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阻止
胃癌
转移的全新治疗靶点
2024-07-26
·
奇点网
*仅供医学专业人士阅读参考我国是
胃癌
高发国家,且以中晚期患者为主。腹膜是
晚期胃癌
最常见的转移部位,伴有腹膜转移的
晚期胃癌
患者治疗选择有限,中位生存期只有3-6个月。因此,寻找能延缓
胃癌
进展和转移的有效治疗靶点或许是改善预后的关键。组蛋白赖氨酸甲基化失调已被证明与多种
癌症
发生和发展密切相关。那么以此类推,在
胃癌
发生发展过程中或许也存在类似的赖氨酸甲基化失调。近期,
斯坦福大学
Or Gozani团队联合MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队发表了一篇文章,他们发现赖氨酸甲基转移酶
SMYD5
可通过将核糖体蛋白rpL40的第22位赖氨酸(K22)三甲基化(rpL40K22me3),来调控特定mRNA(如与
胃癌
增殖迁移有关)翻译效率,使相应蛋白质合成增多,最终促进了
胃癌
的进展。而敲除
SMYD5
或抑制
SMYD5
的甲基化过程,不仅可以减少小鼠
胃癌
腹膜转移的发生,还可以增强
肿瘤
对
PI3K
和
mTOR
抑制剂的敏感性。进一步的研究证实,当敲除
SMYD5
与PI3K-mTOR抑制剂和CAR-T细胞疗法同时使用时,可以显著减少
肿瘤
扩散并延长小鼠无瘤生存期。研究发表在著名期刊《自然》上[1]。论文首页截图为了观察
胃癌
发生发展过程中是否存在赖氨酸甲基化失调,研究人员首先分析了TCGA数据库中的
胃癌
患者
肿瘤
样本,并试图从中观察出是否存在赖氨酸甲基转移酶(KMT)基因表达上调的现象。结果发现,一种
KMT
,
SMYD5
,在
胃癌
患者
肿瘤
样本中的表达明显上调,且与患者的生存率呈负相关。这就意味着
SMYD5
表达水平越高,患者的预后越差。为了进一步观察
SMYD5
是如何影响
胃癌
进展的,研究人员通过结合CRISPR的生物化学-蛋白质组学方法,鉴定出了
SMYD5
主要甲基化生理底物—核糖体蛋白rpL40。随后的一系列实验证实,
SMYD5
在体外能够特异性将
rpL40
的第22位赖氨酸(K22)三甲基化(rpL40K22me3)。底物鉴定机制上,研究人员发现,
SMYD5
主要通过rpL40K22me3,增加了一些与
胃癌
发病和转移有关的特定mRNA(如
ATF6
、
CCND1
、
CDK4
、
ERBB2
、
MAPK7
、
NRAS
、
SOX9
、
SRF
和
STAT6
等)的翻译效率,使相应蛋白质合成增多。最终促进了
胃癌
的生长和转移。
SMYD5
甲基化调控致癌基因翻译接下来,为了探讨
SMYD5
能否作为阻止
胃癌
进展的一个治疗靶点,研究人员构建了
家族性和散发性恶性胃癌
小鼠模型(具有明显
癌症
转移特征)。结果发现,敲除
SMYD5
可显著抑制两种小鼠的
胃癌
进展,延长了小鼠的中位生存期,并减少了
转移性癌症
的发生。敲除
SMYD5
可抑制
胃癌
进展随后研究人员又测试了抑制
SMYD5
-rpL40K22me3过程能否提高已知抗癌药物的效果。通过在
胃癌
细胞系LMSU细胞中对含有285种抑制剂的数据库进行筛选,研究人员发现敲除
SMYD5
可以增强mTOR和
PI3K
抑制剂的抗
肿瘤
效果,其中对双重
PI3K
–
mTOR
抑制剂omipalisib增敏效果最明显,在LMSU细胞中,敲除
SMYD5
可使
omipalisib
的半最大抑制浓度(IC50)降低一倍。随后研究人员评估了
SMYD5
作为治疗靶点的疗效。结果显示,无论是单独使用
omipalisib
,还是只敲除
SMYD5
都能显著减少
胃癌
腹膜转移小鼠的
肿瘤
扩散,提高了小鼠的生存率,而二者联合治疗的效果更佳,可进一步提高小鼠的生存率。联合治疗效果更好最后研究人员还评估了敲除
SMYD5
能否增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现,敲除
SMYD5
不能增强
PD-1抑制剂
PD-1
抑制剂的治疗效果,但却能增强CAR-T细胞疗法的治疗效果,尤其是敲除
SMYD5
、
omipalisib
和CAR-T细胞疗法联合使用时,可使
侵袭性胃癌
腹膜转移小鼠
肿瘤
完全消退,并实现长期无瘤生存。综上,该研究揭示了
SMYD5
通过使核糖体蛋白rpL40甲基化,增强了致癌基因mRNA翻译效率,从而促进了
胃癌
的进展。这一发现不仅证实了
SMYD5
作为
胃癌
治疗靶点的潜力,也为未来的临床试验奠定了基础。参考文献:[1]Park, J., Wu, J., Szkop, K.J. et al. SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer. Nature (2024). 本文作者|张金旭
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