高尿酸血症
高尿酸血症与痛风的临床管理正迎来范式转移。传统的痛风治疗长期局限于单纯血尿酸(sUA)的短期达标,而在治疗手段上,临床多依赖别嘌醇或非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)抑制尿酸生成。
然而,随着高选择性URAT1抑制剂不断取得临床突破,痛风长期管理正逐步从“单纯降尿酸”迈向“持续清除尿酸盐晶体”的新阶段。
一、 为什么URAT1是最具潜力的降尿酸靶点?
从病理生理机制来看,高尿酸血症主要由尿酸生成过多、排泄减少或两者兼有引起。流行病学与临床研究表明,多数(约80%~90%)高尿酸血症患者以尿酸排泄减少为主要病理生理机制。
URAT1(尿酸转运蛋白1)位于肾近端小管刷状缘膜,是肾脏尿酸重吸收的核心转运蛋白,也是负责将尿酸从尿液重新抽吸回血液的关键通道。目前临床常用的XOI类药物主要通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少内源性尿酸的生成,但并未解决尿酸重吸收过多的根本机制。
通过高选择性抑制URAT1,阻断尿酸的重吸收,能够直接促进尿酸排泄。因此,靶向URAT1的药物设计精准切中了多数患者的病理生理特征,也为临床提供了与XOI机制互补的强效降酸手段,成为近年来新药研发的核心热点。
二、 AR882:全球III期取得积极结果
作为新一代高选择性URAT1抑制剂,AR882(Pozdeutinurad)通过“氘代”结构修饰提升了代谢稳定性与药代动力学(PK/PD)表现。需要指出的是,氘代并非改变药物作用靶点,而是通过减缓关键代谢步骤,提高暴露稳定性并延长作用持续时间,从而为实现24小时持续、平稳的血尿酸控制提供了药学基础。
2026年上半年,AR882在全球及中国大中华区的研发与临床应用探索取得实质性突破:
1. 全球临床:REDUCE 2 研究确证持续降尿酸能力
2026年5月,AR882全球关键性III期临床研究之一的 REDUCE 2 公布顶线数据。这项为期12个月、纳入大样本量痛风患者的双盲对照研究显示,其主要疗效终点表现优异:
在治疗第6个月时,AR882 75mg组有 69.2%、50mg组有 56.6% 的患者血尿酸成功降至目标值 <6.0 mg/dL,而安慰剂对照组仅为 8.1%(p < 0.0001)。
在显著降低血尿酸的同时,AR882对轻中度肾功能不全患者表现出良好的耐受性。
REDUCE 2 研究显示,75mg 组69.2%的患者达到血尿酸 < 6.0 mg/dL 的主要终点,并在部分患者中实现了更低水平的血尿酸控制,为进一步探索尿酸盐晶体清除提供了研究基础。既往II期研究及正在进行的另一项III期研究(REDUCE 1,预计2026年第四季度公布数据)将进一步探索其促进痛风石缩小及尿酸盐晶体清除的潜力。
2. 国际开发与大中华区权益
在海外开发层面上,瑞典罕见病制药企业 Sobi 于2026年2月完成了对 AR882 原研公司 Arthrosi 的全资收购(包含9.5亿美元首付款及最高5.5亿美元里程碑款)。Sobi 表示将重点推进 AR882 在难治性及痛风石性痛风患者中的全球开发。
与此同时,中国药企一品红持有 AR882 在大中华区(含中国大陆及港澳台地区)100%的独立市场权益,并保留全球优先生产供应权。目前,国内Ⅲ期研究正在推进中,后续上市申请仍需以临床研究完成及监管审评进展为准。
三、 三款URAT1抑制剂对比
传统促尿酸排泄药(如苯溴马隆)虽然降酸效果确切,但由于安全性顾虑及潜在药物相互作用,其长期应用受到一定限制。新一代高选择性URAT1抑制剂则通过更精准地抑制URAT1,尽量减少对其他尿酸转运体(如OAT1/OAT3、ABCG2)的影响,理论上有助于降低药物相互作用及非靶向效应风险,其长期安全性仍有待更多真实世界研究进一步验证。
目前,这三款高选择性URAT1抑制剂分别处于不同的发展与应用阶段,在临床定位上各有侧重:
结语
高选择性URAT1抑制剂的研发突破与相继落地,推动了高尿酸血症与痛风慢病管理从传统“单一抑制生成”向“安全精准促排”的跨越。多替诺雷依托医保政策红利正在临床一线发挥基础控酸作用,鲁兹诺雷的上市填补了本土1类高选择性促排创新药的空白,而AR882则凭借独特的药代动力学优势展现出良好的开发前景。
未来痛风治疗的重点,将不仅是实现血尿酸达标,更是在长期规范降尿酸治疗基础上持续降低尿酸盐晶体负荷,最终实现晶体清除,减少急性发作、促进痛风石消退并改善长期预后。
值得注意的是,无论采用XOI、URAT1抑制剂还是联合治疗,药物选择均应建立在个体化基础之上,长期维持血尿酸达标仍是实现尿酸盐晶体清除和改善长期预后的核心前提。随着高选择性URAT1抑制剂不断发展,痛风长期管理正朝着更加精准、更加个体化的方向持续演进。
参考文献:
[1]Sun J, Wang Y, Cheng Y, et al. Efficacy and Safety of Dotinurad Versus Febuxostat for the Treatment of Gout: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Phase 3 Trial in China. Arthritis Rheumatol. 2025 Dec;77(12):1757-1766.
[2]Sobi. Positive topline results from the pivotal Phase 3 REDUCE 2 study of pozdeutinurad in gout. May 21, 2026.
[3]Ding H ,Bao C ,Hu J , et al.OP0302 RUZINURAD FOR HYPERURICEMIA ASSOCIATED WITH PRIMARY GOUT: A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, ACTIVE-CONTROLLED, PHASE 3 STUDY[J].Annals of the Rheumatic Diseases,2025,84(S1):240-241.
本文为专业医学科普,仅供医疗专业人士及患者参考。具体用药、适应症选择及剂量调整均需严格遵从主治医生诊疗方案,切勿自行用药、换药或调整剂量。部分图片来源于网络,侵立删。
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