FDA整治药企拖延症

2024-04-01

加速审批多肽偶联药物

近日，再生元的CD20×CD3双抗odronextamab遭到了FDA拒绝加速批准，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)。再生元表示，FDA拒绝批准唯一原因是验证性临床试验未启动，与odronextamab的疗效、安全性、临床设计、标签或生产问题无关。根据加速批准的要求，再生元应该在加速批准之前完成验证性试验OLYMPIA的患者入组，而FDA在审批时发现其验证性临床尚未开始。这是继2022年(Food and Drug Omnibus Reform Act,FDORA)法案加速审批新政策推出后，FDA首次在CRL信函采取的拒绝批准理由。加速批准政策还在进一步收紧。滥用之嫌”加速审批“途径在1992年确立，其目的是根据经过验证的预测临床获益的替代终点或中间临床终点，加快用于未满足临床需求的严重疾病治疗药物的批准，使患者尽早获得有前景的治药物。加速批准本是有条件的批准，获得完全批准且不被撤销的两大条件是，企业按照与FDA达成的协议，在协定的时间内完成协定的临床验证性试验。条件之二：若达到预期的临床获益与风险比，FDA会将加速批准提升为完全批准，否则将撤销批准。不过，FDA过去大量使用这项政策中存在严重的执行问题，如药企不能及时完成验证性试验或难以确证临床获益现象较为普遍，以及FDA未能在合理时间内将不符合获益标准的产品及时撤市。制药商的拖延获得加速批准的药物无法按时完成相关验证性临床试验是很普遍的，而这些药物通常仍在市场上销售。FDA通常不会对通过加速批准药物的验证性临床时间安排进行强制性规定。对于获得加速批准的药物，FDA允许在特定情况下根据实际情况进行调整。而很多制药商利用了FDA这种灵活的政策，采取拖延战略，对验证性临床的开展也并不积极。因为如果未完成验证性临床，就不会得到失败的结果，进而不会被FDA撤销。三个挑战者而在完成验证性临床试验，但得到失败的结果后，这些获得加速审批药物仍可在市场上保留数年。对于验证性临床失败的药物，FDA也很少能够立即采取撤销监管行动。即便FDA主动采取撤销措施后，这些未能通过验证临床的药物也不会立马退出市场。按照加速批准监管程序，FDA并不能单方面决定将加速批准的药品从市场上撤销，若申办人不同意FDA所提出的额外临床研究要求或撤销适应症的意见，可以寻求公开听证，这一撤销流程是极其费时和繁琐的。罗氏的抗VEGF药Avastin和AMAG的早产预防药Makena、Oncopeptides的PDC药物Pepaxto在遭到FDA撤销“加速批准”后都提出了上诉。而在这段时间内，这些药物包括其获批的仿制药都将继续留在市场上，直到FDA局长对这些产品做出最终裁定为止。就Avastin而言，其寻求听证程序距CDER提议撤销乳腺癌适应症的间隔时间长达11个月，且在听证后，FDA又发布了69页的裁定书来阐明FDA科学决策的程序、准则及考量。2011年，Avastin治疗乳腺癌的加速批准才成功从市场上撤销。将Makena从市场上撤下来就更难了。2020年10月5日，FDA药品审评与研究中心（CDER）在提议撤销对Makena的加速批准后，这家制药商就表示了反对，要求举行公开听证（这个过程可能需要数月甚至更长的时间），直到今年4月，Makena成功撤销，而这距该药物批准上市已经12年了。收紧政策因为FDA没能”将未能在验证性试验中验证其临床获益”的药物及时撤销使这项新药审批政策深受诟病。FDA内部也意识到了这些弊端。2020年，FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur一直在呼吁重新审视该路。几个FDA官员还申明：尽管加速审批是一种加快监管路径，但这并不会改变药品的批准标准。“为使加速批准发挥作用，而不是作为较低的批准标准，当根据对数据的仔细分析确定确证性试验未能证实临床获益时，或者当它考虑到所有可用数据，不再认为该产品已被证明对其批准的适应症有效时，FDA必须能够撤销批准。”2020年底，FDA启动了加速批准”全行业大审查，对那些曾通过加速批准通道上市，但未能在验证性试验中验证其临床获益的在市销售适应症进行清算，总计有8个遭到了撤市。在2022年，FDORA法案进一步赋予了FDA对加速批准更多的掌控权。FDA有权要求企业在获得加速批准之前必须启动验证性临床试验，且要求FDA每六个月发布一次验证性临床试验的进展状态。该法案对撤销程序也作出了规定,对于不能证明其疗效的加速批准药物，FDA不需要走很多程序就可以将它们从市场上加速撤出。另一个明显的进步是，FDA对“加速批准”撤销的提速。先前葛兰素史的BCMA-ADC BCMA-ADC药物Blenrep，在验证性III期临床DREAMM-3试验宣告失败的两周后就被迅速宣布了撤市。Blenrep也是自“加速批准”政策成立以来，最快实现退市的药物。总结一直以来，在”加速批准“这项新药审批政策中，企业是更有利的一方，更快的批准意味着可以更快地上市销售，对于价格昂贵的创新药而言，尤其有利可图。不过现在对于企业而言，再想把未通过验证临床的药物留在市场上继续销售，就没那么容易了。如今，FDA对加速批准的整个把控已经前置到了批准的阶段，对于不积极开展验证性临床药企，在药物上市的审批阶段就会受到阻碍。