Belantamab mafodotin

大家好，我是赶路的行者。 多发性骨髓瘤使用强效的新型免疫疗法治疗，包括CAR-T细胞产品、双特异性抗体和抗体药物偶联物。这些疗法在复发疾病中已显示出缓解和疗效，但也会引起广泛的不良反应。其中包括发热、低血压和意识模糊，由免疫系统受到治疗性过度激活所驱动；另一些则在数周或数月内甚至数年后出现，包括严重感染、运动障碍、肠道炎症、血细胞计数持续下降以及罕见的第二癌症。直到最近，这些治疗在很大程度上仍局限于专科医院。然而各地新的监管变化以及双特异性抗体的快速应用，已将其给药扩展到社区医疗场景。本综述总结了临床医师应当预判的毒性，提供了管理这些毒性的实用框架，并概述了小型中心所需具备的基础设施。1　引言 BCMA导向免疫治疗的到来重塑了多发性骨髓瘤复发/难治领域的格局，在经多重治疗的人群中取得了60–95%的总缓解率。主要治疗模式包括CAR-T治疗——将患者自身的T细胞进行基因工程改造以表达合成的抗BCMA受体；以及双特异性抗体/T细胞衔接器（BsAb/BiTE），即作为现成抗体、将T细胞上的CD3与浆细胞上的BCMA桥接起来的抗体。 这些疗法中获FDA批准的产品包括两种CAR-T制剂（idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel）和三种已获批的BsAb（teclistamab、elranatamab、linvoseltamab）。Belantamab mafodotin是一种抗体药物偶联物（ADC），提供了另一个以BCMA为核心的选择，具有独特的毒性谱。与此同时，GPRC5D导向疗法（如talquetamab）于2023年获批，其他构建体（CAR-T、BsAb、三特异性抗体）则仍处于临床开发中。这些药物的关键性疗效数据汇总于表1（已获批疗法）。 表1. FDA批准的BCMA和GPRC5D靶向多发性骨髓瘤疗法的临床疗效数据 近期的监管进展放大了毒性管理的临床相关性，因为FDA对若干CAR-T产品的风险评估和缓解策略（REMS）要求作出调整，如今已允许在指定中心之外给药。此外，双特异性抗体的获批及其在真实世界中日益普及——在完成初始阶梯式递增给药后即可门诊给药——正迅速扩大将会接触到这些药物及其毒性的肿瘤科医师群体。撰写本叙述性综述，旨在就多发性骨髓瘤中BCMA和GPRC5D导向疗法（包括CAR-T治疗、双特异性抗体和抗体药物偶联物）的已认识毒性，提供一份实用的、面向临床的概述。综述聚焦于与知情同意讨论和治疗后护理相关的治疗相关不良事件的识别、评估、风险分层、预防和管理。还介绍了小型中心必须具备识别能力的、独特的、较不熟悉且有时延迟出现的并发症。通过在PubMed数据库进行定向检索并复习关键参考文献来确定相关出版物，涵盖2004年至2026年间发表的基础性和当代研究。最后给出安全实施这些疗法所需的基础设施建设和多学科支持框架。2　急性毒性（数天至数周）2.1　CRS和ICANS 细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的病理生理，被定义为T细胞重定向疗法（见表1）激活效应细胞时启动的高炎症级联反应，触发IFN-γ和TNF-α等初级细胞因子的释放。当前可用的各种T细胞重定向疗法的CRS和ICANS发生率、生物标志物和风险特征汇总于表2。这些初级细胞因子刺激巨噬细胞和单核细胞等旁观者细胞，使其分泌包括IL-6、IL-1、IL-8和IL-10在内的一系列次级介质。IL-6是全身性CRS症状的核心驱动因素，通过激活内皮细胞促进血管渗漏、低血压和发热。当全身炎症破坏血脑屏障（BBB）、使细胞因子和白细胞浸润中枢神经系统并激活驻留的小胶质细胞时，即发生ICANS。在急性期，糖皮质激素仍是一线干预手段；而tocilizumab是CRS管理的基石，但其在ICANS中的使用仅限于合并CRS的2级及以上病例，因为阻断IL-6受体可能通过升高全身IL-6水平反而加重神经毒性。对于激素难治性ICANS，IL-1受体拮抗剂anakinra是可行的二线选择。 表2. 各药物的CRS和ICANS发生率2.2　感染 尽管BsAb治疗的获益显著，但接受这些治疗的患者面临更高的不良事件风险，包括感染。在一项纳入165例患者的teclistamab I/II期研究（MajesTEC-1）中，76.4%的患者发生了任意级别感染AE。另一项纳入123例接受elranatamab患者的II期研究（MagnetisMM-3研究）中，61.8%报告了任意级别感染，31.7%发生了高级别感染。在talquetamab的MonumenTAL-1研究中，接受较低剂量者仅57%发生任意级别感染，仅16.8%发生3/4级毒性。一项关于骨髓瘤中双特异性抗体治疗后感染的系统综述和meta分析发现，BsAb治疗感染的总体风险估计约为任意级别56%，3或4级感染见于24%的病例。还观察到，接受BsAb联合其他疗法治疗的患者任意级别感染率为71%，显著高于接受双特异性单药治疗者的52%。 在符合中性粒细胞减少或低丙种球蛋白血症（HGG）标准的患者中，这些治疗的高感染风险往往更高。对于发生发热性中性粒细胞减少的风险高出20%的患者，建议在首个治疗周期使用集落刺激因子（CSF）。如果尽管尝试G-CSF治疗，中性粒细胞减少仍为慢性或持续，应考虑抗细菌或抗真菌预防。在HGG中，如果患者IgG水平降至400 mg/dL以下，建议给予静脉注射免疫球蛋白替代治疗，尤其是在有感染史的患者中。前述teclistamab研究中中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症的发生率均很高，任意级别发生率分别为71%和75%；高级别中性粒细胞减少的发生率尤其高，64%的患者发生3级或以上。HGG和中性粒细胞减少是公认的感染危险因素。中性粒细胞是机体抵御感染防御系统的关键组成部分，这就是感染风险与中性粒细胞减少的严重程度和持续时间相关的原因。 一项针对接受CD20×CD3 BsAb治疗患者的大规模队列研究，将中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症确定为感染并发症的显著独立危险因素。分析显示，中性粒细胞减少使任意级别感染的风险增加逾六倍，而低丙种球蛋白血症是任意级别以及严重3–5级感染发作的有力预测因素。这些发现凸显了定期监测和管理这些免疫状态、以降低接受BsAb治疗患者所见高累积感染发生率的重要性。 对于接受BsAb治疗的患者，还有许多预防性疫苗接种建议。建议患者遵循关于减毒活疫苗使用的一般指南，但应考虑到不建议MM患者接种活疫苗。还建议在可行的情况下，于开始BsAb治疗前完成干细胞移植后疫苗接种。鉴于接受BsAb治疗的MM患者感染风险增加，文献中提出了一系列预防策略。 关于CAR-T治疗，ide-cel的美国处方信息（USPI）包含了关于持续血细胞减少、低丙种球蛋白血症和严重感染的警告。在前述ide-cel研究中，222例受者中有39%发生持续中性粒细胞减少，37%发生持续血小板减少。接受ide-cel者的感染率也很高，56%发生任意级别感染，20%发生3级或以上感染；这两项发生率均低于复发/难治MM标准治疗所报告的发生率。另一种CAR-T治疗cilta-cel在经多重治疗患者中与ide-cel相比，似乎感染率更高。2.3　眼部毒性 眼部毒性在抗BCMA ADC文献中尤为突出，研究描述其为早发不良事件，通常在首次输注后数天至数周内出现。在一项关于belantamab mafodotin毒性谱的真实世界安全性和疗效研究中，眼部不良事件（≤2级）是最常报告的毒性，发生率为48%。尽管眼部毒性的确切机制仍不清楚，但针对ADC提出的一种解释是，角膜上皮细胞通过巨胞饮作用对单甲基奥瑞他汀F（MMAF）载荷发生脱靶摄取，导致细胞内毒性。近期药物警戒研究表明这些毒性在其他BCMA治疗模式中同样具有相关性，例如Frey等人（2024）对FDA不良事件报告系统（FAERS）开展的一项系统综述，在CAR-T治疗中识别出约53例眼部不良事件。在CAR-T中，眼部毒性发生的机制被认为是间接的、免疫介导的，由强烈的细胞因子释放和炎症所驱动，可影响眼部屏障和血液屏障。这可能有助于解释CAR-T研究中报告的眼部不良事件发生率总体较低（约2%）。文献显示，通过剂量调整（包括延迟、减量或延长给药间隔）管理这种毒性最为有效。在来自北非、拉丁美洲和中东专家小组的文献中，实用的管理建议包括：治疗前由眼科医师筛查以确定风险，治疗开始后持续重新评估，以及血液科医师与眼科医师之间跨学科协作，根据严重程度决定给药剂量/间隔的调整，对于角膜炎等更严重的情况建议中断治疗。 这些文章强调，正如DREAM 7和DREAM 8临床试验所见，改变belantamab mafodotin的给药方式并未显著影响疗效。尽管存在预防性类固醇滴眼液等缓解措施，但DREAMM-2（表1中详述的一项临床试验）等研究表明这些措施无效。2.4　皮肤和指甲毒性 皮肤和指甲毒性是GPRC5D靶向疗法最具特征性的不良事件之一；在talquetamab等药物的临床研究（包括MonumenTAL-1）中，约60–80%的治疗患者报告皮肤毒性，多达约50–55%报告指甲相关毒性。这些毒性通常在治疗早期出现，常在前几周或前几个周期内，表现为皮疹、瘙痒、皮肤干燥或脱屑、掌跖红斑感觉异常（手足综合征）样改变，以及一系列指甲异常，包括变色、嵴状改变、甲剥离和指甲脆弱。机制上，主要假说是由GPRC5D在正常组织（尤其是毛囊、外泌汗腺和指甲生甲区）中的表达所驱动的在靶脱瘤效应，导致T细胞衔接激活后这些结构发生免疫介导损伤。管理主要为支持性和对症处理，润肤剂和外用糖皮质激素是皮肤毒性的主要手段，持续或更高级别病例才升级至全身糖皮质激素；指甲毒性通常使用保湿剂、外用类固醇、保护措施（如手套、指甲护理）和避免外伤来管理，实践中还使用维生素E油或生物素等辅助手段。重要的是，尽管这些毒性通常为低级别且很少导致停药，但在症状更困扰患者的病例中，剂量调整（延迟、减量或中断）已被证明可有效改善症状。3　亚急性和迟发性毒性（数周至数月）3.1　ICANS之外的神经毒性3.1.1　颅神经麻痹 颅神经麻痹是与BCMA导向CAR-T细胞治疗相关的最常见非ICANS神经毒性之一，在cilta-cel的临床试验中报告发生率约为6–9%，并得到多项队列分析的支持。这些事件通常发生在早期至亚急性期，约在输注后22天，最常表现为孤立的颅神经功能缺损，尤其是面神经（第VII对颅神经）麻痹。管理通常有效，遵循与特发性面神经麻痹相似的方法，短程糖皮质激素（如prednisolone）是主要治疗手段。在临床研究中，使用糖皮质激素可使约90%的病例缓解，中位恢复时间为66天。支持治疗以及通过MRI和脑脊液分析评估感染或脑膜病变等其他病因至关重要；总体预后良好，大多数病例表现为完全可逆。3.1.2　帕金森综合征 在用于MM的BCMA导向CAR-T细胞治疗中，迟发性运动和神经认知毒性（MNT），尤其是帕金森综合征，构成了非ICANS神经毒性的一个独特亚组。这些事件发生于约1–5%接受cilta-cel治疗的患者。这些毒性通常在输注后数周至数月出现，表现为运动迟缓、肌强直、思维迟缓、情感平淡、人格改变、淡漠、步态障碍和认知损害。机制上，主要假说涉及脱瘤/在靶效应，即CAR-T细胞迁移至中枢神经系统中表达BCMA的区域，尤其是基底节的多巴胺能神经元，导致神经炎症和神经元功能障碍。BCMA导向CAR-T细胞治疗后迟发性帕金森综合征的管理仍然具有挑战性且缺乏标准化，对常规免疫抑制方法反应有限。药代动力学监测可能有助于早期发现，因为输注后10–14天内的绝对淋巴细胞计数可反映CAR-T细胞扩增，并帮助识别发生迟发性毒性风险增加的患者。levodopa等标准帕金森病治疗通常无效，支持其具有独特的免疫介导病理生理。新出现的证据提示，包括JAK抑制剂ruxolitinib在内的靶向免疫调节可能改善免疫治疗诱发的帕金森综合征。尽管有这些方法，如果可行，中断或停止免疫治疗仍是一种选择，有可能使病情重新稳定或改善，但神经功能恢复往往不完全且迁延。3.1.3　脊髓炎 在用于MM的BCMA导向CAR-T细胞治疗中，脊髓炎是非ICANS神经毒性极为罕见的表现，这类神经毒性总体发生于约0.8%的患者。脊髓炎发生时通常在输注后数天至数周出现，表现为急性或亚急性脊髓功能障碍，包括无力、感觉缺损、截瘫和尿潴留等自主神经功能障碍，反映脊髓的炎症性损伤。在某些病例中，HHV-6再激活等感染诱因可能进一步促进脊髓炎症。管理在很大程度上借鉴自身免疫性和炎症性脊髓炎，大剂量静脉糖皮质激素为一线治疗，常可带来部分神经功能和影像学改善。在难治或严重病例中，还使用了IVIG、血浆置换、anakinra或抗IL-6治疗（如siltuximab）等其他免疫调节策略，疗效不一，但证据仅限于病例报告，尚未建立标准化治疗方法。3.1.4　周围神经病 在BCMA导向CAR-T细胞治疗后的非ICANS神经毒性中，周围神经病是一种不常见但临床重要的表现；在一项纳入4630例患者的大型meta分析中，其汇总发生率约为0.8%，周围神经病约占所报告非ICANS神经毒性（NINT）事件的7.5%。吉兰-巴雷综合征（GBS）及相关多发性神经病通常延迟出现，发生于CAR-T输注后数天至数周，常在CRS和ICANS缓解之后，表现为上行性无力、反射消失以及不同程度的感觉和自主神经功能障碍，符合急性免疫介导的周围神经损伤。管理在很大程度上借鉴免疫介导神经病和其他CAR-T相关神经毒性的标准治疗，大剂量糖皮质激素常用作一线治疗，也是报告最一致的干预措施。在更严重或难治的病例中，基于病例报告和小样本系列，尤其在GBS样表现中，使用了IVIG和血浆置换，但疗效不一，证据仍然有限。3.2　免疫效应细胞相关小肠结肠炎 近期文献报告了免疫效应细胞相关小肠结肠炎（IEC-EC），这是CAR-T治疗后一种罕见的迟发性毒性，特征为非血性腹泻、腹痛以及类似移植物抗宿主病（GVHD）所见的炎症模式，于治疗开始后中位92.5天发病。一项跨越11个中心的回顾性多中心分析报告总体发生率为1.2%，其中idecabtagene vicleucel的特异性发生率为0.2%，ciltacabtagene autoleucel为2.2%。Somay等人（2025）进一步提出，IEC-EC可能涉及既存的肠道自身免疫性T细胞克隆在CAR-T治疗后扩增、CAR-T细胞与肠上皮抗原的交叉反应，或附近活化T细胞对肠细胞的继发性损伤等潜在机制。在讨论IEC-EC的管理时，文献强调在诊断IEC-EC之前排除感染性和肿瘤性腹泻病因的重要性。一般而言，在早期可使用糖皮质激素，不过文献对其有效性说法不一。如果症状未能在短期内缓解，建议尽量减少类固醇使用并改用infliximab或vedolizumab等生物制剂。如果临床改善仍然不佳，则可能提示T细胞淋巴增殖性过程，必须重新审视诊断，并考虑使用cyclosporine等更有效的药物。3.3　心血管毒性 Zhang等人（2024）的一项药物警戒研究对FAERS数据库进行了不成比例分析，以了解接受治疗的MM患者心血管毒性的发生情况。该研究识别出3,228例不良事件，其中95.3%的患者发生了包括住院和死亡在内的严重后果。研究还发现心血管AE存在药物相关成分：belantamab（IC025/ROR025 = −1.23/0.44）和teclistamab（IC025/ROR025 = −0.82/0.59）观察到不显著的安全性信号。文献中这种毒性的表现包括心肌病、心动过速、心律失常、心力衰竭、低血压、缺血性心脏病和血栓形成等。对于抗BCMA CAR-T细胞治疗，关于心血管不良事件的文献提示其与CRS密切相关。KarMMa这项2期临床试验报告，128例接受ide-cel的患者中16%出现低血压。同时，在一项纳入137例接受CAR-T治疗患者的回顾性队列研究中，报告了17起心血管事件（即心律失常、失代偿性心力衰竭、死亡），其中18%发生于11例MM患者。两项研究的CRS级别分别为84%和59%；后一项研究检验了不良事件与CRS之间的关联，发现50%的患者（n = 6）发生≥3级CRS，而轻度或无CRS者为11%（n = 131）。此外，不良事件本身也很重要：在一项纳入211例接受CAR-T治疗的MM或淋巴瘤患者的回顾性队列研究中，心血管不良事件最常见于治疗后首个月内，但仍有15.2%的事件被观察到实际发生于≥12个月。标准化方案有限，因此心血管毒性的管理通常包括治疗前风险评估、通过IL-6拮抗剂（如tocilizumab）或糖皮质激素缓解CRS，以及密切心脏监测。4　长期毒性（数月至数年）4.1　持续血细胞减少 血细胞减少可以说是CAR-T治疗较常见的毒性之一，文献中发生率存在差异。在一项对48例RRMM患者的回顾性研究和实验分析中，报告CAR-T患者各级血细胞减少的总体发生率为95.7%，进一步细分为贫血（97.9%）、中性粒细胞减少（97.9%）和血小板减少（77%）。相反，一项评估54例RRMM患者CAR-T治疗迟发性毒性的临床试验发现，严重血细胞减少的发生率包括中性粒细胞减少（52%）、严重贫血（28%）和血小板减少（33%）。导致CAR-T后持续血细胞减少的机制尚未完全阐明，但被认为是多因素的，提出的原因包括MM疾病或既往治疗对血细胞计数的既有/基线影响、淋巴细胞清除、CAR-T后持续免疫激活使细胞因子表达增强，以及炎症性细胞因子促进凋亡从而破坏骨髓微环境和造血分化。这种毒性的管理常涉及G-CSF，预期在数周内逐渐改善；如果改善困难，建议行骨髓活检或穿刺。这在持续血细胞减少的情况下尤其重要，因为可能存在免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）这一潜在诊断，此时应考虑使用类固醇或anakinra。对于特定血细胞减少（如血小板减少），可启动血小板生成素模拟药物，如eltrombopag。4.2　第二原发恶性肿瘤 Agha等人（2026）近期一项纳入17项MM相关研究、共2154例患者的系统综述发现，接受CAR-T治疗的患者中第二原发恶性肿瘤（SPM）的中位发生率为5.9%。另一项纳入25项研究、包括5517例患者的系统综述和meta分析报告，CAR-T治疗后MM患者子集（n = 1362）中SPM的汇总估计值为6.0%。2023年11月，FDA发布通告，将T细胞淋巴瘤确定为CAR-T的一项令人担忧的并发症。Di Napoli等人（2024）的一项FAERS药物警戒研究报告了17例发生T细胞恶性肿瘤的病例，其中70.6%为T细胞淋巴瘤，41.2%为致死性，并在axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel中观察到不成比例的报告信号。针对MM的研究描述了淋巴细胞增多和面部红斑性病变；Braun等人（2025）的一份病例报告描述了1例63岁患者在ciltacabtagene autoleucel治疗后9个月出现有症状的外周T细胞淋巴瘤。多组学分析显示高度扩增的CAR阳性T细胞克隆伴TET2突变的克隆演化。尽管管理SPM的具体指南仍然有限，现有文献普遍强调长期监测的重要性。5　患者选择与风险分层5.1　强化治疗的患者选择 尽管强化治疗（即BCMA导向CAR-T细胞治疗和双特异性抗体）临床疗效很高，但这些治疗伴随显著毒性，包括CRS、ICANS和持续血液学毒性。因此，患者选择必须超越疾病状态本身，纳入疾病进展速度、功能储备、器官功能和骨髓储备等因素。5.2　衰弱评估和风险分层评估的作用 衰弱是一种涵盖躯体功能、认知、合并症、多重用药和社会支持的多因素状态，在RRMM患者中普遍存在，CAR-T输注时多达61%被判定为衰弱。尽管衰弱与非衰弱者相比与较差的PFS和OS相关，但基线衰弱指标并不能一致地预测高级别CRS或ICANS，这表明实际年龄和常规脆弱性标志物不应作为强化治疗的自动排除标准。因此，衰弱评估最适合用于个体化风险分层和治疗规划，因为多学科老年评估可以识别可纠正的危险因素（如多重用药，后者与ICANS的发生独立相关），而不是作为僵化的治疗排除依据。 当衰弱评估与定量风险分层工具即内皮激活和应激（EASIX）指数（肌酐×LDH/血小板）和CAR-HEMATOTOX（HT）评分相结合时，其实用性进一步增强，这些工具汇总于表3。在RRMM患者中，高HT评分（≥2）是严重ICANS的有力预测因素（16% vs HT低危患者的0%，p < 0.001），是严重感染的独立预测因素（校正比值比aOR 4.9，p = 0.03），并与住院时间延长相关（13天 vs 8天）。值得注意的是，这两种工具均显示出很高的阴性预测值（NPV），使其在排除早期严重并发症风险方面尤为有效。 表3. 风险分层模型：本表总结用于预测骨髓瘤患者毒性和生存的经验证工具。EASIX因其简便、并采用广泛可及的标志物来反映疾病负荷和内皮应激而受到青睐。CAR-HT具有很高的NPV，使其在“排除”处于早期严重并发症低危的患者方面异常有效。GA-MDC在识别将需要延长住院（31 vs 17天）或需要ICU护理的患者方面最为有效。 使用这些评分进行风险分层，可对ICANS管理采取主动策略，其中高危患者可能从低剂量预防性糖皮质激素（如地塞米松）中获益；已证明这种做法可减少严重神经毒性，而不会对缓解率或CAR-T细胞扩增产生不利影响。6　对小型中心的启示 近期免疫治疗监管格局的变化，使社区肿瘤科医师更有可能遇到与MM治疗相关的罕见毒性。安全实施这些治疗需要大量基础设施，而在配合经过验证的风险分层和清晰转诊路径时，这是可以实现的。 急性护理基础设施必须能够在高风险CRS/ICANS时间窗内支持24小时监测。这至少需要：具备持续生命体征监测的住院床位；可立即获取tocilizumab和地塞米松（对于激素难治性ICANS，需在数小时内获得anakinra）；铁蛋白、CRP、纤维蛋白原和甘油三酯的快速实验室周转；以及明确的重症监护升级路径，以处理需血管加压药维持的低血压或3级及以上ICANS。没有现场ICU覆盖的中心应在开始治疗前与三级合作机构建立正式转运协议。 必须具备多学科支持，以便及时评估和管理潜在不良事件。应能获得神经科支持，用于评估迟发性颅神经麻痹、帕金森综合征、脊髓炎和周围神经病，包括当周内即可安排MRI和腰椎穿刺。对于实施belantamab mafodotin的中心，眼科合作必不可少，需具备治疗前筛查、持续裂隙灯监测和剂量调整决策能力。在管理非典型机会性感染（尤其是接受序贯T细胞重定向治疗的患者）时，需要感染科的参与。 基于风险分层的患者路径将上述文献转化为可操作的流程。应在治疗前为所有CAR-T候选者计算CAR-HEMATOTOX评分和EASIX指数，高危患者（HT评分≥2或EASIX > 2.15）应被标记，以考虑预防性地塞米松并延长监测。对于年龄≥70岁或有衰弱标志的患者，多学科老年评估应成为标准，同时认识到仅凭实际年龄并非排除标准，且老年损害在治疗有效者中常可改善。对特定候选者把握不大的中心，应保持较低的三级会诊门槛。 患者需要结构化的长期随访，特别关注持续超过三个月的血细胞减少、第二原发恶性肿瘤监测（例如罕见但应报告的T细胞淋巴瘤风险）以及迟发性心血管事件。还应考虑IEC-EC等更罕见的并发症，它们可在治疗后数月发生，并可能首先就诊于不熟悉这些并发症的初级保健或其他专科医师。建立专门的CAR-T后或双特异性抗体后门诊（即使接诊量较低），可能有助于提供结构化的监测框架。7　局限性 在解释本综述所呈现的发现时，应考虑若干事项。作为叙述性综述，它未采用正式的系统综述方法，因此可能存在选择偏倚。此外，许多不常见的毒性，尤其是迟发性神经、胃肠道和靶点特异性不良事件，主要由回顾性研究、药物警戒报告、小样本病例系列和个案报告支持。本综述主要聚焦于当前已获批的BCMA和GPRC5D导向疗法，旨在为识别和管理当前临床实践中可用药物相关毒性提供实用框架。然而，治疗格局正迅速向双靶点CAR-T构建体、三特异性抗体、双特异性抗体联合方案、序贯免疫重定向策略以及CAR-NKT治疗等替代细胞平台发展。由于对这些新兴疗法的临床经验仍然有限，其毒性谱——包括序贯CAR-T和双特异性抗体暴露后出现累积毒性的可能性——尚未得到充分刻画，值得进一步研究。因此，本文提出的一些建议是基于现有最佳证据和专家共识，而非前瞻性比较数据。8　结论 BCMA和GPRC5D导向免疫治疗在复发/难治多发性骨髓瘤中取得了显著的缓解率，但其毒性谱远不止细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性。临床医师必须对迟发性神经综合征（包括颅神经麻痹、帕金森综合征、脊髓炎和周围神经病）、治疗后数周至数月发生的IEC相关小肠结肠炎和心血管事件，以及持续血细胞减少和第二原发恶性肿瘤（包括罕见但应报告的CAR阳性T细胞淋巴瘤风险）等长期并发症保持警惕。经过验证的风险分层工具——CAR-HEMATOTOX评分、EASIX指数和多学科老年评估——应为个体化治疗前规划提供依据，而不是作为僵化的排除标准；CHIP（意义未明的克隆性造血）筛查作为一种未来的生物标志物显示出前景。随着FDA REMS的调整以及双特异性抗体应用向门诊环境扩展，在配合本文所述的多学科基础设施、风险分层路径和长期监测框架的情况下，在社区中心安全实施这些治疗是可以实现的。 参考文献：Cancers (Basel). 2026 Jun 26;18(13) pii: cancers18132083. doi: 10.3390/cancers18132083.