Phase 2 Trial of Belantamab Mafodotin Consolidation Treatment in Patients With Multiple Myeloma and MRD Positivity After Autologous Stem Cell Transplantation

This phase II trial investigates the effect of belantamab mafodotin and lenalidomide on minimal residual disease negative rates in patients with multiple myeloma with minimal residual disease positive after stem cell transplant. Belantamab mafodotin is a monoclonal antibody, called belantamab, linked to a chemotherapy drug, called mafodotin. Belantamab is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of cancer cells, known as B-cell maturation antigen (BCMA) receptors, and delivers mafodotin to kill them. Lenalidomide may help block the formation of growths that may become cancer, and is used as a standard of care treatment for multiple myeloma. Giving belantamab mafodotin and lenalidomide may help to maintain minimal residual disease negativity in patients with multiple myeloma.

开始日期2024-06-30

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

[+1]

NCT05922501 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of ISABELA: Isatuximab, Belantamab Mafodotin, Pomalidomide, and Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

The main goal of this phase II study is to evaluate the overall response rate of isatuximab, belantamab mafodotin, pomalidomide, and dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma. The study drugs provided for research purposes are isatuximab and belantamab mafodotin.

开始日期2024-06-18

申办/合作机构

The Schwartz Center for Compassionate Healthcare

[+2]

CTRI/2024/03/064587 / Not yet recruiting临床1期

A Phase 1, Randomized, Dose and Schedule Evaluation Study toInvestigate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Activity ofBelantamab Mafodotin Administered in Combination with Standard of Care inParticipants with Newly Diagnosed Multiple Myeloma - DREAMM-9

开始日期2024-03-31

申办/合作机构

GlaxoSmithKline Research & Development Ltd.

100 项与玛贝妥单抗相关的临床结果

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100 项与玛贝妥单抗相关的转化医学

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100 项与玛贝妥单抗相关的专利（医药）

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项与玛贝妥单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·European Journal of Haematology

Treatment with low‐dose, single‐agent belantamab mafodotin is safe and provides long‐term responses in heavily pretreated multiple myeloma patients

Article

作者: Avivi, Irit ; Cohen, Yael C ; Shragai, Tamir ; Luttwak, Efrat ; Trestman, Svetlana

Abstract:

Objectives:

To evaluate whether low‐dose belantamab mafodotin (B‐MAF) dosing results in lower toxicity and better overall outcome.

Methods:

We retrospectively evaluated nine consecutive patients treated with low‐dose (1.9 mg/kg) B‐MAF.

Results:

The median age was 70 years. Most patients were penta‐refractory. Ocular toxicity was observed in 77.7%. Adverse events resulting in treatment delays were recorded in 9 out of 124 cycles being given. Overall response rate was 66% (6/9), and all responding patients achieved very good partial response or better. Within a median follow‐up of 12 (range 0.5–13.8) months, median progression‐free survival and overall survival were 14 (CI95% 6–22) and 20 (95%CI 0–41) months, respectively.

Conclusion:

Low‐dose B‐MAF regimen showed high‐efficacy and low‐toxicity profile.

2023-12-01·Biomedicine & Pharmacotherapy

Enhanced antitumor efficacy, proliferative capacity, and alleviation of T cell exhaustion by fifth-generation chimeric antigen receptor T cells targeting B cell maturation antigen in multiple myeloma

Article

作者: Sujjitjoon, Jatuporn ; Luangwattananun, Piriya ; Rujirachaivej, Punchita ; Yuti, Pornpimon ; Yenchitsomanus, Pa-Thai ; Sawasdee, Nunghathai ; Natungnuy, Krissada

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy targeting B cell maturation antigen (BCMA) has been approved for treating multiple myeloma (MM). Some clinical studies reported suboptimal outcomes, including reduced cytotoxicity of CAR-T cells and tumor evasion through increased expression of programmed death-ligand 1 (PD-L1). To enhance CAR-T cell efficiency and overcome PD-L1-mediated T cell suppression, we developed anti-BCMA-CAR5-T cells equipped with three costimulatory domains and the ability to secrete anti-PD-L1 single-chain variable fragment (scFv) blockade molecules. Anti-BCMA-CAR4-T cells contained a fully human anti-BCMA scFv and three intracellular domains (CD28, 4-1BB, and CD27) joined with CD3ζ. Anti-BCMA-CAR5-T cells were generated by fusing anti-BCMA-CAR4 with anti-PD-L1 scFv. Both anti-BCMA-CAR4-T and anti-BCMA-CAR5-T cells demonstrated comparable antitumor activity against parental MM cells. However, at an effector-to-target ratio of 1:2, only anti-BCMA-CAR5-T cells maintained cytolytic activity against PD-L1 high MM cells, unlike anti-BCMA-CAR4 T cells. Anti-BCMA-CAR5-T cells were specifically activated by BCMA-expressing target cells, resulting in increased CAR-T cell proliferation, release of cytolytic mediators, and pro-inflammatory cytokines. Anti-BCMA-CAR5-T cells demonstrated specific cytotoxicity against BCMA-expressing target cells, leading to decreased target cell numbers, increased CAR-T cell numbers, and preserved CAR expression during antigenic re-stimulation. Interestingly, only anti-BCMA-CAR5-T cells showed reduced PD-1 receptor levels, which correlated with decreased PD-L1 expression on target cells. We successfully generated anti-BCMA-CAR5-T cells capable of secreting anti-PD-L1 scFv. These cells exhibited superior antitumor efficiency, proliferative capacity, and alleviated T-cell exhaustion against MM cells. Further investigation into the antitumor efficacy of anti-BCMA-CAR5-T cells is warranted in ex vivo and clinical research settings.

2023-12-01·Cancer

Single‐agent belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Final analysis of the DREAMM‐2 trial

Article

作者: Suvannasankha, Attaya ; Chari, Ajai ; Libby, Edward N ; Gorsh, Boris ; Richardson, Paul G ; Lonial, Sagar ; Abdallah, Al-Ola ; Opalinska, Joanna ; Nooka, Ajay K ; Lewis, Eric ; Lee, Hans C ; McKeown, Astrid ; Sborov, Douglas ; Gupta, Ira ; Hakim, Shawn ; Bhushan, Bharat ; Trudel, Suzanne ; Hultcrantz, Malin ; Callander, Natalie ; Kortüm, K Martin ; Badros, Ashraf ; Chaudhry, Maria ; Popat, Rakesh ; Cohen, Adam D

Abstract:

Background:

Patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) have a high unmet treatment need. Belantamab mafodotin (belamaf), a first‐in‐class, B‐cell maturation antigen‐binding antibody‐drug conjugate, eliminates myeloma cells through direct cell killing and an anti‐myeloma immune response.

Methods:

DREAMM‐2 (NCT03525678) was a phase 2, two‐arm, open‐label trial in patients with heavily pretreated RRMM who had three or more prior therapies, were refractory to an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor, and refractory or intolerant to an anti‐CD38 monoclonal antibody. Belamaf was given at 2.5 or 3.4 mg/kg every 3 weeks. The primary end point was overall response rate (ORR); secondary end points included progression‐free survival (PFS), overall survival (OS), safety, ocular symptoms, and health‐related quality of life (HRQOL).

Results:

This final analysis (cutoff date, March 31, 2022), N = 223, with median follow‐up of 12.5 and 13.8 months, demonstrated an ORR of 32% and 35%, median PFS of 2.8 and 3.9 months, and median OS of 15.3 and 14.0 months in the 2.5 mg/kg and 3.4 mg/kg cohorts, respectively. Median duration of response was 12.5 and 6.2 months. No new safety signals were observed; the most common Grade 3 and 4 adverse events were keratopathy (29% vs. 25%), thrombocytopenia (22% vs. 29%), and anemia (21% vs. 28%). HRQOL outcomes suggest that overall global health status/quality of life, physical and role functioning, and overall disease symptoms were maintained or improved during treatment.

Conclusions:

This final analysis of DREAMM‐2 confirms that in patients with triple‐class refractory RRMM, single‐agent belamaf results in durable and clinically meaningful responses with a manageable safety profile.

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项与玛贝妥单抗相关的新闻（医药）

2024-04-25

·药时代

全球首个获批的BCMA靶向疗法卷土重来，看ADC如何攻克多发性骨髓瘤？

被誉为“魔法子弹”ADC是近几年备受关注的研发领域之一，至今全球已有15款获批上市的ADC药物，其中更有6款在中国市场崭露头角。据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。多发性骨髓瘤（MM）作为美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，仍在很大程度上面临复发的挑战，这也促使科研人员寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物，并设计更安全高效的载荷。当前，研究的重心已从传统的化疗等较为苛刻的系统性治疗转向了更为精准的免疫治疗等靶向治疗手段，在对抗多发性骨髓瘤方面展现出了迅猛的发展势头，ADC也当仁不让地展现出治疗威力。▲ 上市ADC盘点图片来源：星耀研究院整理Blenrep作为全球首个获批的BCMA靶向疗法，曾在2020年8月5日获得美国FDA的加速批准，用于治疗至少接受过四种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的复发性或难治性多发性骨髓瘤的成人患者。然而，在2022年11月，GSK遗憾地宣布其验证性临床III期试验未能达到预期的临床终点，Blenrep被迫撤出美国市场，这也使得它成为了自FDA实施“加速批准”政策以来最快退市的药物。▲ 图片来源：葛兰素史克官网今年3月7日，葛兰素史克（GSK）公布了III期头对头试验（DREAMM-7）的积极中期分析结果，该试验评估了Blenrep （BCMA靶向的ADC）联合泊马度胺+地塞米松（PomDex）vs. 标准治疗硼替佐米+ PomDex作为复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的二线和后期治疗的疗效。在预先指定的中期分析中，该试验达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与标准治疗组合相比，Blenrep联合治疗显著延长了疾病进展或死亡的时间。在本次分析时也观察到有利于Blenrep联合治疗的阳性总生存期（OS）趋势。虽然Blenrep单药在MM末线治疗败北，但是凭借联合疗法在二线治疗上扳回了一城，有望支持其重返市场，卷土重来，为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。目前上市的ADC药物的载荷部分主要基于微管破坏药物和DNA损伤药物，它们依赖于细胞分裂。Heidelberg Pharma运用了新颖的载荷类型Amanitin（鹅膏毒素），主要通过抑制RNA聚合酶II导致细胞凋亡。以Amanitin作为ADC小分子毒素的专有ATAC技术。其以最高的亲和力与RNA聚合酶II结合，导致转录和蛋白合成快速下降超1000倍。因此鹅膏毒素在杀死分裂肿瘤细胞的同时，还能够根除休眠肿瘤细胞，长期防止肿瘤的转移和复发。Heidelberg Pharma开发了用于治疗多发性骨髓瘤的，靶向BCMA的ADC药物HDP-101，由BCMA抗体、VA-PABC连接子和Amanitin衍生物HDP 30.2115组成。2023年美国血液学年会（ASH）上，HDP-101的临床I/IIa期试验安全性初步数据公布，显示毒性可耐受且无剂量限值性毒性发生。值得一提的是，华东医药从Heidelberg Pharma引进HDP-101，正在开展海外I/II期临床。本次交易完成后，华东医药在恶性血液肿瘤治疗领域将形成化疗药物、ADC产品和CAR-T产品的多维度管线布局。▲ ATAC技术平台图片来源：Heidelberg Pharma官网继BCMA之后，GPRC5D、CD38等治疗多发性骨髓瘤的新兴免疫靶点也越来越多展示出治疗潜力，并引起了MNC的关注。礼新医药的LM-305是GPRC5D靶点全球首个且唯一进入临床开发阶段的ADC。2023年5月12日，礼新医药以6亿美元的总交易额将LM-305的全球研究、开发和商业化权益，授权给了阿斯利康。不难猜测，阿斯利康看中的就是GPRC5D靶点的潜力。CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款靶向药获批上市，分别是强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。Sorrento（索伦托）研发的STI-6129（靶向CD38 的ADC）利用了其自主开发全人源抗体库G-MAB™中筛选出的CD38特异性抗体，通过Sorrento的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联。此外，该药物的PAYLORD采取了微管抑制剂Duostatin 5.2(Duo.5.2)，这是一种源自MMAF的新型细胞毒性有效载荷，是抗有丝分裂剂或DNA损伤剂。2021年4月6日，艾森宣布加入美国上市企业Sorrento（索伦托）医疗公司。随后2022年9月21日，STI-6129注射液被NMPA批准临床，成为国内首款获批临床的CD38-ADC药物用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤。▲ Sorrento技术平台图片来源：Sorrento官网为紧抓行业当下面临的机遇，推动行业共同发展。医麦客将于2024年6月14-15日在南京举办2024 IBI EXPO生物创新药产业大会，并召开“XDC偶联药物开发专场论坛(ADC/多肽/核药)”，探讨“ADC治疗多发性骨髓瘤的研发前景”这一热议话题。本次会议将邀请该领域的先锋与领袖，聚焦最新研究动态与进展，深度探讨和展望XDC偶联药物的未来发展趋势。参考资料：1.各企业官网封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn推倒“药王”…卷起来了！为什么是Claudin18.2「星起点」助你起飞：50万资金扶持+行业专家辅导！点击阅读原文，了解更多！

抗体药物偶联物临床3期临床2期临床结果加速审批

2024-04-24

·生物制品圈

全球上市的ADC药物盘点，看这一篇就够了

20世纪初，Paul Ehrlich首次提出著名的“魔法子弹”理论设想，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功。目前全球已有15款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，以及ImmunoGen/华东医药的Elahere。治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞靶点：CD33由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。全球首款上市的ADC。2000年获FDA加速批准，用于治疗急性粒细胞白血病（AML）。由于由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题，2010年自主撤市。随后，辉瑞补充更新了临床证据（三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），调整了规格，从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶，给药方案也进行了相应调整，推荐剂量从9mg/m2调整为3mg/m2，重新向FDA递交申请。2017年，Mylotarg®获得批准、再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。Adcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®）适应症：霍杰金淋巴瘤\系统性间变性大细胞淋巴瘤研发公司：武田和Seattle Genetics靶点：CD30一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月被FDA批准。用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。在我国于2020年5月被NMPA批准，用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Brentuximab vedotin是第二代ADC代表药物，采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性，并且采用的连接子也更加的稳定。其缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。Brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）适应症：乳腺癌研发公司：罗氏和ImmunoGen靶点：HER2一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日，FDA批准Kadcyla®用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla®作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。2020年1月，NMPA批准Kadcyla®用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的辅助治疗。是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。Kadcyla®是商业化最成功的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla®独占半壁江山，销售额达到21.7亿美元。Kadcyla平均每个抗体上连接3.5个DM1，分子量约148,781Da。Besponsa®（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗，贝博萨®）适应症：BCP-ALL研发公司：辉瑞靶点：CD22一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年6月获得EMA批准上市，用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。2017年8月获得美国FDA批准，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。2021年12月在我国上市，成为中国第四款上市的ADC。NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交，豁免中国注册临床试验。上市后，需开展上市后研究（B1931034）。Besponsa®作为辉瑞的第二款ADC、第三代ADC产品，抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定，小分子毒性药物的稳定性和亲水性有了进一步改善，ADC的稳定性、均一性也更好。Besponsa分子量约为160kDa，与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素，分布范围为2~8。Lumoxiti®(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)适应症：复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者研发公司：阿斯利康靶点：CD22由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)成人患者。2021年2月，获EMA批准。但五个月后，同年7月EMA发布公告，撤销了它在欧盟的上市许可。然而由于临床使用非常低，阿斯利康在2023年7月将Lumoxiti永久撤出美国市场。两个撤市均为商业考量，并非安全性问题。Polivy®（polatuzumab vedotin，泊洛妥珠单抗，优罗华®）适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤研发公司：罗氏靶点：CD79b一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。CD79b是B细胞特异性表面蛋白，它在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中高表达，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为治疗这类淋巴瘤的理想靶点。2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。随后，于2021年1月和3月，分别在欧盟、日本批准上市。2023年1月，Polivy®获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准。适应症为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。Polivy®是20多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。与传统治疗方案相比，Polivy®可显著改善患者的临床结局，是20年来首个显著改善复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗方案。因此，在美国、欧盟和日本，Polivy®被授予“孤儿药资格”，在美国还被FDA授予“突破性药物资格”，欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。Polivy®药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa。Enhertu®(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，德喜曲妥珠单抗，优赫得®）适应症：胃食管交界处癌，转移性胃癌，转移性乳腺癌研发公司：阿斯利康；第一三制药靶点：HER2Enhertu®是第三代ADC的代表，由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，Enhertu获得FDA加速批准，用于既往接受过HER2治疗的、不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。2022年3月正式递交国内上市申请，并于5月被正式纳入优先审评目录，首个适应症为：治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。Enhertu®在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效，是ADC药物研发近年来罕见的重大进展，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。Enhertu®是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，头对头对比的ADC药物，并取得了阳性结果。据Natrue子刊市场预测，Enhertu有望在2026年达到62亿美元的销售额，占据全球40%的ADC市场份额。或将取代Kadcyla，成为新一代的ADC “药王”。Padcev®（enfortumab vedotin，恩诺单抗）适应症：尿路上皮癌研发公司：Seagen；安斯泰来靶点：Nectin-4一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如：在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中，具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，Nectin-4已成为许多实体瘤诊断和治疗的重要靶点。2019年12月，FDA加速批准了Padcev®用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。Padcev®是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC，也是首个以Nectin-4为靶点的获批药物Trodelvy®（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗，拓达维®）适应症：三阴性乳腺癌研发公司：吉利德靶点：Trop-2一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。TROP-2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。2020年4月，Trodelvy®获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2022年6月，NMPA批准Trodelvy®用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。Blenrep®（belantamab mafodotin，玛贝妥单抗）适应症：多发性骨髓瘤研发公司：GSK靶点：BCMA一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月，FDA加速批准Blenrep®用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。2022年11月，Blenrep®的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败，这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。同年12月，Blenrep®撤出美国市场，也成为FDA“加速批准”来，最快退市的药物。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，DREAMM系列的临床研究没有暂停，GSK正通过联合用药寻找其他获益可能。Akalux®（Cetuximab Sarotalocan Sodium，沙西妥昔单抗）适应症：头颈癌研发公司：Rakuten靶点：EGFR由靶向EGFR的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。2020年9月，获得日本厚生劳动省正式批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤，也是全球首个光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。Akalux®与癌细胞表面的EGFR抗体结合后，利用近红外线照射肿瘤病灶，红外线可以局部激活偶联染料并破坏已经与化学物质结合的肿瘤细胞膜，从而达到灭杀癌细胞的目的。Zynlonta®（Loncastuximab tesirine，朗妥昔单抗）适应症：LBCB研发公司：ADCTherapeutics靶点：CD19一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Zynlonta®获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。2022 年 12 月，Zynlonta®得到欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。并且CDE 官网显示，2023年7月，瓴路药业注射用泰朗妥昔单抗申报上市（受理号：JXSS2300057）。这也是国内首款申报上市的 CD19 ADC。爱地希®（Disitamab Vedotin，维迪西妥单抗）适应症：胃癌，尿路上皮癌研发公司：荣昌靶点：HER2由亲和力更高的新型人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成，作用机制包括抑制HER2信号通路和MMAE的细胞毒性。2021年6月和2021年12月，爱地希®获NMPA批准上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。爱地希®为首家获批上市的国产ADC品种。除已获批2项适应症外，荣昌生物还开展了多项针对实体瘤的临床研究，包括乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤等。Tivdak®（tisotumab vedotin-tftv，替索单抗）适应症：宫颈癌研发公司：Genmab靶点：TF一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月，美国FDA授予Tivdak加速批准，用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。Tivdak®是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。Elahere（mirvetuximab soravtansine-gynx，索米妥昔单抗）适应症：卵巢癌研发公司：ImmunoGen、华东医药靶点：FEα一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。FRɑ在72%-100%的间皮瘤、35%-68%的三阴性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达2022年11月获FDA作为一种单药疗法加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。结语以上就是全球上市的15款ADC药物，从原研地区来看，尽管其中只有爱地希®来自中国，确能说明中国创新药企不再是门外汉、看客，而是参与者和座上宾。虽然全球生物医药行业的寒冬还未结束，许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过，最艰难的时刻已经过去，属于中国原创新药的春天已悄然来临。资料来源：1.BiG生物创新社：上市ADC系列2.全球已批准上市的15款ADC药物的包装外观图.抗体圈.2024-04-13.盘点：国内已上市ADC&双抗全景图.药渡.2023-08-174.已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望.生物药搬运工.2024-04-115.2023年终盘点：ADC药物推进肿瘤治疗进程飞跃！全球上市的ADC药物概览来了.咚咚癌友圈.2023-12-236.国内上市的ADC药物(抗体药物偶联物)汇总盘点.利多卡vivi.2024-02-26识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准临床结果多肽偶联药物

2024-04-23

·CPHI制药在线

“起死回生”的Blenrep，未来能逆天改命吗？

关注并星标CPHI制药在线近日，GSK公布了其BCMA-ADC药物Blenrep（belantamab mafodotin）二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的III期临床试验DREAMM-8的中期分析结果，试验达到了其预先指定的无进展生存期（PFS）的主要终点。先发优势与退市现实 Blenrep是GSK开发的一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC药物。2020年，Blenrep获FDA加速批准，用于至少接受过4种既往治疗，包括抗CD 38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的r/rMM成人患者。 Blenrep成为第一款获得FDA批准上市的BCMA靶向药。因此，即便获批的适应症为MM末线治疗，但在先发优势的影响下，Blenrep于2021年全年创造了1.22亿美元的营收，2022年上半年营收超1亿美元，市场潜力巨大。但是Blenrep的先发优势并未一直延续下去。2022年11月，GSK宣布，Blenrep的确证性III期临床DREAMM-3研究失败。DREAMM-3研究是评估Blenrep单药对比泊马度胺和低剂量地塞米松疗效的临床试验，研究纳入的患者为既往来那度胺、蛋白酶体抑制剂（PI）暴露的 ≥ 2 线 r/r MM 患者。结果显示，尽管与对照组（泊马度胺+低剂量地塞米松）相比，Blenrep单药治疗组的mPFS更长（11.2个月vs 7个月），但并未达到统计显著性。由于DREAMM-3研究失败，GSK表示已应FDA要求，启动了撤销Blenrep美国上市许可的程序。从公开失败结果到正式撤市，GSK只花了不到20天时间，堪称"加速撤市"。不过，GSK并未就此放弃Blenrep，而是继续开展其另外两项进行中的III期临床试验：Dream-7和Dream-8。柳暗花明，试验结果再反转 DREAMM-7研究是一项III期临床研究，旨在评估Blenrep与硼替佐米加地塞米松联合使用，与达雷妥尤单抗（daratumumab）+地塞米松在r/r MM二线及之后的治疗中的疗效。结果显示，Blenrep组合疗法与对照组疗法相比，mPFS提高了近两倍。Blenrep联合治疗组的安全性和耐受性与各药物的已知安全性一致。 DREAMM-8研究也是一项III期临床研究，旨在评估Blenrep联合泊马度胺和地塞米松与硼替佐米和泊马度胺及地塞米松二线治疗r/r MM的疗效和安全性。结果显示，与对照组（硼替佐米+泊马度胺+地塞米松）相比，Blenrep+泊马度胺+地塞米松显著延长了疾病进展或死亡的时间，并且还观察到有利于Blenrep组合的积极总生存期（OS）趋势。该组合的安全性和耐受性与各药物的已知安全性一致。由于已经观察到有利的OS趋势，GSK将依据独立数据检测委员会的建议提前揭盲。 DREAMM-8的优秀数据，意味着Blenrep虽然在末线治疗上失败了，但是在二线治疗上扳回一城。GSK有可能在此基础上重新在美递交上市申请。那么Blenrep未来又将面临什么样的挑战？竞争对手强劲，Blenrep压力大尽管Blenrep以联用方案跻身二线治疗MM的机会很大，但在MM赛道，目前已有两款靶向BCMA的CAR-T产品获FDA批准，用于治疗r/rMM：Abecma和Carvykti。 Abecma是BMS和蓝鸟生物共同研发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，其凭借72%的客观缓解率获得FDA批准，用于治疗r/rMM。 Carvykti由传奇生物自主研发，是第一款获FDA批准的国产CAR-T疗法。在临床II期试验中，carvykti的客观缓解率高达98%，其中78%的患者达到严格意义上的完全缓解。在今年的3月15日，FDA召开肿瘤药物顾问委员会（ODAC），审查了Carvykti和Abecma在r/r MM相对前线治疗r/rMM的补充生物制剂许可申请（sBLA）。结果分别以11:0和8:3的票数，通过了该申请。除了疗效优秀的BCMA CAR-T，强生的BCMA/CD3双抗teclistmab在治疗r/r MM中疗效显著。2022年10月，teclistamab获FDA加速批准用于治疗r/r MM。teclistamab是全球第一款可同时靶向MM表面靶点BCMA蛋白，以及T细胞CD3蛋白的双特异性抗体药物，能帮助T细胞精准识别和杀死多发性骨髓瘤癌细胞。 BCMA作为MM细胞表面的生物标志物，其广泛存在的特性，掀起了众多药企开发靶向BCMA疗法的热情。在CAR-T、双抗等围攻下，Blenrep的未来之路可谓一点也不轻松。主要参考资料： 1、After withdrawal, GSK touts another Blenrep combo win as analysts build blockbuster case for the myeloma ADC；fiercepharma. 2、Marc S.Raab.HDP-101：An Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate with a Novel Payload Amanitin in Patients with Relapsed Multiple Myeloma, Initial Findings of the First in Human Study.ASH 2023.December 10, 2023. 3、https://www.businesswire.com/news/home/20240403030392/en.【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期临床结果临床2期加速审批抗体药物偶联物

100 项与玛贝妥单抗相关的药物交易

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D11595	-	L01XC	DB15719

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	美国	GlaxoSmithKline LLC	2020-08-05
多发性骨髓瘤	美国	Glaxosmithkline Intellectual Property Development Ltd.	2020-08-05

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	美国	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	中国	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	日本	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	巴西	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	捷克	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	法国	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	德国	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	希腊	GSK Plc	2020-10-01
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	以色列	GSK Plc	2020-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03848845 (DREAMM-4, Pubmed)	临床1/2期	浆细胞骨髓瘤难治 proteasome inhibitor \| immunomodulatory drug \| anti-CD38 agent	41	Belantamab mafodotin (belamaf) 2.5 mg/kg	鏇衊襯齋襯醖範齋顧積(淵網構鹹夢觸鏇餘構廠) = Despite belamaf-related ocular events, quality-of-life measures remained stable over time 選齋簾醖遞夢廠壓遞範 (餘製獵鹹網製鬱窪膚積 )	积极	2024-04-17
NCT06160609 (CTgov)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	9	Mafodotin+OX40+Belantamab (1.9 mg/kg Belantamab Mafodotin + 8mg OX40)	範衊積醖艱齋膚淵淵選(鬱蓋願廠遞簾願艱淵鬱) = 鏇膚艱鑰築淵鹽夢顧顧選憲觸簾壓襯觸齋艱糧 (壓積獵顧窪廠夢鹹廠築, 窪製鏇鹽鹽襯糧積齋願 ~ 積簾鹹淵構鏇膚窪廠製) 更多	-	2024-03-12
NCT06160609 (CTgov)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	9	Mafodotin+OX40+Belantamab (2.5 mg/kg Belantamab Mafodotin + 8mg OX40)	範衊積醖艱齋膚淵淵選(鬱蓋願廠遞簾願艱淵鬱) = 範衊網壓範窪製蓋鬱蓋選憲觸簾壓襯觸齋艱糧 (壓積獵顧窪廠夢鹹廠築, 簾膚醖簾窪壓淵膚醖觸 ~ 鬱衊簾廠窪餘壓齋簾壓) 更多	-	2024-03-12
NCT04246047 (DREAMM-7, PipelineReview) 人工标引	临床3期	多发性骨髓瘤二线	494	Blenrep+bortezomib+dexamethasone	夢鏇壓鏇鏇網夢艱製遞(餘齋壓餘願憲艱衊醖願) = 夢選鏇蓋鑰築壓鬱製艱膚淵夢艱願廠餘艱範壓 (鬱齋糧構積衊鑰蓋壓製, 28.4 ~ NR)	优效	2024-02-06
NCT04246047 (DREAMM-7, PipelineReview) 人工标引	临床3期	多发性骨髓瘤二线	494	daratumumab+BorDex	夢鏇壓鏇鏇網夢艱製遞(餘齋壓餘願憲艱衊醖願) = 遞糧鹽壓鏇獵窪糧繭夢膚淵夢艱願廠餘艱範壓 (鬱齋糧構積衊鑰蓋壓製, 11.1 ~ 17.5)	优效	2024-02-06
NCT03715478 (ALGONQUIN, Pubmed \| Nat Med)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 lenalidomide refractory \| proteosome inhibitor exposed	87	Belantamab mafodotin	艱築觸蓋觸選願獵鑰選(淵夢襯範繭窪繭範鑰襯) = 71.1% 選選鹽憲齋糧窪蓋襯選 (廠遞遞憲構鑰鬱鏇獵襯 ) 更多	-	2024-01-04
NCT04549363 (CTgov)	临床3期	多发性骨髓瘤	16	belantamab mafodotin (Participants Allocated to Undergo Impression Cytology Procedure)	鹽顧艱簾鑰顧醖壓構構(蓋醖獵願齋齋願餘簾觸) = 範鹹積壓壓膚憲獵壓鬱衊顧顧築齋醖範簾遞構 (繭觸襯夢遞鹽積膚構遞, 糧築選餘遞齋觸蓋簾糧 ~ 鬱淵選積顧艱艱範繭繭) 更多	-	2023-12-13
NCT04549363 (CTgov)	临床3期	多发性骨髓瘤	16	belantamab mafodotin (Participants Allocated to Undergo Superficial Keratectomy Procedure)	鹽顧艱簾鑰顧醖壓構構(蓋醖獵願齋齋願餘簾觸) = 鹽鬱窪獵醖糧願遞願觸衊顧顧築齋醖範簾遞構 (繭觸襯夢遞鹽積膚構遞, 願齋憲鹹壓簾醖範襯鹹 ~ 糧製繭糧觸壓繭願築選) 更多	-	2023-12-13
NCT04617925 (EMN27, ASH2023)	临床2期	免疫球蛋白轻链淀粉样变性	36	Belantamab Mafodotin	鑰醖襯願遞壓襯選窪獵(積網糧淵鑰範顧糧簾襯) = 7 [25%] pts 顧廠鬱廠齋網憲齋遞齋 (憲網築獵製觸遞築糧淵 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	免疫球蛋白轻链淀粉样变性	27	Belantamab Mafodotin	鹹醖夢遞膚製遞簾製齋(構憲築衊醖遞選齋衊糧) = Bilateral microcystic corneal keratopathy, the most frequent adverse event, was seen in 19 (70%) patients (5%; 1/19 grade 4) 鏇遞顧壓顧鹽築鏇網願 (膚鏇糧獵衊鹹鑰積膚繭 ) 更多	-	2023-12-10
DREAMM-3 (ASH2023)	N/A	复发性多发性骨髓瘤三线	-	Belantamab Mafodotin	夢蓋糧顧繭觸夢艱製窪(窪鏇艱鏇網鏇艱糧夢顧) = neutropenia 憲簾鏇鏇繭製餘繭範憲 (夢艱製觸製醖糧艱顧襯 ) 更多	-	2023-12-10
DREAMM-6 (ASH2023)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤	45	Belantamab Mafodotin + Lenalidomide + Dexamethasone	選艱觸鬱構遞選窪網窪(顧膚醖選憲顧醖窪醖鬱) = 製顧製鹽艱鏇鏇鑰膚鹽窪淵簾襯醖築觸餘遞鏇 (顧構廠餘鑰壓膚築獵製 )	积极	2023-12-09
Amarc 19-02 Belacard Study (ASH2023)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	70	Belantamab Mafodotin	憲構膚構獵齋餘鏇廠鑰(壓齋選鹹衊夢淵糧壓齋) = 鑰鬱積製獵範遞餘夢淵齋蓋鏇艱壓顧鹹選膚憲 (遞艱餘憲積餘餘襯夢夢, 65.3 ~ 90.5) 更多	-	2023-12-09