Belantamab mafodotin

-01- 引言 ADC被描述为“生物导弹”，由单克隆抗体、细胞毒性药物（载荷）和化学连接子三部分组成。自吉妥珠单抗奥唑米星（GO）获得FDA批准以来，ADC领域发展迅速。随着ADC在多种肿瘤中的临床应用不断扩大，治疗相关毒性——特别是肝毒性——引起了越来越多的关注。 ADC相关副作用影响包括肝脏在内的多个器官，并已导致FDA黑框警告。肝毒性在这些并发症中占显著比例，可导致致命后果，GO曾因严重肝毒性而被撤出市场。这一早期经验表明，肝损伤可能成为ADC安全使用和进一步开发的主要障碍。最近的一项荟萃分析发现，肝功能异常占所有级别不良事件的30%以上，占≥3级事件的18.8%，常需要减量或停止治疗。因此，ADC使用的增加突显了更好理解ADC相关肝毒性的机制、临床表现和管理策略的必要性。 -02- 一、ADC相关肝毒性的可能机制 尽管ADC能比传统抗癌治疗更精确地靶向目标肿瘤部位，研究表明只有不到10%的给药ADC积累在目标肿瘤部位，而大部分仍留在循环中，可被正常细胞内化，可能导致毒性。由于肝脏的高灌注和包括FcγRIIb在内的内吞受体的丰富表达，肝窦内皮细胞（LSECs）特别容易受到ADC诱导的损伤。肝细胞和库普弗细胞均参与ADC在肝脏中的分布。肝细胞可通过被动扩散或转运体介导的摄取内化游离或去结合的细胞毒性载荷，而库普弗细胞和肝窦内皮细胞通过Fcγ受体和凝集素受体（如甘露糖受体）清除循环中的ADC和免疫复合物，这些过程在临床前和临床研究中与肝脏细胞因子反应改变和肝损伤相关。这些细胞事件为临床表现为血清ALT/AST升高、胆汁淤积、肝窦阻塞综合征（SOS），以及严重情况下的肝衰竭提供了机制基础。然而，ADC相关肝毒性的确切机制仍不完全清楚。 1 靶向毒性 靶向毒性发生在ADC与肿瘤细胞和正常肝细胞中均存在的靶抗原结合时，导致肝毒性。研究证明GO通过CD33受体与正常细胞结合，导致肝窦毒性。然而，这并不能解释inotuzumab ozogamicin（InO）的肝毒性，其靶标CD22在正常肝细胞中不存在。Trastuzumab emtansine（T-DM1），一种靶向HER2的ADC，与显著肝毒性相关，而其他靶向HER2的ADC则显示出轻度毒性。这种差异突显了靶向机制的复杂性。总之，靶向毒性仅占ADC相关肝毒性的一小部分，因为靶抗原在肿瘤细胞中的表达通常高于正常组织。 2 脱靶毒性 脱靶毒性指与靶抗原无关的不良反应，被认为是ADC毒性的主要机制。多种机制导致这些脱靶效应，包括： 连接子不稳定性和偶联物解离：连接子的不稳定性和在非靶组织中过早释放载荷显著影响ADC的疗效和安全性。一项荟萃分析表明，ADC的毒性类型通常与载荷类型相关，以卡奇霉素为基础的ADC（如GO和InO）与肝窦阻塞综合征（SOS）和肝毒性的关联最强。 ADC中的连接子根据细胞毒性药物的释放机制分为可裂解型或不可裂解型。大多数已上市的ADC使用可裂解连接子，而不可裂解连接子需要蛋白水解降解，与降低的肝毒性相关但可能损害疗效，特别是对于低表达靶点。此外，连接子设计影响药物-抗体比（DAR），从而影响疗效、药代动力学和肝毒性。更高的DAR增加了ADC的疏水性和全身暴露，可增强其在肝脏等非靶组织中的积累，从而增加肝毒性风险。 受体介导的内化：ADC的脱靶毒性可源于正常细胞通过特定受体的摄取，如Fcγ受体和甘露糖受体，这些受体与IgG抗体的Fc区域结合。虽然Fcγ受体通过抗体介导的功能增强ADC疗效，它们也导致毒性，包括肝窦中的SOS，特别是通过LSECs上的FcγRIIb。非靶细胞——特别是肝脏中——通过甘露糖受体介导的ADC摄取也可能导致肝毒性，正如GO所观察到的。甘露糖受体在多种细胞类型上表达，包括库普弗细胞和LSECs，并与ADC的Fc区域相互作用，促进其摄取并可能加剧肝脏毒性。肝细胞可通过细胞骨架相关蛋白5内化T-DM1，导致线粒体功能障碍和凋亡。 非特异性内吞作用：内吞作用是细胞摄取营养物质和物质的关键过程，包括吞噬作用和胞饮作用。内吞作用的速率和机制因组织和细胞类型而异，免疫细胞如库普弗细胞和内皮细胞表现出特别高的速率。在一项对InO临床试验的回顾性分析中，发现InO相关的肝损伤可能与LSECs的非特异性内吞作用有关，尽管确切的实验证据仍缺乏。 旁观者效应：旁观者效应是ADC脱靶毒性的关键机制。该现象发生在靶细胞内ADC降解后，游离载荷因其膜通透性、高度亲脂性，或作为靶细胞死亡的后果，被释放到肿瘤微环境中。释放的载荷随后可扩散到邻近的非靶细胞，导致非预期的细胞毒性。虽然旁观者效应增强了抗癌疗效，但也增加了肝毒性风险，对临床应用构成重大挑战。 免疫原性相关肝毒性：免疫原性受多种因素影响，如药物结构、患者特征、剂量、给药频率和联合治疗，通常通过抗药物抗体（ADAs）进行评估。需要进一步研究ADC免疫原性及其与肝毒性的潜在关联，在开发和获批后进行持续评估对于确保安全性和疗效至关重要。 -03- 二、已获批ADC的肝毒性特征 Gemtuzumab ozogamicin 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）是一种靶向CD33的单克隆抗体，通过可裂解连接子与DNA损伤剂卡奇霉素偶联，DAR为2-3。2000年获得FDA批准，GO于2010年因肝毒性和静脉闭塞性疾病（VOD）被撤出市场。然而，2012年的3期ALFA-0701试验表明，分次低剂量（3 mg/m²）改善了AML患者的结局且毒性可控，导致GO于2017年被FDA重新批准用于治疗成人和儿童CD33阳性AML。 GO临床试验中肝毒性相关不良事件发生频繁，通常表现为肝功能检测升高。大多数病例为1-2级严重程度。然而，VOD是一种可能危及生命的并发症，值得密切关注。ALFA-0701和AAML0531研究是成人及儿童AML联合治疗的关键3期研究，VOD的发生率分别为4.6%和3.5%。在ALFA-0701中，从GO给药到VOD发作的中位时间为9天（范围：2-298天）。快速体重增加通常是SOS最早期的临床表现。持续性血小板减少被视为VOD的早期指标，在上述两项临床试验中，GO组患者相比对照组显著更可能经历持续性血小板减少，表明存在未诊断的早期VOD的可能性。 一项RCT和回顾性研究的荟萃分析发现，GO治疗组始终表现出一致更高的肝不良事件风险——包括VOD和SOS——高于非GO组，更高的GO剂量与增加的VOD/SOS发生率相关。病例报告表明，VOD通常发生在GO治疗的第一个周期内（常在1周内），其特征是胆红素和转氨酶水平升高、肝肿大、腹水和体重增加。 Brentuximab vedotin 本妥昔单抗维多汀（Brentuximab vedotin）是一种靶向CD30的ADC，由IgG1抗体、微管破坏剂MMAE和可裂解连接子组成，DAR为4，已获批用于治疗霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤。 在临床试验中，最常报告的肝不良事件是转氨酶水平升高，不同研究中的发生率从10%到52%不等。上市后荟萃分析未能突出显著的肝毒性。一例接受BV单药治疗的患者报告了致命性肝毒性，表现为以血胆红素和ALP水平大幅升高为特征的急性肝损伤。肝活检结果提示胆汁淤积性药物诱导性肝损伤，临床医生将其归因于BV。 Trastuzumab emtansine 曲妥珠单抗恩他辛（Trastuzumab emtansine）是一种靶向HER2的单克隆抗体，通过不可裂解连接子与微管抑制剂DM1共价连接，DAR为3.5，已获批用于治疗转移性乳腺癌和作为早期高风险患者的辅助治疗。 在T-DM1单药治疗的临床试验中报告了严重肝不良事件，包括三例致命病例（严重DILI和肝性脑病）。在关键临床试验中，转氨酶升高是接受T-DM1患者中最常报告的不良事件之一，也是减量或停止治疗的主要原因。在KATHERINE试验中，T-DM1组的转氨酶升高报告频率高于曲妥珠单抗组（ALT升高，23.1% vs. 5.7%；AST升高，28.4% vs. 5.6%）。结节性再生性增生（NRH）——一种可导致非肝硬化性门静脉高压的罕见肝脏疾病，与T-DM1相关——在KATHERINE和TH3RESA研究中分别有2/740和3/403例患者的肝活检中被识别出来。此外，TH3RESA试验报告了1例与T-DM1相关的肝性脑病死亡病例。 Inotuzumab ozogamicin 伊珠单抗奥唑米星（Inotuzumab ozogamicin）由靶向CD22的单克隆抗体、DNA损伤剂加利车霉素和可裂解连接子组成，DAR为2-3。InO和GO均使用相同的细胞毒性药物，并携带FDA关于肝毒性的黑框警告，包括致命性或危及生命VOD的风险。 关键临床试验强调了InO治疗相关的显著肝毒性。在INO-VATE试验中，InO组治疗期间发生的肝毒性事件比标准治疗组更常见（51% vs. 34%）。此外，SOS发生在164例患者中的22例（13%），而标准治疗组仅1例（<1%）。从造血干细胞移植到SOS发作的中位时间为15天（IQR 10-17）。在ITCC-059研究中，评估InO单药治疗在儿科患者中的疗效和安全性，53例患者中有8例（15%）报告了SOS。值得注意的是，尚未有接受InO治疗的慢性HBV感染患者中出现HBV再激活的病例报道。 一项包含10例在接受InO前进行过异基因造血细胞移植的患者的回顾性研究发现，3例患者出现VOD，导致一人死亡。上市后荟萃分析显示，接受InO的患者中VOD/SOS的合并发病率为8%，儿科患者（13%；95% CI，7%-21%）的发病率显著高于成人（6%；95% CI，3%-13%）。 Polatuzumab vedotin 波拉珠单抗维多汀（Polatuzumab vedotin）是一种靶向CD79b的单克隆抗体，通过可裂解连接子与MMAE偶联，DAR为3-4。PV已获批用于联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。 在关键临床试验中，PV表现出一定的肝毒性，主要表现为ALT（20%-38%）和AST（13%-36%）水平升高。在GO29365研究中，接受PV联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者中，3级和4级转氨酶升高的报告率为1.9%。上市后回顾性研究未发现额外的显著肝毒性。 Enfortumab vedotin 恩诺珠单抗维多汀（Enfortumab vedotin）是一种靶向Nectin-4的ADC，由IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子与MMAE偶联，DAR为4，已获批用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。 在临床试验中，皮肤反应和周围神经病变作为EV的主要严重治疗相关不良事件比肝脏毒性更受关注。最常见的全级别肝脏相关不良事件是ALT和AST水平升高，5%-9%的患者经历≥3级升高。临床试验中未报告VOD或NRH病例。然而，在EV-301试验中，一名接受EV单药治疗的患者因肝功能异常死亡。上市后荟萃分析未发现额外的肝毒性，截至目前在FAERS中仅报告了114例（3.66%）肝胆系统疾病病例。 Trastuzumab deruxtecan 曲妥珠单抗德鲁替康（Trastuzumab deruxtecan）是一种靶向HER2的ADC，由单克隆抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶抑制剂德鲁替康连接，DAR为8，已根据多项关键临床试验的结果获批用于治疗成人实体瘤。 在临床试验中，T-Dxd的肝毒性轻微，主要表现为转氨酶水平升高，所有级别发生率约为20%，通常不与剂量中断相关，但在DESTINY-CRC02试验中报告了一例与T-Dxd相关的致命性肝衰竭。上市后荟萃分析未能报告进一步的肝脏毒性，截至目前在FAERS数据库中仅有一小部分肝胆系统疾病病例的记录。 Sacituzumab govitecan 沙珠单抗戈维替康（Sacituzumab govitecan）是一种靶向TROP2的ADC，由单克隆抗体通过可水解连接子与SN-38偶联，平均DAR为7.6，已获批用于治疗成人三阴性乳腺癌，并已获得尿路上皮癌的加速批准。 现有的临床试验数据表明，SG的肝毒性相对温和，肝脏相关不良事件主要由1-2级肝功能检测升高组成。对1,063例接受SG治疗的患者的汇总分析将ALP水平升高（28%）确定为最常见的不良反应之一。重要的是，没有因肝脏不良事件导致的剂量中断或药物相关死亡的报道。上市后分析进一步描述了肝脏安全性特征。最近一项使用FAERS数据库的药物警戒研究发现，除转氨酶升高外，与SG相关的肝胆毒性主要表现为急性胆囊炎和血胆红素水平升高，可能与药物通过胆囊排泄有关。 Belantamab mafodotin 贝兰他单抗马福维多汀（Belantamab mafodotin）包含靶向BCMA的单克隆抗体，通过抗蛋白酶连接子与微管抑制剂MMAF连接，DAR为4，适用于治疗多发性骨髓瘤成人患者。 临床试验中肝脏不良事件轻微，多表现为肝功能检测异常，而血小板减少和角膜病变在临床应用中是更受关注的不良事件。在DREAMM-2研究中，接受BM治疗的患者中所有级别AST升高的患病率为20%，其中2%经历≥3级，所有级别ALP升高发生于8%的患者。临床试验中未报告因肝毒性导致的剂量中断或药物相关死亡。上市后荟萃分析未发现额外的肝脏毒性，截至目前在FAERS数据库中仅报告了少数肝胆系统疾病病例。 Loncastuximab tesirine 获批用于治疗DLBCL的隆卡珠单抗特西林（Loncastuximab tesirine）是一种靶向CD19的ADC，由抗CD19单克隆抗体通过可裂解连接子与细胞毒性烷化剂偶联，平均DAR为2.3。 在临床试验中，LT相关的肝毒性主要表现为肝功能异常。与其他ADC不同，接受LT治疗的患者中更常观察到GGT升高。评估LT单药治疗复发或难治性DLBCL患者的2期LOTIS-2试验报告，所有级别GGT升高为41%，≥3级为17%。GGT升高也是导致治疗停止的最常见治疗期间出现的不良事件。然而，后续分析未在GGT升高的患者中发现任何级别的长期肝脏毒性。上市后数据未揭示额外的肝脏安全性问题。 Disitamab vedotin 维迪昔妥单抗维多汀（Disitamab vedotin）是一种靶向HER2的ADC，由单克隆抗体通过可裂解连接子与MMAE连接，DAR为4，已在中国获批用于治疗尿路上皮癌和胃癌。 肝功能异常是临床试验中观察到的最常见肝不良事件之一，发生率为11.6%-43.2%，主要为1-2级。对414例接受维迪昔妥单抗维多汀治疗的患者进行的汇总安全性分析显示，转氨酶水平升高是最常见的不良事件，所有级别发生率为55.8%，主要为1-2级。转氨酶升高导致5.1%的患者延迟给药，2.3%的患者调整剂量。未报告肝毒性相关死亡。真实世界研究也显示出轻度肝毒性，主要表现为可逆且可控的转氨酶升高。 Tisotumab vedotin 替索珠单抗维多汀（Tisotumab vedotin）是一种靶向组织因子的ADC，由抗TF单克隆抗体通过可裂解连接子与MMAE偶联，DAR为4，于2024年4月获得FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌成人患者。 现有的临床试验表明，替索珠单抗维多汀相关的肝毒性为中度，主要表现为肝功能异常。大多数肝毒性相关不良事件为1-2级，未报告肝毒性相关死亡。上市后荟萃分析未发现额外的肝脏毒性，截至目前在FAERS中仅报告了9例肝脏检查异常病例和3例肝胆系统疾病病例。 Mirvetuximab soravtansine 米维妥昔单抗索拉维坦新（Mirvetuximab soravtansine）是一种靶向叶酸受体α的ADC，由单克隆抗体通过可裂解连接子与抗微管蛋白剂DM4偶联，平均DAR为3.3-5，适用于治疗FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌成人患者。 与携带FDA黑框警告的显著眼毒性相比，现有临床试验数据表明MIRV的肝毒性相对轻微。肝脏不良事件主要表现为肝功能异常，发生率低于20%，大部分为1-2级严重程度。唯一导致减量或延迟的肝脏不良事件是FORWARD I研究中3例（1%）AST升高。未报告肝毒性相关死亡。对来自四项临床研究的682例MIRV治疗患者的整合安全性分析显示低肝毒性，16%和13%的患者分别经历ALT升高和AST升高（所有级别），<1%的病例达到≥3级严重程度。 -04- 结语 ADC治疗领域近年来发展迅速，目前已有17种ADC获批，众多候选药物处于临床试验阶段。尽管取得了显著进展，肝毒性仍然是限制ADC广泛应用的主要障碍。未来的研究应聚焦于识别ADC诱导肝毒性的患者特异性和药物特异性风险因素，包括遗传易感性、合并症以及载荷和连接子等药物特征。这些方面的进展将有助于减轻ADC相关不良效应、增强治疗安全性和疗效，并最终为更安全、更个性化的抗体药物偶联物疗法铺平道路。 参考资料： Navigating hepatotoxicity of antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to clinical and postmarketing evidence. Front Pharmacol. 2025 Dec 5:16:1694436.