生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
【Nature子刊】
华东理工大学
:发现
NRF2
过度激活加速
癌症
发生新机制
2024-06-09
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 核因子E2相关因子2(NRF2)过度激活是
非小细胞肺癌
等多种人类
癌症
发生的驱动因素,但目前尚无针对
NRF2
过度激活的特异性疗法。 2024年6月3日,
华东理工大学
研究团队共同在《Nature Communications 》发表题为“PPIA dictates
NRF2
stability to promote lung cancer progression”的研究论文,该研究确定肽基脯氨酰异构酶A(PPIA)是增强
NRF2
蛋白稳定性的必需因子。PPIA缺失促进了
NRF2
蛋白降解并阻断
NRF2
驱动的
非小细胞肺癌
细胞生长。从机制上讲,
PPIA
与
NRF2
物理结合并阻断泛素/Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)对
NRF2
的结合,从而阻止泛素介导的
NRF2
降解。在过表达
NRF2的非小细胞肺癌
NRF2
的非小细胞肺癌患者来源异种移植物(PDX)模型中,
CsA
和
谷氨酰胺酶抑制剂
谷氨酰胺酶
抑制剂联合治疗可显著延缓
肿瘤
进展。 结果表明,靶向
NRF2
蛋白稳定表达是治疗过
表达NRF2的非小细胞肺癌
NRF2
的非小细胞肺癌的一种可行方法。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4 研究背景 01 转录因子NRF2(核因子E2相关因子2)及其负调节因子KEAP1(Kelch样ECH相关蛋白1)在维持细胞氧化还原稳态方面发挥着重要作用。氧化和亲电应激下,
NRF2
从KEAP1中释放并转运到细胞核以启动抗氧化过程的转录,这种短暂且可诱导的反应最初被认为是一种预防
肿瘤
发生的保护机。随后,多个研究表明,组成型
NRF2
激活在
肺癌
等多种类型的
癌症
中表现出强大的促
肿瘤
特性。 研究进展 02 研究人员在临床相关的患者源性异种移植(PDX)模型中评估了
CsA
和
CB-839
CB
-839联合用药的体内疗效。研究人员采用了5种不同基因型的
NSCLC
PDX模型:
MT-101
和
MT-102
模型中同时存在
KEAP1
/
KRAS
突变体,而WT-201、WT-202和
WT-203
模型中存在
KEAP1
/
KRAS
突变体。与
KEAP1
/
KRAS
基因型共存一致,研究人员检测到MT-101肿瘤中
NRF2
蛋白水平较WT-201肿瘤明显升高。对于MT-101 PDX模型,
CsA
和
CB-839
CB
-839单药均可适度显著降低
肿瘤
体积,与对照相比,抑制率分别为29.83±9.50%和49.41±5.91%。
CsA
与
CB-839
CB
-839联合治疗效果更好,抑制率为75.17±4.20%。研究人员还采用Q值法检测了CsA和
CB-839
CB
-839在MT-101 PDX模型中的抗
肿瘤
协同作用。CsA与
CB-839
CB
-839的Q值为1.165 (Q≥1.15为协同作用),说明
CB-839
CB
-839与CsA之间存在协同作用。值得注意的是,研究人员观察到
CsA
和
CB-839
CB
-839联合治疗在MT-102 PDX模型中具有相似的抗
肿瘤
效力。相比之下,对于
KEAP1
/
KRAS WT
PDX模型,研究人员检测到载体对照与三种处理(CsA,
CB-839
CB
-839或其组合)中的任何一种之间的
肿瘤
生长均无显著差异。这些发现支持
CsA
和
CB-839
CB
-839联合治疗的疗效可归因于
NRF2
过度激活。 与前期在培养细胞中
NRF2
/
KLF5
/
SLC1A5
通路的观察一致,免疫印迹显示,在
CsA
治疗和
CsA
与
CB-839
CB
-839联合治疗后,MT-101肿瘤组织中
NRF2
、
KLF5
和
SLC1A5
的积累明显减少。相比之下,CsA单独或联合
CB-839
CB
-839对来自WT-201肿瘤样本的
NRF2
、
KLF5
和
SLC1A5
蛋白的影响较小。 总之,这些结果表明,同时靶向
PPIA
和
谷氨酰胺酶
是治疗
NRF2
过度激活的NSCLC患者的一种有希望的策略。 PPIA和
谷氨酰胺酶
联合靶向有效抑制
NRF2
过度激活的
NSCLC
肿瘤生长 研究结论 03 总之,本研究为
NRF2
稳定性提供了机制性见解,并揭示了
PPIA
作为治疗
NRF2过度激活型肺癌
NRF2
过度激活型肺癌的有潜力的靶点。值得注意的是,
FDA
批准的
CsA
(一种NRF2降解的化学诱导剂)在与临床上使用的
谷氨酰胺酶
抑制剂
CB
-839联合治疗时,显示出显著的协同抗癌作用。本研究结果为这一
难治性癌症
类型的临床试验提供了一个潜在的精准医学框架。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 【日程公布】第六届上海国际癌症大会暨第五届中德双边论坛暨中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会年会,200余位顶尖大咖出席,欢迎参会! 🕓 北京|09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与! 点击对应文字 查看详情
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
适应症
[+2]
靶点
[+5]
药物
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务