Belantamab mafodotin

抗体偶联药（ADC）的抗体选择是药物研发的关键环节，需综合考虑靶点特性、抗体性能及临床需求。抗体应具有高的抗原亲和力和长的循环半衰期，以便在肿瘤部位特异性富集细胞毒素。考虑到不同IgG类型抗体的半衰期、结构稳定性、Fc段的免疫功能和偶联方便性，ADCs主要选择IgG1，但很少使用IgG4。根据抗体的免疫原性，它们可分为全人源化抗体、人源化抗体和嵌合抗体。为了减少免疫反应，通常选择完全人源化或人源化抗体。 图1. ADCs的结构 在获得批准上市的十种ADCs中，有六种用于治疗血液肿瘤，其他的用于固体肿瘤（表1）。目前，有超过80种ADCs正在进行积极的临床试验，其中大部分处于I期和I/II期。超过80%的临床试验研究ADCs在各种固体肿瘤中的安全性和有效性，而其余涉及血液恶性肿瘤。这表明，在早期T-DM1的成功和最近对sacituzumab govitecan和Loncastuximab tesirine的批准后，近年来ADCs的研究逐渐转向固体肿瘤。 表1：FDA批准的ADC 药物名称 商品名 公司 靶点 有效负载 适应症 审批年度 琼妥珠单抗奥唑加霉素 Mylotarg 辉瑞/惠氏 CD33 Calicheamicin AML 20002017 布伦妥昔单抗 Adcetris 西雅图遗传学公司, 武田肿瘤 CD30 MMAE cHL、sALCL、PTCL 2011 曲妥珠单抗 Kadcyla 基因泰克/罗氏 HER2 DM1 mBC 2013 伊诺妥珠单抗奥唑加霉素 Besponsa 辉瑞/惠氏 CD22 Calicheamicin ALL 2017 泊洛妥珠单抗 Polivy 基因泰克/罗氏 CD79b MMAE r/r DLBCL 2019 恩诺单抗 Padcev 安斯泰来/西雅图遗传学公司 Nectin-4 MMAE mUC 2019 曲妥珠单抗 Enhertu 阿斯利康/ 第一三共株式会社 HER2 Dxd mBC、mGC 2019 戈沙妥珠单抗 Trodelvy Immunomedics TROP2 SN-38 mTNBC 2020 马贝兰他单抗 Blenrep 葛兰素史克 BCMA MMAF MM 2020 朗妥昔单抗 Zynlonta ADC疗法 CD19 SG3199 r/r DLBCL 2021 蓝晓科技经典Protein a填料：rProtein Seplife SunoX 具有以下特点 ✔自主研发，品质保证，专利保证  ✔高载量：5min保留时间载量80mg/ml ✔耐碱性好：耐受0.5M NaOH ✔完整的支持文件：RSF、DMF、MSDS、TSE/BSE ✔低配基脱落：小于 2 ppm ✔货期短，1-2周可以交 微信扫描二维码免费申请抗体纯化填料试用装 一、抗体选择原则 1.靶点特异性 抗体需特异性识别肿瘤细胞表面高表达、正常细胞低表达的抗原，确保精准靶向肿瘤细胞，减少脱靶毒性。例如，HER2在乳腺癌、胃癌中高表达，是ADC的热门靶点。理想的抗体应针对肿瘤特异性或高表达抗原，避免在正常组织中广泛表达，以降低毒性风险。‌  抗体需具备高亲和力和长半衰期，确保在体内持续循环并靶向富集。‌ 此外，抗体应优先采用人源化或全人源化设计，以减少免疫原性反应。 2.内化效率 抗体与抗原结合后，需通过受体介导的内吞作用快速进入肿瘤细胞，释放细胞毒素。高亲和力抗体可促进内化，但需平衡实体瘤渗透性，避免在外渗后被血管附近细胞捕获。 3.低免疫原性 优先选择人源化或全人源抗体，降低免疫原性，减少超敏反应或抗药抗体产生。早小鼠抗体因免疫原性高已逐渐被取代。 4.血浆半衰期 较长的半衰期可延长药物在体内的循环时间，确保足够时间到达肿瘤细胞。如IgG1亚型抗体半衰期较长，是ADC常用选择。 5.Fc段效应 根据靶点分布选择抗体亚型。若靶点在肿瘤细胞特异性高，可选择IgG1增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）；若靶点在正常组织也有表达，可选用IgG2或IgG4减少ADCC相关毒性。 ADC开发中，IgG1亚型最为常用，因其具有较长的循环半衰期、良好的结构稳定性和高效的抗原结合能力，有助于毒素在肿瘤组织中特异性积累。‌ IgG4亚型偶联时可能面临稳定性挑战，因此较少使用。‌ 选择亚型时还需评估靶点类型（如细胞表面抗原表达水平）和抗体Fc段介导的免疫效应（如ADCC或CDC），以优化抗肿瘤活性。 二、抗体选择方法 1.靶点筛选 通过基因表达谱分析、免疫组化等技术，筛选肿瘤细胞高表达且正常组织低表达的抗原作为靶点。 2.抗体工程   人源化改造：将鼠源抗体的互补决定区（CDR）移植到人抗体框架上，保留抗原结合活性并降低免疫原性。 定点偶联技术：如非天然氨基酸插入、酶促偶联等，实现抗体与细胞毒素的精准连接，提高药物均一性和稳定性。 3.亲和力优化 通过噬菌体展示技术筛选高亲和力抗体，或对抗体进行突变改造，平衡亲和力与内化效率。 4.功能验证 在体外细胞实验和动物模型中评估抗体的靶向性、内化能力、ADCC活性等，筛选出最佳抗体。 三、抗体选择依据 1.肿瘤生物学特性 针对实体瘤需考虑抗原异质性，选择具有旁观者效应的抗体；针对血液瘤可优先选择诱导ADCC的抗体。 2.临床需求 根据肿瘤类型、分期及患者群体，选择疗效最佳、安全性高的抗体。如三阴性乳腺癌常选择TROP-2靶点的ADC。 3.药物研发经验 参考已上市ADC药物的抗体选择策略，如Enhertu（HER2靶点）采用IgG1亚型，兼顾疗效与安全性。 四、所选抗体的特点 1.高特异性与亲和力 能精准识别肿瘤细胞表面抗原，结合强度高，确保药物在肿瘤部位富集。 2.低免疫原性 人源化或全人源抗体可减少免疫反应，提高患者耐受性。 3.稳定性和均一性 通过定点偶联技术制备的抗体，药物抗体比率（DAR）均一，药代动力学特性稳定。 4.Fc段功能可控 根据设计需求，可选择具有或不具有ADCC/CDC效应的抗体亚型，平衡疗效与安全性。综上，抗体选择需综合靶点特性、抗体性能及临床需求，通过靶点筛选、工程改造及功能验证等方法，最终选择出兼具特异性、稳定性和疗效的抗体，为ADC药物的成功研发奠定基础。 参考资料：Abuhelwa Z, Alloghbi A, Nagasaka M. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer treatment reviews, 2022, 106. 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

对于数百万重度哮喘患者来说，每一次急性发作都可能意味着急诊、住院，甚至危及生命。更让人困扰的是，即便用上了生物制剂，频繁的注射也让很多人难以坚持——数据显示，65%的患者会在治疗第一年内放弃。不过，2025年12月17日，美国FDA的一则批准消息，为这些患者带来了新希望。 总部位于英国伦敦的葛兰素史克（GSK）开发的单抗药物Exdensur（通用名：depemokimab）正式获批，成为全球首个只需半年注射一次的哮喘生物制剂。这款新药不仅能显著减少哮喘发作，更有望解决长期以来患者 “用药难坚持” 的痛点。 （图源：shutterstock） 重度哮喘作为哮喘最严重类型，仅美国就有约200万患者，根据统计，中国哮喘人数更高达4570万。其中，超半数的重度哮喘患者会频繁急性发作，可能导致肺功能下降或需要紧急医疗干预。尽管已有多款生物制剂可用，但仅20%符合条件的患者实际接受治疗，且65%的新用药患者会在一年内停药 —— 核心原因之一就是现有生物制剂给药频率过高，患者需频繁往返医疗机构，依从性压力突出。 传统治疗以吸入性糖皮质激素（ICS）为主，但重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者常对其反应不佳，不得不依赖全身激素，却仍难控复发，还可能引发骨质疏松、血糖升高等副作用。后续出现的抗IL-5、抗TSLP等生物制剂实现了精准抗炎，却未解决给药频繁的痛点。 FDA新批：半年一针的底气，来自两项关键III期研究 Exdensur获批作为12岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗药物，凭借超长半衰期设计，将给药间隔延长至半年，患者每年仅需治疗2次，既从根本上降低了治疗负担，也有望改善依从性、缩小治疗缺口。 支撑此次获批的核心数据，来自GSK开展的两项全球III期临床试验——SWIFT-1和SWIFT-2。通过对两项研究数据的汇总分析，研究人员发现，与安慰剂相比，Exdensur能带来两大关键获益：第一显著降低哮喘急性发作风险，患者一年中的哮喘急性发作次数减少54%；第二大幅减少严重发作带来的医疗负担，需要住院或急诊处理的严重哮喘发作风险下降72%。这项数据对患者而言至关重要，因为重度哮喘的急性发作不仅影响生活质量，更可能导致肺功能永久损伤，甚至危及生命。 为什么Exdensur能实现 “半年一针” 的长效效果？ 关键在于它的药物设计。Exdensu设计靶向白介素5（IL-5），IL-5是一种T细胞生长因子，会促进嗜酸性粒细胞的生成和活化，过多的嗜酸性粒细胞在气道聚集，就会引发持续炎症和哮喘发作。Exdensur通过精准阻断IL-5的作用，从源头抑制炎症，再结合长效分子设计，最终实现了“半年一次”的治疗便捷性。 根据GSK发布的信息，Exdensur将于2026年1月正式在美国上市，具体药物价格将在上市前公布。此外，Exdensur在欧洲也取得了进展，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会不仅支持Exdensur用于重度2型炎症性哮喘，还批准了另一适应症——成人未控制的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。FDA虽然尚未批准CRSwNP适应症，但GSK透露正与FDA保持积极沟通，未来可能进一步扩展适用范围。 GSK押注40亿美金市场，直面三大竞品的 “攻防战” 作为一款瞄准 “百亿哮喘市场” 的新药，Exdensur的登场，不仅是GSK呼吸领域布局的关键落子，更意味着它将与行业巨头展开直接竞争。 1. GSK的市场野心：从 “年度第五批获批” 到 “2031 年54亿美金目标” GSK对Exdensur的市场预期极高，预计这款药物的峰值年销售额将达到40亿美元。而Exdensur的获批，也是GSK在2025年获得的 “第5个重要药物批准”，其余四个分别是： 5价脑膜炎球菌疫苗Penmenvy 新型抗生素Blujepa（用于单纯性尿路感染） 扩展适应症的Nucala（用于慢性阻塞性肺疾病） 多发性骨髓瘤治疗药物Blenrep 这些获批共同支撑着GSK的长期战略：目标于2031年实现年销售额超540亿美元，而 Exdensur被视为实现这一目标的 “核心引擎” 之一。从布局逻辑来看，Exdensur与GSK已有的呼吸领域产品形成互补，进一步完善了 “从预防到治疗” 的呼吸疾病产品矩阵。 2. 直面三大竞品：Exdensur的 “长效优势” 能否破局？ 目前哮喘生物制剂市场主要由三款药物主导，Exdensur需要在差异化竞争中找到突破口。我们不妨从 “作用机制、给药频率、市场表现” 三个维度，对比它与竞品的优劣势： 表一、对比Exdensur与竞品的优劣势 （Dr. G制图） Tezspire 是近年来的“黑马”，2021年获批哮喘适应症，2025年10月新增CRSwNP适应症。它的优势在于靶点TSLP位于炎症上游，覆盖更广泛的炎症类型，而非仅针对嗜酸性粒细胞表型；2024年其销售额已达12亿美元，2025年上半年更是突破8.26亿美元，市场增长迅猛。但Tezspire的短板是 “每月一次给药”，与Exdensur的 “半年一次” 相比，在患者便利性上明显处于劣势。 Fasenra是一款已上市多年的IL-5受体单抗，作为早期IL-5类药物，Fasenra已建立起稳定的市场份额和医生认知，但 “每8周一次” 仍远不及Exdensur的 “半年一次”。 Dupixent是哮喘生物制剂市场的 “老牌强者”，靶点IL-4/IL-13，同样参与2型炎症，且适应症覆盖特应性皮炎、CRSwNP等多种疾病，2024年销售额超百亿美元，是全球最畅销的生物制剂之一。它的优势在于 “多适应症”，可满足跨疾病患者的需求；但给药频率为 “每2-4周一次”，且针对哮喘的适应症更偏向 “广义2型炎症性哮喘”，对比Exdensur聚焦 “重度嗜酸性粒细胞性哮喘” 这一细分人群，能形成差异化竞争，对于明确为嗜酸性粒细胞表型的患者，Exdensur可能是更精准、更便利的选择。 对重度哮喘患者而言，Exdensur的获批不仅是一款新药的诞生，更标志着 “便捷治疗” 时代的来临，看似简单的给药间隔延长，实则是对患者生活质量的重大提升。而对GSK来说，这款新药既是其呼吸领域布局的关键落子，更是冲击2031年54亿美元年销售额目标的核心力量。 参考信源： 1.https://www.biopharmadive.com/news/fda-approval-gsk-twice-yearly-asthma-drug-depemokimab-exdensur/808121/ 2.https://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-rounds-out-year-approvals-fda-asthma-nod-long-acting-biologic-exdensur?utm_medium=email&utm_source=nl&utm_campaign=LS-NL-FiercePharma&oly_enc_id=7631J8656390I6X 3.https://flcube.com/?p=44301 4.https://wjw.beijing.gov.cn/bmfw_20143/jkzs/jbzs/202405/t20240515_3683860.html 5.https://pharm.jgvogel.cn/c1485831.shtml 6.https://www.chinarespiratory.org/%E4%B8%AD%E5%BF%83%E4%BB%8B%E7%BB%8D/%E4%B8%AD%E5%BF%83%E7%AE%80%E4%BB%8B/%E6%96%B0%E9%97%BB%E5%8A%A8%E6%80%81/%E4%B8%AD%E5%9B%BD%E7%A0%94%E7%A9%B6%E5%8F%91%E6%9F%B3%E5%8F%B6%E5%88%80%E4%B8%AD%E5%9B%BD20%E5%B2%81%E4%BB%A5%E4%B8%8A%E5%93%AE%E5%96%98%E6%82%A3%E8%80%85%E8%BE%BE4570%E4%B8%87/ 免责声明 :本文所含的信息来源于文中可靠信源，仅供读者一般参考之用，不应作为决策依据，DrG的雍熙路对因使用本文内容而造成的一切损失，不承担任何责任。部分图片来源于网络，如涉及版权问题，敬请联系我们以便采相应处理举措。 我们鼓励转发分享及合理引用本文内容，但请在引用时于明显位置标注文章来源。