阻止胃癌转移的全新治疗靶点

2024-07-26

*仅供医学专业人士阅读参考我国是胃癌高发国家，且以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位，伴有腹膜转移的晚期胃癌患者治疗选择有限，中位生存期只有3-6个月。因此，寻找能延缓胃癌进展和转移的有效治疗靶点或许是改善预后的关键。组蛋白赖氨酸甲基化失调已被证明与多种癌症发生和发展密切相关。那么以此类推，在胃癌发生发展过程中或许也存在类似的赖氨酸甲基化失调。近期，斯坦福大学Or Gozani团队联合MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队发表了一篇文章，他们发现赖氨酸甲基转移酶SMYD5可通过将核糖体蛋白rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3），来调控特定mRNA（如与胃癌增殖迁移有关）翻译效率，使相应蛋白质合成增多，最终促进了胃癌的进展。而敲除SMYD5或抑制SMYD5的甲基化过程，不仅可以减少小鼠胃癌腹膜转移的发生，还可以增强肿瘤对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。进一步的研究证实，当敲除SMYD5与PI3K-mTOR抑制剂和CAR-T细胞疗法同时使用时，可以显著减少肿瘤扩散并延长小鼠无瘤生存期。研究发表在著名期刊《自然》上[1]。论文首页截图为了观察胃癌发生发展过程中是否存在赖氨酸甲基化失调，研究人员首先分析了TCGA数据库中的胃癌患者肿瘤样本，并试图从中观察出是否存在赖氨酸甲基转移酶（KMT）基因表达上调的现象。结果发现，一种KMT，SMYD5，在胃癌患者肿瘤样本中的表达明显上调，且与患者的生存率呈负相关。这就意味着SMYD5表达水平越高，患者的预后越差。为了进一步观察SMYD5是如何影响胃癌进展的，研究人员通过结合CRISPR的生物化学-蛋白质组学方法，鉴定出了SMYD5主要甲基化生理底物—核糖体蛋白rpL40。随后的一系列实验证实，SMYD5在体外能够特异性将rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3）。底物鉴定机制上，研究人员发现，SMYD5主要通过rpL40K22me3，增加了一些与胃癌发病和转移有关的特定mRNA（如ATF6、CCND1、CDK4、ERBB2、MAPK7、NRAS、SOX9、SRF和STAT6等）的翻译效率，使相应蛋白质合成增多。最终促进了胃癌的生长和转移。SMYD5甲基化调控致癌基因翻译接下来，为了探讨SMYD5能否作为阻止胃癌进展的一个治疗靶点，研究人员构建了家族性和散发性恶性胃癌小鼠模型（具有明显癌症转移特征）。结果发现，敲除SMYD5可显著抑制两种小鼠的胃癌进展，延长了小鼠的中位生存期，并减少了转移性癌症的发生。敲除SMYD5可抑制胃癌进展随后研究人员又测试了抑制SMYD5-rpL40K22me3过程能否提高已知抗癌药物的效果。通过在胃癌细胞系LMSU细胞中对含有285种抑制剂的数据库进行筛选，研究人员发现敲除SMYD5可以增强mTOR和PI3K抑制剂的抗肿瘤效果，其中对双重PI3K–mTOR抑制剂omipalisib增敏效果最明显，在LMSU细胞中，敲除SMYD5可使omipalisib的半最大抑制浓度（IC50）降低一倍。随后研究人员评估了SMYD5作为治疗靶点的疗效。结果显示，无论是单独使用omipalisib，还是只敲除SMYD5都能显著减少胃癌腹膜转移小鼠的肿瘤扩散，提高了小鼠的生存率，而二者联合治疗的效果更佳，可进一步提高小鼠的生存率。联合治疗效果更好最后研究人员还评估了敲除SMYD5能否增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现，敲除SMYD5不能增强PD-1抑制剂 PD-1抑制剂的治疗效果，但却能增强CAR-T细胞疗法的治疗效果，尤其是敲除SMYD5、omipalisib和CAR-T细胞疗法联合使用时，可使侵袭性胃癌腹膜转移小鼠肿瘤完全消退，并实现长期无瘤生存。综上，该研究揭示了SMYD5通过使核糖体蛋白rpL40甲基化，增强了致癌基因mRNA翻译效率，从而促进了胃癌的进展。这一发现不仅证实了SMYD5作为胃癌治疗靶点的潜力，也为未来的临床试验奠定了基础。参考文献：[1]Park, J., Wu, J., Szkop, K.J. et al. SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer. Nature (2024). 本文作者｜张金旭