Belantamab mafodotin

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADC）作为一类 “精准抗癌武器”，通过单克隆抗体的靶向性将强效细胞毒性药物（payload）递送至癌细胞，大幅提升了传统化疗的治疗指数。目前全球已有 12 款 ADC 获批用于临床，另有 100 多款处于研发阶段。然而，毒性问题始终是 ADC 发展的 “绊脚石”—— 许多候选药物因毒性过高在临床阶段失败，即使获批药物也常导致患者需减量、停药或接受支持治疗。本文系统解析了 ADC 毒性的核心机制，包括靶标非依赖性毒性（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）和靶标依赖性毒性（如健康组织表达靶抗原），梳理了 12 款获批 ADC 的临床毒性谱及常见剂量限制性毒性（如中性粒细胞减少、神经病变），并详细介绍了提高 ADC 耐受性的前沿策略（如 linker 优化、抗体工程、给药方案调整等），为 ADC 的安全应用和未来研发提供参考。一、ADC：抗癌 “生物导弹” 的潜力与困境1.1 ADC 的组成与作用原理抗体 - 药物偶联物（ADC）是由单克隆抗体（mAb）、化学连接子（linker） 和细胞毒性药物（payload） 组成的 “三位一体” 药物。其中，单克隆抗体如同 “导航系统”，能特异性识别癌细胞表面的抗原（如 HER2、CD33）；连接子是 “桥梁”，负责将抗体与 payload 稳定连接；payload 则是 “弹头”，通过抑制癌细胞分裂或破坏 DNA 发挥杀伤作用。与传统化疗相比，ADC 的优势在于 “靶向递送”—— 理论上仅在癌细胞内释放 payload，减少对健康细胞的损伤，从而扩大治疗窗口（疗效与毒性的比值）。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过靶向 HER2 阳性乳腺癌细胞，将微管抑制剂 DM1 精准递送至病灶，疗效显著优于传统化疗。1.2 ADC 的发展现状与毒性挑战截至目前，美国 FDA 已批准 12 款 ADC 用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多种癌症治疗（见表 1），近三年获批数量更是翻了三倍。然而，ADC 的研发之路并非一帆风顺：超过 60% 的候选药物因剂量限制性毒性（DLTs） 终止开发，即使获批药物也存在严重毒性问题。例如，首款 ADC 吉妥珠单抗 - 奥唑米星（Mylotarg）因肝毒性和骨髓抑制在 2010 年退市，后因调整剂量方案才于 2017 年重新获批；另一款靶向 BCMA 的 ADC 贝兰他单抗 - mafodotin（Blenrep）虽获批用于多发性骨髓瘤，但因眼毒性问题在 2022 年自愿退出美国市场。临床数据显示，约 30%-50% 接受 ADC 治疗的患者需因毒性调整剂量，10%-20% 需终止治疗，严重影响疗效和生活质量。二、ADC 毒性的核心机制：为何 “精准导弹” 会打偏？ADC 的毒性可分为靶标非依赖性毒性（off-target, off-site）和靶标依赖性毒性（off-site, on-target），其中前者是导致临床失败的主要原因。2.1 靶标非依赖性毒性：脱靶递送与非特异性摄取这类毒性与靶抗原无关，主要因 payload 错误递送至健康组织所致，具体机制包括：（1）payload 的脱靶递送ADC 进入体内后，仅有约 0.1% 能精准到达靶癌细胞，其余大部分在健康组织中代谢。若连接子稳定性不足，会导致 payload 提前释放（如血浆中水解），游离的 payload 通过被动扩散进入健康细胞（尤其脂溶性 payload，如 MMAE），引发广泛毒性。例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星使用 pH 敏感的腙键连接子，在血浆中易水解，导致 calicheamicin 提前释放，引发严重骨髓抑制和肝窦阻塞综合征（SOS）；而使用非 cleavable 连接子的曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla），因 payload 需经细胞内代谢释放，脱靶毒性相对较低，但仍存在血小板减少风险。（2）ADC 的非特异性内吞ADC 的物理化学性质（如疏水性、电荷）会导致健康细胞通过非特异性内吞摄取 ADC，增加毒性。研究发现，药物抗体比（DAR） 越高（即每个抗体连接的 payload 越多），ADC 疏水性越强，越容易被肝脏枯否细胞、窦状内皮细胞摄取，导致肝毒性。例如，DAR=8 的 ADC 清除速度是 DAR=2 的 3 倍，且小鼠体重下降更显著（9% vs 4%）。此外，带正电荷的 ADC 因与带负电的细胞膜静电吸引，更易被非靶细胞内吞。例如，曲妥珠单抗的正电荷突变体在小鼠体内的肝脏蓄积量是野生型的 2 倍，引发更严重肝损伤。（3）脱靶受体介导的摄取ADC 的抗体 Fc 段可能与免疫细胞表面的Fcγ 受体（FcγR） 结合，或通过甘露糖受体被肝脏细胞摄取，导致脱靶毒性。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过 FcγR 被巨核细胞摄取，抑制血小板生成，引发血小板减少；抗 HER2 ADC 在肺泡巨噬细胞中通过 FcγR 介导的摄取，可能导致间质性肺炎（ILD）。2.2 靶标依赖性毒性：健康组织的 “无辜躺枪”部分健康组织会低表达 ADC 的靶抗原，导致 ADC “误认” 并释放 payload，引发毒性。例如：恩诺单抗 - 维汀（Padcev）靶向 nectin-4，而唾液腺细胞也表达 nectin-4，导致 40% 患者出现味觉障碍（ dysgeusia）；tisotumab vedotin（Tivdak）靶向组织因子（TF），而眼表上皮细胞表达 TF，引发 60% 患者出现眼毒性（结膜炎、角膜损伤）；多款抗 HER2 ADC（如 Enhertu、Kadcyla）因心肌细胞低表达 HER2，可能导致左心室射血分数下降（心脏毒性）。有趣的是，同一 ADC 在不同癌症中的毒性可能不同。例如，靶向 gpNMB 的 glembatumumab vedotin 在骨髓瘤患者中 3 级皮疹发生率（30%）显著高于乳腺癌患者（4%），推测与癌症类型影响健康细胞 gpNMB 表达有关。三、ADC 的临床毒性谱：从获批药物看共性与个性12 款获批 ADC 的毒性存在显著共性（与 payload 类型相关）和个性（与靶抗原相关），具体如下：3.1 按 payload 类型分类的毒性特点表 1：获批 ADC 的 payload 类型与核心毒性payload 类型代表药物常见毒性机制微管抑制剂（MMAE）布伦妥昔单抗 - 维汀（Adcetris）、恩诺单抗 - 维汀（Padcev）中性粒细胞减少、周围神经病变、皮疹MMAE 抑制微管聚合，影响造血细胞和神经轴突运输微管抑制剂（MMAF）贝兰他单抗 - mafodotin（Blenrep）血小板减少、眼毒性（角膜病变）MMAF 极性较高，易在眼表蓄积美登素类（DM1/DM4）曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）、mirvetuximab soravtansine（Elahere）血小板减少、肝毒性DM1/DM4 通过 CKAP5 受体被肝细胞摄取DNA 烷化剂（calicheamicin）吉妥珠单抗 - 奥唑米星（Mylotarg）、inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中性粒细胞减少、肝窦阻塞综合征（SOS）双链 DNA 断裂，损伤造血干细胞和肝窦内皮细胞拓扑异构酶抑制剂（SN-38/deruxtecan）sacituzumab govitecan（Trodelvy）、曲妥珠单抗 - deruxtecan（Enhertu）中性粒细胞减少、腹泻、间质性肺炎（ILD）抑制拓扑异构酶 I，影响肠道上皮和肺泡细胞PBD 二聚体（DNA 交联剂）loncastuximab tesirine（Zynlonta）血小板减少、γ- 谷氨酰转移酶升高DNA 交联导致骨髓和肝细胞损伤3.2 典型 ADC 的临床毒性案例布伦妥昔单抗 - 维汀（Adcetris）：靶向 CD30，用于霍奇金淋巴瘤。42% 患者出现周围神经病变（ sensory 麻木、疼痛），20% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，部分患者因 John Cunningham 病毒感染引发进行性多灶性白质脑病（PML，黑框警告）。曲妥珠单抗 - deruxtecan（Enhertu）：靶向 HER2，用于乳腺癌。77.5% 患者出现恶心，20.7% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，9% 出现间质性肺炎（ILD），其中 2.6% 为致命性（黑框警告）。sacituzumab govitecan（Trodelvy）：靶向 TROP-2，用于三阴性乳腺癌。61% 患者出现中性粒细胞减少（47% 为 3 级以上），65% 出现腹泻（12% 为 3 级以上），因严重中性粒细胞减少和腹泻被纳入黑框警告。四、ADC 的常见剂量限制性毒性（DLTs）解析剂量限制性毒性（DLTs）是指限制 ADC 剂量提升的严重毒性，常见类型包括：4.1 中性粒细胞减少中性粒细胞是人体抗感染的 “第一道防线”，其生命周期短（约 1 天），对细胞毒性药物高度敏感。ADC 的微管抑制剂（如 MMAE）、拓扑异构酶抑制剂（如 SN-38） 等 payload 会抑制骨髓造血干细胞分裂，导致中性粒细胞减少。例如，使用 MMAE 的 ADC（如 Adcetris、Padcev）中，30%-40% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，易引发发热性中性粒细胞减少症（感染风险增加）；使用 SN-38 的 Trodelvy，36% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。4.2 血小板减少血小板负责凝血，生命周期约 8-10 天。ADC 的美登素类（DM1）、calicheamicin 等 payload 易导致血小板减少，机制包括：巨核细胞（血小板前体）通过 FcγR 或巨胞饮摄取 ADC，抑制血小板生成（如 Kadcyla）；肝窦内皮细胞损伤导致血小板在肝脏滞留（如 Mylotarg 引发的 SOS）。例如，99% 接受 Mylotarg 治疗的白血病患者出现血小板减少（3 级以上），14% 接受 Kadcyla 的乳腺癌患者出现 3 级以上血小板减少。4.3 周围神经病变微管抑制剂（如 MMAE、DM4）会破坏神经轴突的微管结构，影响营养物质运输，导致外周神经病变（手脚麻木、疼痛）。使用 vc-MMAE 连接子的 ADC（如 Adcetris、Polivy）中，20%-40% 患者出现神经病变，部分需减量或停药。4.4 眼毒性眼表上皮细胞增殖活跃，且高表达某些 ADC 靶抗原（如叶酸受体 α、组织因子），易受 payload 损伤。例如：使用 DM4 的 mirvetuximab soravtansine（Elahere）中，32.5% 患者出现角膜病变，2.5% 为 3 级以上；使用 MMAF 的 Blenrep 中，76% 患者出现角膜病变，27% 为 3 级以上，需定期眼科检查。五、提高 ADC 耐受性的策略：从设计到临床5.1 优化连接子与 payload 化学位点特异性偶联：传统 ADC 的 DAR 不均一（0-8），导致毒性波动。通过基因工程在抗体特定位置引入半胱氨酸（如 THIOMAB 技术），可实现 DAR=2 的均一偶联，降低疏水性和非特异性摄取。例如，抗 MUC16 的 THIOMAB 偶联物在大鼠中耐受性是传统 ADC 的 4 倍，肝毒性显著降低。PEG 化 linker：在 linker 中引入聚乙二醇（PEG）可增加 ADC 亲水性，减少肝脏摄取。例如，PEG12 修饰的 MMAE-ADC 在小鼠中体重下降仅 4%（非 PEG 化组下降 20%），且中性粒细胞减少更轻。双 cleavage linker：设计需两步酶解的 linker（如先经 β- 葡萄糖醛酸酶切割，再经肽酶切割），减少血浆中提前释放。例如，抗 CD79b 的双 cleavage ADC 在大鼠中骨髓毒性降低 50%。5.2 抗体工程改造Probody 药物偶联物（PDC）：在抗体的抗原结合位点连接 “遮蔽肽”，仅在肿瘤微环境的蛋白酶（如基质金属蛋白酶）作用下脱落，恢复靶向性。例如，靶向 Jagged 的 PDC 在小鼠中体重下降比传统 ADC 减少 60%，疗效相当。双特异性 ADC：同时靶向肿瘤细胞的两个抗原（如 HER2 和 c-Met），仅在双抗原阳性细胞中富集，减少对单抗原阳性健康细胞的损伤。例如，抗 EGFR/c-Met 双特异性 ADC 对健康角质细胞的毒性比单靶点 ADC 降低 70%。5.3 调整给药方案分次给药：将单次高剂量拆分为多次低剂量，降低峰浓度。例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星最初采用 9mg/m² 单次给药，毒性严重；改为 3 次 3mg/m² 分次给药后，SOS 发生率从 15% 降至 5%，并重新获批。基于体重调整剂量：例如，mirvetuximab soravtansine 最初按总体重给药，高体重患者眼毒性更高；改为按理想体重调整后，毒性显著降低。5.4 反向靶向策略通过共给药payload 结合抗体片段（PBSE），清除血液中游离的 payload，减少脱靶毒性。例如，抗 MMAE 的 PBSE（ABC3315）与 polatuzumab vedotin 联用，在小鼠中可将体重下降从 11.8% 降至 4.1%，且不影响抗癌 efficacy；抗 DM4 的 PBSE（DMOH9）可使 ADC 的最大耐受剂量提高 10 倍。六、总结与展望ADC 作为 “精准抗癌” 的代表，已在多种癌症中展现显著疗效，但毒性问题仍是其发展的主要瓶颈。深入理解毒性机制（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）是优化设计的基础，而 linker/payload 化学优化、抗体工程、给药方案调整等策略已在临床前和临床中显示出降低毒性的潜力。未来，随着多组学技术（如单细胞测序）对靶抗原在健康组织表达的精准解析，以及智能响应型 linker（如 pH/ATP 敏感）的开发，ADC 有望实现 “更精准的靶向、更低的毒性”，为癌症患者带来更安全有效的治疗选择。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

GSK is sticking to its 2031 sales projection of 40 billion pounds ($53 billion), regardless of whether it regains a key FDA approval of blood cancer treatment Blenrep. With a portfolio of 14 potential blockbuster treatments that it expects to launch over the next five years, GSK is sticking to its projection to generate sales of more than 40 billion pounds sterling ($53 billion) in 2031, regardless of whether it regains U.S. approval of key blood cancer drug Blenrep.Earlier this month, an FDA advisory committee voted down the previously approved treatment, saying its risk exceeded its benefit, with the recommendation that it should remain sidelined. The FDA is scheduled to deliver an approval verdict for Blenrep on October 23.“There is absolutely no change to our expectations,” Emma Walmsley, GSK’s CEO, said in a quarterly conference call. “No update at all, except for reiterating our confidence in terms of our outlooks.”For the most part, GSK stiff-armed questions about Blenrep and U.S. tariffs on Wednesday, but the British company was more than happy to discuss its growing portfolio of treatments for chronic obstructive pulmonary disease (COPD).With respect to its launch of IL-5 inhibitor Nucala to treat COPD, GSK said that the drug is off to a promising start in the indication compared to its rival, Sanofi and Regeneron’s Dupixent. The drugs are the first two biologics cleared for the disease, both as add-on maintenance treatments for patients whose COPD is inadequately controlled.“If I look at initial signs, we’re already ahead of where Dupixent was at this point of its launch, with new patient starts,” Luke Miels, GSK’s chief commercial officer, said on the call. Dupixent got a head start in the indication, winning FDA approval last September, while Nucala captured its U.S. nod two months ago.GSK touted Nucala’s 35% reduction in hospitalization and emergency room visits, which was demonstrated in a phase 3 trial, as helping spur the strong initial uptake.“If you look at marketing research—again, early days—67% of pulmonologists said they’re likely to prescribe Nucala in COPD and prefer it versus only 30% for Dupixent,” Miels said. “Pulmonologists historically have not been as aggressive as maybe the evidence would support in terms of biologic penetration.” Treating COPD patients is a major priority for GSK, as indicated by its deal announced Monday with China’s Hengrui Pharma. GSK is paying $500 million up front and has promised $12 billion in potential milestone payments to develop 12 early-stage treatments. The only program named by the companies was a COPD candidate.As for the second quarter, GSK fared well overall, with sales coming in at 7.99 billion pounds ($10.6 billion). That marked an increase of 1% year over year and 6% sequentially. The company credited its specialty medicines for the growth, which were up 15%.GSK did not adjust its 2025 revenue guidance but did say that it expects to be at the top end of its expected 3% to 5% sales increase window for the full year.