疗的疗效。这也为未来根据个体的肠道微生物组特征来定制免疫治疗策略提供了新的方向。参考文献：Zhu X, Huang X, Hu M, Sun R, Li J, Wang H, Pan X, Ma Y, Ning L, Tong T, Zhou Y, Ding J, Zhao Y, Xuan B, Fang JY, Hong J, Hon Wong JW, Zhang Y, Chen H. A specific enterotype derived from gut microbiome of older individuals enables favorable responses to immune checkpoint blockade therapy. Cell Host Microbe. 2024 Mar 18:S1931-3128(24)00075-1. 本文作者｜张金旭
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