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一项在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中评价BC007抗体注射液的安全性、耐受性和初步有效性的开放、多中心、首次人体剂量递增和剂量扩展的I期临床研究
主要研究目的
Ia期:观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性,从而确定BC007单药治疗的最大耐受剂量(MTD)和扩展期推荐剂量(RDE)。
Ib期:进一步观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。
次要研究目的
评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效;
评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者体内的药代动力学(PK)特征;
评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的免疫原性。
探索性研究目的
探索BC007的暴露量与疗效和安全性的相关性;
探索受试者肿瘤组织基线CLDN18.2表达水平与疗效的相关性;
探索受试者给药后外周血红细胞、白细胞CD47受体占有率(RO)的变化;
探索受试者给药后外周血中细胞因子表达的变化;
探索受试者给药后外周血中淋巴细胞亚群分布特征。
评价BC008抗体注射液对CLDN18.2阳性的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的探索性临床研究
(1)主要目的
1)评估BC008治疗CLDN18.2阳性的晚期实体瘤受试者的剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)。
(2)次要目的
1) 评价BC008的药代动力学(PK)特征。
2) 评价BC008的安全性。
3) 评价BC008的免疫原性。
4) 评价BC008在CLDN18.2阳性的晚期实体瘤患者中的初步疗效。
(3)探索性目的
1) 回顾性分析CLDN18.2的表达和BC008疗效的相关性。
MG-K10 人源化单抗注射液在成人哮喘受试者中的安全性、药代动力学和初步有效性的Ib/II 期临床试验
研究分为两阶段:Ib 期和II 期。
Ib 期:
主要目的:评估MG-K10 在哮喘受试者中多次给药的安全性和耐受性。
次要目的:
评估MG-K10 在哮喘受试者中多次给药的初步疗效;
评估MG-K10 在哮喘受试者中多次给药的PK、PD 特征;
评估MG-K10 在哮喘受试者中多次给药的免疫原性。
II 期:
主要研究目的:
评估MG-K10 在中重度哮喘受试者中的初步疗效,为Ⅲ期临床试验研究设计和给药方案提供依据。
次要研究目的:
评估MG-K10 对中重度哮喘受试者肺功能改善、急性发作、哮喘控制等疗效指标的影响;
评估MG-K10 在中重度哮喘受试者中多次给药的安全性;
评估MG-K10 在中重度哮喘受试者中多次给药的PK、PD 特征;
评估MG-K10 在中重度哮喘受试者中多次给药的免疫原性。
100 项与 宝船生物医药科技(上海)有限公司 相关的临床结果
0 项与 宝船生物医药科技(上海)有限公司 相关的专利(医药)
▎药明康德内容团队报道
根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网以及公开资料,本周(8月19日~8月25日),有10款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可(IND)。通过梳理,这些产品中包括了两款“合成致死”靶点创新药,即PARG抑制剂、Polθ抑制剂,此外还包括了小分子共价抑制剂、小分子变构抑制剂,以及ADC、三特异性抗体等多种药物类型。本文将根据公开资料介绍这些产品的相关信息。
图片来源:123RF
桥济生物:BGC515胶囊
作用机制:共价TEAD抑制剂
适应症:晚期实体瘤
桥济生物(BridGene Biosciences)申报的BGC515胶囊获批临床,拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示,这是桥济生物内部开发的一种口服共价TEAD抑制剂。TEAD蛋白是Hippo信号通路的关键成分,后者在多种类型的肿瘤中发挥着重要作用。研究显示,在所有癌症类型中,约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。
致根医药:ZG-002片
作用机制:TYK2变构抑制剂
适应症:中重度斑块状银屑病
华纳大药厂控股子公司上海致根医药申报的ZG-002片获批临床,拟开发治疗中重度斑块状银屑病。根据华纳大药厂新闻稿,ZG-002为强效、高选择性的TYK2变构抑制剂,在体外药理学研究中表现出较优的TYK2抑制活性以及较高的选择性。
丹擎医药:DAT-2645片
作用机制:PARG抑制剂
适应症:晚期实体瘤
DAT-2645片是丹擎医药开发的一款全新结构的、高选择性的口服小分子PARG抑制剂,它通过合成致死的机制特异性地杀伤携带特定DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞。本次获批临床的适应症为:携带乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)功能缺失突变和/或脱氧核糖核酸损伤修复(DDR)通路中其他缺陷的晚期或转移性实体瘤的患者。据丹擎医药新闻稿介绍,该产品有望拓展PARP抑制剂无效的适应症和解决PARP抑制剂耐药的痛点,具有潜在的“广谱治疗性”的临床应用前景。
先声药业:SIM0508片
作用机制:Polθ小分子抑制剂
适应症:实体瘤
根据先声药业公开资料,SIM0508为一款DNA聚合酶θ(Polθ)小分子抑制剂,被先声药业认为是“具有高潜力”的创新在研产品。Polθ是潜在的“合成致死”疗法新靶点,这是一种DNA聚合酶,其介导MMEJ修复通路是DNA双链断裂修复的重要途径之一,也是治疗HR缺陷(HRD)肿瘤的潜在DNA损伤修复靶点。SIM0508本次获批临床,拟用于治疗局部晚期或者转移性实体瘤成人患者。
Pliant Therapeutics:bexotegrast片
作用机制:小分子αvβ6与αvβ1整合素双重抑制剂
适应症:特发性肺纤维化
Pliant公司申请的bexotegrast片获批临床,拟开发治疗特发性肺纤维化。公开资料显示,这是一种口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重抑制剂,它通过抑制TGF-β信号通路来降低多种促纤维化基因的表达。今年5月,Pliant公司宣布了bexotegrast的一项针对特发性肺纤维化的2期临床试验积极结果。接受bexotegrast治疗的患者的正电子发射断层扫描(PET)成像显示,肺部总胶原蛋白水平降低,而安慰剂组中患者肺部总胶原蛋白水平增加,这表明bexotegrast有可能逆转纤维化。
弘烨医药、和正医药:HZ-L105片
作用机制:新型Bcl-2抑制剂
适应症:成熟B细胞恶性肿瘤
HZ-L105是由和正医药与弘烨医药共同开发的全新一代Bcl-2抑制剂。根据发表于2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上的临床前研究结果,该产品其具有高活性、高选择性、同时能克服维奈克拉长期用药后出现的Bcl-2突变耐药的特点。此外,HZ-L105具有优异的口服药代动力学性质、抗肿瘤活性和良好的安全性,这为临床上Bcl-2依赖的血液肿瘤治疗提供潜在的治疗策略。该产品本次获批临床,拟开发用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤。
宝船生物:BC011抗体注射液
作用机制:TNFR2非阻断型全人抗体药物
适应症:晚期实体瘤
根据宝船生物公开资料,BC011是一款新型TNFR2非阻断治疗抗体,它能够促进CD8+ T细胞增殖,增加肿瘤微环境中效应T细胞的比例。研究表明,BC011单药及与抗PD-1/L1抗体联用在小鼠肿瘤模型中均有良好的抗肿瘤活性。该药本次获批临床的适应症为晚期实体瘤。
首药控股:SY-7166片
作用机制:化药
适应症:多发性骨髓瘤
首药控股申报的SY-7166片获批临床, 拟开发治疗多发性骨髓瘤。从受理号(CXHL2400586)可知,这是一款化药新药。根据首药控股官网介绍,这是该公司自主研发的自主研发并独立开展临床及商业化的项目。
普众发现:注射用AMT-676
作用机制:靶向CDH17的ADC
适应症:晚期实体瘤
普众发现申报的注射用AMT-676获批临床,拟用于治疗晚期实体瘤。根据普众发现公开资料显示,这是一款抗CDH17抗体偶联药物(ADC),也是一款泛胃肠道肿瘤在研药物。钙黏蛋白17(CDH17,又称CA17)是近年来胃肠道肿瘤治疗领域的一个新兴靶点。研究表明其在多种肿瘤侵袭转移中发挥重要作用,尤其是在消化系统肿瘤中。普众发现此前已经在澳大利亚启动了AMT-676的一项首次人体1期临床研究。
神州细胞:SCTB41注射液
作用机制:三抗产品
适应症:晚期恶性实体瘤
根据神州细胞公告介绍,SCTB41为该公司以差异化优势为目标自主研发的针对多种实体瘤免疫治疗三特异性抗体注射液。本次获批临床,拟用于单药治疗晚期恶性实体瘤。
参考资料:
[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. Retrieved Aug 24,2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
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免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
2024年8月14日,Incyte与Syndax宣布CSF-1R抗体Axatilimab获得FDA批准上海,用于治疗慢性移植物排斥宿主疾病(GVHD),商品名为Niktimvo,这也是全球首款CSF-1R抗体。
Axatilimab在二期临床AGVAE-201中取得73.8%的ORR,此次顺利获批cGVHD的三线疗法。与此同时,Incyte也在激励推进联合治疗进军一线治疗,包括与激素或JAK抑制剂联用方案。
国内方面,仅有宝船生物一款CSF-1R抗体BC006处于临床阶段,用于治疗实体瘤包括腱鞘巨细胞瘤。小分子方面,和誉医药的CSF-1R抑制剂处于三期临床阶段,并与德国默克达成高额授权出海合作交易。
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近日,华东医药与荃信生物联合宣布,双方就荃信生物自主研发的QX005N(重组人源化IL-4Rα单克隆抗体)注射液签署合作开发及市场推广服务协议。基于该合作,中美华东将深度参与QX005N注射液在授权区域(中国大陆、香港、澳门及台湾)内的后续临床开发并承担相关适应症50%的III期临床开发及后续注册费用。
IL-4R与特应性皮炎、哮喘、COPD等关系密切,目前全球仅一款IL-4R抑制剂获批上市,为赛诺菲的度普利尤单抗,2023年全球销售额达117亿美元(+34%),位居2023年全球药品销售额排行榜第六位。
值得一提的是,据弗若斯特沙利文预测,2023年我国特应性皮炎市场规模达11.79亿美元,未来,随着生物制剂渗透率的逐步提升,到2030年我国特应性皮炎市场规模有望达42.6亿美元(约合人民币310亿元)。
关系密切
特应性皮炎与IL-4R关系密切。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,好发于婴儿和儿童,也可发生于成人;由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病,故被认为是一种系统性疾病。其最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒,严重影响患者的生活质量。
特应性皮炎患者群体庞大,预计到2024年我国特应性皮炎患者人数达7370万人。2021年全球特应性皮炎人数达6.7亿人,预计到2030年达7.5亿人。中国的特应性皮炎患者总数于2019年已达到6570万人,2015-2019年复合增长率为2.8%,其中大多数为儿童及青少年,估计于2024年将达到7370万人,并于2030年进一步增至8170万例。
特应性皮炎系统治疗药物包括抗组胺药和细胞膜稳定剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等。但糖皮质激素、抗组胺药等存在疗效有限、起效较慢、不良反应等不足,巨大未满足的临床需求亟待解决。
研究发现,特应性皮炎与IL-4、IL-13、JAK等通路关系密切。IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子,可共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动等,尽管两者的氨基酸序列同源性仅25%,但是具有共同受体亚基IL-4Rα。抗IL-4Rα单抗通过特异性结合IL-4Rα,可以同时抑制IL-4/IL-13通路的信号传导,实现“双靶点”的创新作用机制,是特应性皮炎重要的治疗靶点。
在研格局
全球仅一款IL-4R单抗上市,销售额已突破百亿美元。目前全球仅一款IL-4R药物获批用于特应性皮炎适应症,为赛诺菲的度普利尤单抗,2023年收入达117亿美元(+34%),成功突破百亿美元大关。
康诺亚的CM310已在国内递交上市申请,有望成为全球第二款获批上市的IL-4R单抗。智翔金泰、三生国健、宝船生物/麦济生物、康乃德/先声药业、恒瑞医药、康方生物、荃信生物的IL-4R单抗处于Ⅲ期临床。
表1 IL-4R部分在研药物
数据来源:药智数据
(1)度普利尤单抗是赛诺菲旗下一种全人源白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的单克隆抗体,可通过抑制IL-4(白细胞介素-4)和IL-13(白细胞介素-13)双信号通路阻断2型炎症发展。度普利尤单抗在全球获批多项适应症,包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎及结节性痒疹,并斩获不俗的商业化成绩,2022年全球销售额达86.8亿美元(+46.1%),2023年收入达117亿美元(+34%),成功突破百亿美元大关。
(2)CM310是康诺亚旗下一款针对IL-4R单克隆抗体,2023年12月7日上市申请获国家药品监督管理局受理,并纳入优先审评审批程序,适应症为外用药控制不佳、或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。CM310为国内首个NDA的国产IL-4R单克隆抗体。
CM310的申报上市基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(CM310AD005),以第16周时达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%(EASI-75)及研究者整体评分法(IGA)评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的达标率为共同主要终点。
16周时,CM310治疗组达到EASI-75的受试者比例为66.9%,达到IGA 0/1且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%,安慰剂组分别为25.8%和16.1%。
此外,16周时,CM310治疗组达到每日峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)较基线改善≥4分的受试者百分比为35.9%,皮肤病生活质量指数(DLQI)较基线改善8.7分,安慰剂组分别为11.7%和4.4分。
(3)Rademikibart(CBP-201)是一款靶向IL-4Rα的全人源单抗。2023年11月,先声药业与康乃德达成合作协议,先声药业将获得在大中华地区开发、生产和商业化该产品所有适应症的独家权利。康乃德生物医药将保留该产品在协议地区以外的权利,并将继续负责并完成正在进行的临床试验。康乃德生物医药将有权获得1.5亿元人民币(2100万美元)的预付款、最高8.75亿元人民币(1.2亿美元)的里程碑付款,以及高达净销售额两位数百分比的特许权使用费。
(4)GR1802是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗IL-4Rα单克隆抗体,作用靶点为IL-4Rα。GR1802注射液已获得4个适应症的临床试验批准通知书,中、重度特应性皮炎适应症II期临床试验于2023年8月达到主要疗效终点,于2023年11月正式启动该适应症III期临床试验;哮喘、慢性自发性荨麻疹及慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症目前均处于II期临床试验阶段。
(5)SSGJ-611是三生国健创新研发,拥有自主知识产权的人源化抗IL-4Rα单克隆抗体,具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611能够通过特异性的结合IL-4Rα,阻断IL-4和IL-13的信号传导,实现对免疫功能的调节,达到缓解特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。
2024年1月,三生国健宣布SSGJ-611的III期临床试验完成首例患者入组,该III期临床试验为一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照的确证性研究,旨在评价SSGJ-611治疗中国成人中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性。
(6)QX005N是荃信生物旗下一款靶向人IL-4Rα的IgG4型人源化单克隆抗体注射液。QX005N通过与IL-4Rα特异性结合,阻断IL-4Rα与IL-4及IL-13的结合,抑制IL-4和IL-13介导的信号传导与生物学效应,从而对相关疾病发挥治疗作用。目前,QX005N注射液针对成人中重度特应性皮炎及结节性痒疹的两项Ⅲ期临床试验均在入组中。
结语
尽管度普利尤单抗全球销售额近120亿美金,但国内IL-4R抑制剂市场已趋卷。除了康诺亚的CM310已在国内NDA外,7家IL-4R抑制剂处于临床Ⅲ期,预计在2026-2027年将迎来密集落地期。
药品的先发优势对于药物的放量至关重要。根据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》,全球范围内同一靶点药物,首个上市产品可以获得45%的市场份额,第二至第四个上市的产品分别可以获得27.9%、14%以及11.3%的市场份额。鉴于此,放眼国内IL-4R抑制剂市场,除了度普利尤单抗和CM310外,后续产品或将迎来价格战,以抢夺剩余的市场,多方混战一触即发。
参考来源:弗若斯特沙利文、药智数据
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