Belantamab mafodotin

2026年摩根大通医疗健康大会上葛兰素史克（GSK）研发负责人Tony Wood参加了炉边谈话，他传递的信息非常有力且清楚：执行卓越，成果卓著，未来可期 核心成就：过去3.5年，Tony Wood的首要任务—管线执行—取得巨大成功。 2024年：获得13项III期研究的积极结果。 2025年实现5/5”的完美审批记录（即5项申请全部获批）。 未来增长：目前有15款已进入或即将进入规模化上市阶段的资产，预计每款产品的峰值销售额均有望超过2亿英镑，共同支撑公司到2031年的增长目标 后续管线：紧随其后的是由约25项资产，组成的“下一波”管线，体现了研发战略的持续性。二、 重点上市产品进展与细节 Exdensur (depemokimab) - 超长效呼吸制剂 定位：全球首个用于呼吸道疾病的超长效生物制剂（每6个月给药一次）。 疗效：针对严重嗜酸性粒细胞性哮喘，能降低70%的严重急性加重（需住院），在临床试验中超过60%的患者全年未发生任何急性加重。 市场反馈：早期反馈极佳，超80%的肺科医生认为其可能成为新标准疗法。超过50%的医生考虑直接用于初治患者，而不限于从其他疗法转换而来的患者。 战略意义：推动哮喘治疗向“临床缓解”迈进（即患者不再受急性加重威胁）。 Nucala (美泊利珠单抗) - COPD新适应症 成就：2025年年中获得慢性阻塞性肺病（COPD）标签，适用人群广泛（包括支气管炎型和肺气肿型，嗜酸性粒细胞计数>150/微升）。 疗效与负担：预防35% 导致住院的急性加重。强调COPD的巨大负担：美国每年180万次急诊，费用约70亿美元。因COPD急性加重住院的患者，5年生存率仅50%。 BLENREP (贝兰他单抗莫福汀) - 多发性骨髓瘤 进展：2025年底在美国获批用于三线及以上治疗，在其他地区获批用于二线及以上。 市场定位：作为首个现成的、非细胞疗法选项，主要服务于社区医疗环境（70%患者在此治疗）。 疗效数据：关键研究显示，与标准疗法相比，能将死亡风险减半，无进展生存期延长近三倍（从约12个月至30多个月）。 未来计划：正推进二线（DREAMM-7数据成熟）和一线（DREAMM-10研究）的注册路径，目标在2028年底重新提交申请。 BEPI (Bepirovirsen) - 慢性乙型肝炎功能性治愈 突破性：被誉为30年来该领域的首个重大进展。 疾病负担：全球2.5亿患者，诊断和治疗不足。现有标准疗法功能性治愈率仅1-2%。乙肝导致56%的肝癌，每年110万相关死亡。 预期疗效：在B-Well研究的目标人群中，旨在实现15-20%的功能性治愈率（清除表面抗原）。 临床价值：真实世界证据表明，实现功能性治愈可将肝癌风险降低近90%，全因死亡率降低60%。关键数据将在EASL欧洲肝病研究学会大会上公布。三、 研发生产力与技术创新 生产力提升： 成功率：从临床前到获批的端到端成功率自2018年以来翻了一番多。 速度：从末例患者访视到首次申报的周期（2021-2024年）缩短了一半以上，处于行业领先水平。 产出：上市产品数量及每个上市产品的研发投入效率均处于行业上游四分位。 AI/ML与技术创新： COPD/肝病：利用UK Biobank数据和单细胞技术深化疾病认知，指导了Efimosfermin（针对脂肪肝病的炎症和纤维化）等资产的引进。 肿瘤学：通过Noetik合作，利用数字生物双胞胎和类器官模型，识别B7-H3/B7-H4靶点的潜在反应患者。 新分子设计：利用AI进行小分子、蛋白疗法、寡核苷酸的预测性设计。 核心应用：聚焦解决II期高失败率问题，通过AI连接正确的靶点与精准定义的患者群体。 外部合作：强调通过合作获取数据和技术（如与Flagship、Helix、Empirico、LTZ等的合作）。四、 业务发展（BD）战略 战略方向：与CEO Luke紧密合作，BD活动将保持“更多相同” 的节奏。 两类重点交易： 近期增长驱动型：如IDRx和Boston Pharma的交易，目标是在2031年前贡献销售额，并能快速推进（签约后6个月内启动关键研究）。 技术/数据合作型：补充早期研发能力，例如与Empirico合作开发长效siRNA，与LTZ合作开发巨噬细胞靶向疗法。 战略与商业重点领域对齐，技术符合研发方向，聚焦于长效制剂。五、 其他关键管线更新 Camlipixant (难治性慢性咳嗽)： 未满足需求：全球约1000万长期患者，咳嗽严重影响生活（每日咳嗽500-950次，可导致肋骨骨折、失禁等），仅3% 患者对现有治疗满意。 产品优势：高选择性P2X3拮抗剂，味觉障碍发生率仅约6%（竞品约60%），解决了此前同类药物因副作用导致临床试验“解盲”的核心问题。 数据预期：两项III期研究（KALM-1/2）正按计划进行，预计2026年内读出。II期数据显示咳嗽频率降低35%，认为15-20% 的降低即具临床意义。 HIV长效疗法： 2026年重点：将是GSK在HIV领域积极发声的一年。 关键里程碑：预计今年获得每4个月一次PrEP（暴露前预防）的III期数据并提交申报；启动每4个月一次的治疗研究。 未来核心：开发每6个月一次的方案（VH184，第三代整合酶抑制剂），预计这将推动市场从口服药向长效制剂的大规模转换。 COPD全面布局： 产品组合：构建了涵盖IL-5 (Nucala/depemokimab)、IL-33、TSLP以及来自恒瑞的PDE3/4抑制剂（旨在改善呼吸困难，可能开发为干粉吸入剂）的广泛管线。 开发策略：利用从MATINEE研究中学到的经验，优化后续试验设计，并探索在轻中度患者中早期干预以改变疾病轨迹（Vigilant研究）。 Tony Wood展现出对GSK研发管线极强的信心和清晰的战略视野。公司正处于成果丰收期（近期多项获批），并拥有坚实的增长引擎（15款重点上市产品）。同时，通过AI/ML驱动研发和战略性BD，正在积极构建中长期竞争力，尤其在呼吸、肿瘤、传染病（乙肝/HIV）和肝病等核心治疗领域。

癌症治疗的认知历程经历了从“细胞毒性导向”到“免疫原性导向”的重大转变。早期观点认为，化疗、放疗等疗法的疗效源于直接诱导肿瘤细胞凋亡，而肿瘤耐药则是凋亡缺陷克隆被达尔文选择的结果。这一“免疫无关”的框架主导了半个多世纪的抗癌药物研发，导致大量仅具细胞毒性但缺乏免疫激活能力的药物临床效果有限。     长期以来，癌症治疗的核心思路聚焦于“直接杀伤肿瘤细胞”，凋亡被视为调控性细胞死亡（RCD）的唯一核心形式。随着研究深入，学界逐渐认识到：RCD并非仅有凋亡一种形式，坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等模态均能通过独特分子机制介导肿瘤细胞死亡。更重要的是，肿瘤细胞死亡的“质量”远比“数量”关键—部分RCD可释放免疫调节性损伤相关分子模式（DAMPs），激活适应性免疫应答，即示免疫原性细胞死亡（ICD）。而另一些死亡方式则因释放免疫抑制性分子或缺乏免疫刺激信号，无法引发长效抗肿瘤免疫。这一发现彻底重构了癌症治疗的核心逻辑：理想的抗癌疗法应同时实现“直接杀伤肿瘤细胞”与“激活宿主免疫监视”的双重目标。 一：多元化调控性细胞死亡（RCD）的分子机制与交叉调控 （一）主要RCD模态的核心分子特征 不同RCD模态通过独特的分子机制执行，且均具备靶向治疗潜力：     凋亡：分为内源性（依赖线粒体外模透化，MOMP）与外源性（依赖死亡受体介导的DISCs复合物）途径，最终均通过胱天蛋白酶（CASP3/7）介导细胞解体，传统上被认为是免疫沉默型死亡。     坏死性凋亡：在CASP8缺陷条件下，由RIPK1/RIPK3/MLKL复合物介导细胞膜穿孔，释放大量DAMPs，具有强免疫原性。     焦亡：依赖gasdermin家族蛋白（如GSDMD、GSDME）形成细胞膜孔道，可由炎症小体激活或CASP3介导，伴随IL-1β/IL-18释放，引发强烈炎症反应。     铁死亡：因谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能缺陷或半胱氨酸缺乏，导致多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）过氧化崩溃，其免疫原性依赖DAMPs释放效率。  （二）RCD模态的交叉调控网络 各RCD途径并非孤立存在，而是通过协同或拮抗形成复杂网络：     拮抗关系：例如胞质细胞色素c（CYCS）既促进凋亡，又通过抑制脂质过氧化阻断铁死亡。CASP8可通过切割RIPK1抑制坏死性凋亡。     协同关系：CASP8既能直接激活CASP3，又可通过切割BID启动内源性凋亡。铁死亡可通过脂噬、铁蛋白噬等自噬相关过程增强，而自噬又能通过清除损伤细胞器调控其他RCD模态的强度与免疫原性。 二：免疫原性细胞死亡（ICD）的分子机制与调控平衡 （一）ICD的核心特征：免疫刺激信号的有序释放 ICD的本质是肿瘤细胞死亡过程中免疫刺激型DAMPs与免疫抑制型DAMPs的平衡偏向免疫激活，其关键标志包括：     预死亡阶段：钙网蛋白（CALR）向细胞膜表面暴露，作为“吞噬我”信号促进树突状细胞（DC）吞噬。     死亡过程中：自噬依赖的ATP释放，通过P2RY2/P2RX7受体招募并激活DC。     死亡后：高迁移率族蛋白1（HMGB1）、annexinA1（ANXA1）释放，分别通过TLR4/AGER、FPR1受体强化DC成熟与抗原呈递。     类型I干扰素（IFN）信号激活：胞质双链DNA/RNA被CGAS/STING等模式识别受体（PRR）识别，启动固有免疫并招募效应T细胞。  （二）免疫抑制性DAMPs的反向调控作用 肿瘤细胞死亡过程中同时会释放免疫抑制性分子，削弱ICD效应：     腺苷：由CD39/CD73介导ATP降解产生，通过ADORA2A/B抑制CD8⁺T细胞功能。     磷脂酰丝氨酸（PS）：暴露于细胞膜表面，通过TAM受体（如MERTK）诱导巨噬细胞分泌IL-10，抑制抗原呈递。     前列腺素E2（PGE₂）：抑制DC成熟与CD8⁺T细胞效应功能，促进调节性T细胞（Treg）富集。     GPX4：铁死亡过程中释放的GPX4可结合DC表面ZP3，抑制DCglycolysis与抗原呈递能力。 三：靶向RCD与ICD的临床转化及挑战 （一）靶向经典RCD模态的临床应用     凋亡靶向：维奈克拉（venetoclax）等BCL2抑制剂已获批用于慢性淋巴细胞白血病，其疗效不仅源于诱导凋亡，更在于可激活类型IIFN信号，增强CD8⁺T细胞浸润。     坏死性凋亡靶向：RIPK3/MLKL在部分肿瘤中表观沉默，联合表观修饰剂与坏死性凋亡诱导剂可恢复其功能，协同ICB疗法。     铁死亡靶向：GPX4抑制剂、FSP1抑制剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤模型中显示强效抗肿瘤活性，且对治疗耐药的“持续细胞”（persistercells）尤为敏感。     自噬调控：自噬对RCD的影响具有语境依赖性——既可通过清除损伤细胞器抑制凋亡，也可通过脂噬、铁蛋白噬增强铁死亡，临床需精准调控而非单纯抑制。 （二）ICD诱导剂的临床突破与联合策略 ICD诱导剂通过“杀伤肿瘤+激活免疫”双重作用实现长效疗效，代表性药物包括：     化疗药物：多柔比星、奥沙利铂等通过诱导ER应激、抑制转录启动ICD，与PD-1/PD-L1抑制剂协同增效。     抗体药物偶联物（ADC）：曲妥珠单抗-deruxtecan、belantamab mafodotin等通过释放载荷诱导ICD，临床数据显示其疗效与肿瘤微环境中DC激活相关。     溶瘤病毒/肽：Talimogene laherparepvec（T-VEC）、ruxotemitide（LTX-315）通过直接杀伤肿瘤并释放大量DAMPs，激活强效抗肿瘤免疫。 （三）临床转化的核心挑战     RCD途径的冗余性：肿瘤细胞常同时缺陷多种RCD模态，单一靶向易产生耐药。     生物标志物缺乏：缺乏可靠指标评估ICD诱导效率与免疫激活程度。     脱靶毒性：RCD相关分子（如BCL-XL、RIPK1）在正常组织中亦有功能，靶向治疗可能引发副作用。     肿瘤微环境异质性：部分肿瘤微环境存在严重免疫抑制，即使诱导ICD也难以激活有效免疫应答。 四：癌症治疗范式的革新方向 （一）从“细胞毒性”到“免疫原性增强”的药物研发     现代药物筛选已从“单纯杀伤肿瘤细胞”转向“筛选ICD诱导剂”，通过检测CALR暴露、ATP释放、类型IIFN激活等ICD标志物，优先选择兼具细胞毒性与免疫激活能力的化合物。AI辅助筛选技术可通过核仁浓缩、eIF2α磷酸化等特征快速识别潜在ICD诱导剂，显著提升研发效率。 （二）ICD放大器与增强剂的开发     ICD放大器不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过促进免疫刺激型DAMPs释放（如增强自噬促进ATP分泌）或抑制免疫抑制型DAMPs（如CD39/CD73抑制剂阻断腺苷生成），增强ICD的免疫原性。ICD增强剂则通过激活DC的PRR信号（如TLR激动剂），提升DC对ICD信号的感知能力，强化抗原呈递与T细胞激活。 （三）联合治疗策略的优化 基于ICD的联合疗法已成为临床研究热点：     ICD诱导剂+ICB：化疗/放疗/ADC与PD-1/PD-L1抑制剂联合，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。     ICD诱导剂+ICD放大器：如奥沙利铂联合CD73抑制剂，同时诱导ICD与阻断腺苷抑制。     多模态RCD靶向：针对肿瘤RCD缺陷特征，联合凋亡与铁死亡诱导剂，克服单一途径耐药。 总结思考     综述构建了“细胞自主性死亡-免疫原性死亡-长效免疫应答”的完整理论框架，彻底颠覆了“以杀伤为核心”的传统治疗逻辑。未来癌症治疗的核心愿景是：将肿瘤细胞的死亡转化为“原位疫苗”，通过精准调控RCD模态，既直接清除肿瘤细胞，又激活机体对残留肿瘤细胞的免疫监视，最终实现“治疗即免疫接种”的长效控制。      当前需优先解决三大关键问题：开发ICD相关生物标志物以指导患者分层与疗效监测。建立免疫健全的临床前模型，避免低估药物的免疫原性效应。设计靶向递送系统，提升ICD诱导剂在肿瘤微环境的浓度，减少脱靶毒性。随着ICD机制的深入解析与相关药物的临床转化，癌症治疗正从“被动杀伤”迈向“主动免疫教育”的新时代。   Cancercell death: Cell-autonomous and immunogenic dimensions. Cancer Cell. 2025 Dec 31:S1535-6108(25)00539-2. doi: 10.1016/j.ccell.2025.12.005.