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双特异性抗体的分类及作用机制
2023-11-14
·
行舟Drug
免疫疗法
双特异性抗体(Bispecific monoclonal antibody,BsAb)是一种人工合成的抗体,具有两个特异性抗原结合位点。这种抗体可以同时结合并识别两个不同的抗原,或者一个抗原的两个不同表位。通过将两种单克隆抗体的结合特异性结合在一起,双特异性抗体能够在单个分子中同时实现对不同目标的特异性结合。这使得双特异性抗体在生物医药研究中具有广泛的应用潜力,例如在
癌症
治疗中可以同时靶向
肿瘤
细胞和免疫细胞,以增强治疗效果。双特异性抗体的概念最早于1960年提出,但由于其涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等多个学科和技术领域,技术复杂性较高。直到2009年,第一款双特异性抗体药物才成功商业化。然而,由于后续市场表现不佳,该药物于2017年退出市场。双抗的历史双抗已有60年发展历史,2014之后双抗热潮再起,随着全球制药巨头纷纷投入双特异性抗体技术平台的研发,双特异性抗体药物的研发进入了高速发展阶段。近年来,许多双特异性抗体药物进入了临床后期试验或已上市。这一趋势表明双特异性抗体的研究和开发正处于蓬勃发展的阶段,并展示了其在治疗领域中的潜力和重要性。双抗的功效双特异性抗体(Bispecific antibodies)具有多种功效,包括以下几个方面:1、同时靶向多个抗原:双特异性抗体可以同时结合并识别两个不同的抗原,或者一个抗原的两个不同表位。这种能力可以扩展抗体的应用范围,使其能够同时作用于多个目标,增强治疗效果。2、增强免疫细胞的效应:一类双特异性抗体被设计为能够结合
肿瘤
细胞和免疫细胞,从而促进免疫细胞的活化和导向,增强它们对
肿瘤
细胞的攻击能力。这种机制可以激活免疫系统,增强抗
肿瘤
免疫应答。3、降低靶向毒性:双特异性抗体的设计可以选择性地将药物或细胞毒素传递到
肿瘤
细胞,减少对正常细胞的毒性影响。这种靶向性可以提高治疗效果,同时降低副作用和毒性。4、桥接不同免疫细胞类型:双特异性抗体可以连接不同类型的免疫细胞,例如连接T细胞和
肿瘤
细胞,促进免疫细胞之间的相互作用,增强免疫应答。这种桥接作用可以激活细胞介导的免疫反应,并提高治疗效果。双抗的分类及结构根据结构的不同,双特异性抗体可以分为两类:不含Fc片段的双特异性抗体(非IgG样双特异性抗体)和含Fc片段的双特异性抗体(IgG样双特异性抗体)。※非IgG样双特异性抗体是指将多个抗原结合片段结合在没有Fc区域的分子上,从而避免了链交联问题,并且缺乏Fc介导的相关效应功能。这类抗体主要通过其抗原结合特性来发挥相应的效应机制。非IgG样双特异性抗体具有较低的免疫原性,清除速度更快,半衰期较短,可能在某些不良反应方面具有安全优势。※IgG样双特异性抗体是将两个不同靶点的单价抗体组合而成,并具有Fc片段,因此可以发挥Fc介导的效应功能。这类双特异性抗体通过Fc片段与受体FcRn结合,使其在血清中的半衰期相对较长,可能在给药频次方面具有优势。此外,IgG样双特异性抗体还可以对Fc段进行静默处理,以减少潜在的免疫反应。双抗的作用机制双特异性抗体具有识别和结合两种不同的抗原或抗原表位的能力,这使得它们具备了联合疗法所不具备的生物学活性,从而展示了巨大的治疗潜力。目前处于临床研究阶段的双特异性抗体利用多种机制发挥其治疗作用,包括细胞桥接、受体交联、辅助因子模拟和背负式运输等。细胞桥接机制指的是双特异性抗体能够同时结合
肿瘤
细胞和免疫细胞,促进两者之间的相互作用,从而增强免疫细胞对
肿瘤
细胞的攻击能力。受体交联机制是指双特异性抗体能够结合并激活多个受体,从而引发多个信号通路,增强治疗效果。辅助因子模拟机制是指双特异性抗体模拟并增强自然免疫系统中的辅助因子的功能,增强免疫应答。背负式运输机制是指双特异性抗体可以将药物或细胞毒素运输到靶细胞,提高治疗的靶向性和效果。1效应T细胞重定向类双抗效应T细胞重定向:通过与
TCR
复合物的
CD3ε
结合。采用效应T细胞重定向机制的双特异性抗体通常以
CD3
和一个
肿瘤
肿瘤相关抗原(TAA)
为靶点。双特异性抗体的一端与
肿瘤
细胞表面的TAA结合,另一端与T细胞表面的
TCR
复合物中的
CD3ε
结构结合。这种结合方式绕过了MHC复合物途径,直接激活效应T细胞,使其具备杀伤
肿瘤
细胞的能力。通过这种机制,双特异性抗体能够将效应T细胞引导到
肿瘤
细胞,并激活T细胞的杀伤功能,从而实现对
肿瘤
的攻击。这种效应T细胞重定向的策略允许双特异性抗体同时识别和结合
肿瘤
细胞和T细胞,并在二者之间建立桥梁。通过绕过
MHC
复合物途径,双特异性抗体能够直接激活效应T细胞,无需依赖
肿瘤
细胞表面的
MHC
分子呈递抗原。这种机制在提升效应T细胞的杀伤能力和扩展适用范围方面具有潜力,因此在
肿瘤
治疗中受到广泛关注和研究。为了优化
CD3
类双特异性抗体的安全性和有效性,可以进行多种抗体工程改造。Fc段改造在临床研究中,
CD3
类双特异性抗体易在极低剂量下引发严重的细胞因子释放,这导致了部分药物的开发失败。细胞因子异常释放的主要机制与双特异性抗体的Fc段效应有关。双特异性抗体的Fc段可以与多种免疫细胞结合,进而导致细胞因子的异常释放。这种不良反应被称为
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)
,其严重程度可能取决于双特异性抗体的结构和濃度。为了解决这个问题,目前临床上正在研究的
CD3
类双特异性抗体均对其Fc段进行改造。改造的目标是减小Fcγ受体(FcγR)的亲和性,以减少免疫细胞的激活和细胞因子的异常释放。这可以通过多种方法来实现,例如通过点突变或Fc区域的重组来降低FcγR结合能力,或者通过引入抗体工程技术来调整Fc段的结构和功能。这些改造措施旨在减少
CD3
类双特异性抗体引起的细胞因子释放和相关不良反应,从而增加治疗的安全性和耐受性。通过精确调控双特异性抗体的Fc段,可以平衡其治疗效果和副作用,为患者提供更好的治疗选择。
CD3
臂改造
CD3
的亲和性和效价对于双特异性抗体药物的效果也具有重要影响。具有低亲和性的CD3臂有利于双特异性抗体在
肿瘤
部位的富集,避免了人体对双特异性抗体的快速清除。较低的亲和性可以减少与循环中的自然杀伤细胞(NK细胞)的结合,从而延长双特异性抗体在体内的半衰期并增加其在
肿瘤
组织中的停留时间。这有助于提高抗
肿瘤
效应,并减少剂量依赖性的不良反应。单价的
CD3
臂不会诱导
CD3
的交联,从而避免了抗原调变(
肿瘤
细胞表面抗原表达减少)和异常细胞因子释放。
CD3
的交联会导致T细胞活化和细胞因子释放,但在一些情况下可能会引发不必要的
细胞因子释放综合征(CRS)
等严重副作用。通过使用单价
CD3
臂,双特异性抗体可以避免非特异性的T细胞激活,从而降低不良反应的风险,并确保对
肿瘤
细胞的选择性杀伤。总结而言,选择具有低亲和性的
CD3
臂和单价
CD3
臂的双特异性抗体有助于提高药物在
肿瘤
部位的富集,减少抗原调变和异常细胞因子释放的风险。这些改进有助于增强双特异性抗体的抗
肿瘤
效应,并提高治疗的安全性和耐受性。2双免疫细胞靶点类双抗双免疫检查点类双特异性抗体。例如
PD-1
/
CTLA-4
双特异性抗体,通过提高双特异性抗体与
PD-1
的结合亲和力,同时降低与
CTLA-4
的结合亲和力,减少了
CTLA-4
对外周T细胞的结合,从而提升了药物的安全性。免疫检查点/免疫活化靶点类双特异性抗体。以4-1BB/
PD-L1
双特异性抗体ES101为例,单独使用4-1BB激活剂会出现较强的毒性。通过双特异性抗体的设计,
ES101
针对
PD-L1
的亲和力较
4-1BB
高出10倍。只有当
ES101
结合了
PD-L1
之后,4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集。4-1BB的聚集是激活T细胞所必需的信号活化过程。这种设计使得
4-1BB
介导的免疫激活效应集中于
肿瘤
附近的T细胞,有效降低了潜在的脱靶毒性。通过调整双特异性抗体的结合亲和力和特异性,可以实现对免疫检查点和免疫活化靶点的精准调控。这种设计策略使得双特异性抗体能够在目标细胞表面实现选择性结合和免疫激活,从而增强治疗效果,减少毒性副作用,并提高药物的安全性。3受体交联类双抗受体交联类双特异性抗体是一类能够同时结合两种不同受体的抗体。这种抗体的设计目的是通过交联两种受体来激活或抑制相关的信号通路,以达到治疗效果。例如,受体交联类双特异性抗体可以结合
肿瘤
细胞表面的抗原受体和激活性的共刺激受体,从而实现对
肿瘤
细胞的选择性杀伤和免疫激活。这种双特异性抗体的设计通常包括两个结合域,每个结合域具有与不同受体相互作用的特异性。通过同时结合两种受体,双特异性抗体可以促使受体之间的交联,触发相关的信号传导路径。受体交联类双特异性抗体的应用有多种多样。例如,在
肿瘤
治疗中,受体交联类双特异性抗体可以结合
肿瘤
细胞上的抗原受体和T细胞上的共刺激受体,从而激活T细胞的抗
肿瘤
效应。此外,受体交联类双特异性抗体还可用于调节
自身免疫疾病
、
传染病
和
炎症
等其他疾病的免疫反应。通过设计受体交联类双特异性抗体,可以实现对细胞信号通路的精确调控,以提高治疗的效果并减少不良反应。这种抗体的研究和开发为创新的治疗策略和个体化医疗提供了潜在的机会。双靶点结合阻断补偿通路双靶点结合类双特异性抗体具有两个重要优势。首先,它们能够同时抑制两个靶点的激活,以更有效地抑制疾病相关的信号通路。其次,相较于单一靶点的抗体联合使用,双靶点结合类双特异性抗体具有明显的优势。以
Rybrevant
为例,该双特异性抗体的设计不仅可以同时抑制
EGFR
和
c-Met
两个靶点,还避免了由单一靶点抑制后产生的旁路信号通路激活上调的问题。此外,它还规避了二价
c-Met
单抗诱导
c-Met
蛋白二聚化的效应。这种设计使得抗体本身不会增强
c-Met
的激活。通过使用双靶点结合类双特异性抗体,可以同时抑制多个关键的病理通路,从而更有效地干预疾病的发展。这种策略有助于避免单一靶点抑制后产生的抗药性和治疗失败,并提供了更全面和持久的治疗效果。单靶点双表位结合 单靶点双表位结合是指通过设计抗体,使其能够同时结合抗原的两个不同表位。这种设计策略可以增强抗原的交联和聚集效果,进而增加抗体与抗原的结合活性。同时,它也能够增强抗体的内化作用以及Fc段介导的免疫学效应。通过双表位结合,抗体能够同时与抗原的两个表位发生特异性的结合,促使抗原分子之间的相互作用,形成聚集或交联的复合物。这种聚集和交联现象增加了抗体与抗原之间的结合力和亲和力,从而提高了抗体的结合活性。另外,双表位结合还能够促进抗体的内化过程,即抗体与抗原复合物被细胞摄取进入细胞内部。这对于一些需要通过内化进一步发挥作用的治疗策略来说尤为重要。此外,双表位结合还可以增强抗体的Fc段介导的免疫学效应。Fc段介导的免疫学效应包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC),它们在抗体治疗中起着重要作用。通过增强抗体与抗原复合物的结合活性,双表位结合能够增强Fc段与免疫细胞或补体系统的相互作用,进而增强免疫学效应的发挥。因此,单靶点双表位结合的设计策略可以提高抗体的结合活性,增强内化过程以及Fc段介导的免疫学效应。双靶点结合靶向
肿瘤
微环境双靶点结合靶向
肿瘤
微环境是基于联合治疗的策略。以
科望医药
的
ES104
为例,该抗体通过同时阻断
VEGF
和
DLL4
两个信号通路,展示了在多种
实体瘤
中具有强大的抗
肿瘤
活性。
ES104
是一种双特异性抗体,能够同时结合并抑制
血管内皮生长因子(VEGF)
和Delta-like ligand 4(DLL4)这两个与
肿瘤
微环境密切相关的信号通路。
VEGF
是血管生成的主要调节因子,而
DLL4
则参与了
肿瘤
血管生成中的Notch信号通路。通过同时抑制这两个信号通路,
ES104
可以干扰
肿瘤
血管生成和
肿瘤
微环境中的关键调控过程。研究表明,ES104在多种
实体瘤
模型中表现出强大的抗
肿瘤
活性。通过抑制
VEGF
和
DLL4
的双重作用,
ES104
可以抑制
肿瘤
血管生成、降低
肿瘤
血供,从而抑制
肿瘤
生长。此外,
ES104
还可以干扰
肿瘤
微环境中的免疫调节,促进抗
肿瘤
免疫应答。这种双靶点结合靶向
肿瘤
微环境的策略为
肿瘤
治疗提供了新的思路。通过联合抑制多个与
肿瘤
生长和微环境调节相关的信号通路,可以更有效地抑制
肿瘤
的发展,并提高治疗的效果。4辅助因子模拟辅助因子模拟是一种利用双抗的两个抗原结合部位分别结合不同分子的策略,从而使它们形成功能复合体。例如,
艾美赛珠单抗
通过分别靶向桥连凝血因子IXa和
凝血因子X
,在
血友病
患者中模拟替代
凝血因子VIII
的功能,促进凝血酶的产生,从而降低
出血
风险。在这种策略中,
艾美赛珠单抗
的双抗原结合部位分别与桥连凝血因子IXa和
凝血因子X
结合,形成一个复合体。通过这个复合体的形成,桥连凝血因子IXa和
凝血因子X
之间的相互作用被促进,从而模拟并增强
凝血因子VIII
的功能。这进一步促使凝血酶的产生,改善
血友病
患者的凝血功能,减少
出血
的风险。辅助因子模拟的策略为
血友病
等凝血功能障碍性疾病的治疗提供了一种创新的方法。通过利用双抗的两个抗原结合部位,可以实现对多个靶点的同时调控,从而模拟正常凝血机制,并改善疾病患者的凝血功能。这种策略的应用为疾病治疗提供了新的途径,并带来了更好的临床效果和生活质量的提高。往期 · 推荐1、ADC 药物在
肿瘤
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机构
科望(上海)生物医药科技有限公司
BeiGene Ltd.
适应症
肿瘤
细胞因子释放综合征
自身免疫性疾病
[+5]
靶点
TCR
CD3ε
CD3
[+11]
药物
Enristomig
埃万妥单抗
TR-009
[+1]
Eureka LS:
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